Este documento resume los últimos avances en el conocimiento de la angiopatía amiloide cerebral en los últimos 5 años. En 3 oraciones: Resume la definición de angiopatía amiloide cerebral y sus biomarcadores emergentes como la hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo holandés, así como las manifestaciones clínicas como el deterioro cognitivo y los episodios neurológicos focales transitorios. Finalmente, discute los dilemas terapéuticos como el uso de anticoagulantes y estatinas en pacientes con esta patología.

1. ANGIOPATÍA AMILOIDE
CEREBRAL

9. OBJETIVOS DE LA REVISIÓN
 Update últimos 5 años angiopatía amiloide cerebral
(AAC):
 Biomarcadores (imagen, LCR)
 Fisiopatología
 Espectro de presentación clínica
 Relación con terapias biológicas EA
 Dilemas terapéuticos

11. DEFINICIONES
 Angiopatía amiloide:
 Enfermedad de pequeño vaso
 Presencia de amiloide beta (Aβ) en pared vascular corteza y
leptomeninges
ENFERMEDAD DE PEQUEÑO
VASO (SVD)
Presencia de amiloide beta
(Aβ) en pared vascular
corteza y leptomeninges

12. AVANCES EN BIOMARCADORES

13. AVANCES EN BIOMARCADORES
•Sensibilidad limitada de criterios diagnósticos
•Comorbilidad (envejecimiento, neurodegenerativas)
•Cambios clínicos y radiológicos tardíos

14. AVANCES EN BIOMARCADORES

15. AVANCES EN BIOMARCADORES
 Hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de
tipo holandés (HCHWA-D):
 Autosómica dominante
Katwijk
Scheveningen

16. AVANCES EN BIOMARCADORES
 Hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de
tipo holandés (HCHWA-D):
 Autosómica dominante
 Mutación puntual E693Q del gen APP
 Depósito de Aβ en paredes de arteriolas y arterias
leptomeníngeas y corticales
 Fisiopatología ≈ forma esporádica de AAC (patología
neurofibrilar mínima o ausente)
 Presentación clínica precoz (50-60 años):
 Demencia
 Hemorragia intracerebral (HIC) recurrentes

17. AVANCES EN BIOMARCADORES
 Hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de
tipo holandés (HCHWA-D):
 Ventajas modelo:
 Comorbilidades mínimas (edad)
 Biomarcadores (fases preclínicas)

18. AVANCES EN BIOMARCADORES
 Hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de
tipo holandés (HCHWA-D):
 Neuroimagen:
 Fase sintomática: ≈ signos de AAC esporádica:
 ↑↑ microsangrados lobares ± siderosis superficial cortical
(cSS)
 Fase presintomática:
 Cambios hemorrágicos sutiles (ninguno o sólo uno de signos
clásicos):
 Microsangrados lobares (estrictos)
 Hemorragia lobar
 cSS
 Hemorragia subaracnoidea de la convexidad (cSAH)
 Hiperintensidades de sustancia blanca (WMH) y microinfartos
corticales (isquemia) prevalentes.

19. AVANCES EN BIOMARCADORES
 Hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de
tipo holandés (HCHWA-D):
 Neuroimagen:
 Fase sintomática: ≈ signos de AAC esporádica:
 ↑↑ microsangrados lobares ± siderosis superficial cortical
(cSS)
 Fase presintomática:
 Cambios hemorrágicos sutiles (ninguno o sólo uno de signos
clásicos):
 Microsangrados lobares (estrictos)
 Hemorragia lobar
 cSS
 Hemorragia subaracnoidea de la convexidad (cSAH)
 Hiperintensidades de sustancia blanca (WMH) y microinfartos
corticales (isquemia) prevalentes.
Marcadores precoces

22. Patrón de afectación similar: occipital, parietal posterior, temporal, frontal
medial
RESPETO DE HIPOCAMPO
Afectación vascular por Aβ factor independiente de atrofia cortical

23. AVANCES EN BIOMARCADORES
 Hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de
tipo holandés (HCHWA-D):
 Neuroimagen:
 Reactividad vascular en RM funcional (BOLD: blood-oxygen
level-dependent response):
 Alterada en pacientes con AAC sintomática y HCHWA-D
presintomática y sintomática
 Probable mecanismo de isquemia
 Reducción de amplitud de la respuesta, del tiempo al pico y
de la latencia de recuperación
 Mayor afectación en pacientes en fase sintomática

24. AVANCES EN BIOMARCADORES
 Hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de
tipo holandés (HCHWA-D):
 Marcadores en LCR:
 Medida indirecta del depósito de Aβ
 Reducción de Aβ 40 y Aβ 42 en fase sintomática y presintomática de
HCHWA-D
 Aβ 40 se relacionó con: WMH, cSS y mayor número de
microsangrados
 Marcador precoz (presentes antes de neuroimagen
patológica)

25. AVANCES EN BIOMARCADORES
 AAC esporádica:
 Neuroimagen:
 Manifestaciones hemorrágicas:
 Centrales en el diagnóstico
 Tipos:
 Hemorragias lobares
 Microsangrados estrictamente lobares
 cSS
 cSAH

26. AVANCES EN BIOMARCADORES
 AAC esporádica:
 Neuroimagen:
 Manifestaciones hemorrágicas:
 Centrales en el diagnóstico
 Tipos:
 Hemorragias lobares: tardías
 Microsangrados estrictamente lobares
 cSS
 cSAH

27. AVANCES EN BIOMARCADORES
 AAC esporádica:
 Neuroimagen:
 Manifestaciones hemorrágicas:
 Centrales en el diagnóstico
 Tipos:
 Hemorragias lobares
 Microsangrados estrictamente lobares: reducción valor
predictivo en población no hospitalaria
 cSS
 cSAH

28. AVANCES EN BIOMARCADORES
 AAC esporádica:
 Neuroimagen:
 Manifestaciones hemorrágicas:
 Centrales en el diagnóstico
 Tipos:
 Hemorragias lobares
 Microsangrados estrictamente lobares
 cSS:
• Asociación con episodios neurológicos focales transitorios
(TFNE)
• Aumento del riesgo de hemorragia intracraneal (HIC)
• Deterioro cognitivo (directo o indirecto?)
 cSAH

29. BIOMARCADORES Y AVANCES
 AAC esporádica:
 Neuroimagen:

30. BIOMARCADORES Y AVANCES
 AAC esporádica:
 Neuroimagen:

31. BIOMARCADORES Y AVANCES
 AAC esporádica:
 Neuroimagen:

32. BIOMARCADORES Y AVANCES
 AAC esporádica:
 Neuroimagen:

33. BIOMARCADORES Y AVANCES
 AAC esporádica:
 Neuroimagen:

36. Correlación con severidad AAC (AP) y presentación como HIC

37. AVANCES EN BIOMARCADORES
 AAC esporádica:
 Marcadores en LCR:
 Afectación vascular: Aβ 40 y Aβ 42 (placas seniles EA: Aβ 42)
 Aβ 40 y Aβ 42 reducidos en AAC esporádica
 Tau total o hiperfosforilada: normal o ligeramente elevada (EA
muy elevada)
 Marcadores en sangre:
 Estudios limitados/contradictorios

39. FISIOPATOLOGÍA
 El envejecimiento y el ApoE ε4 producen:
 Depósito de Aβ en membrana basal de capilares y arterias:
alteración de las vías de drenaje perivascular intramural
 Alteración en la composición de membranas basales
(eficiencia)
 Fallo enzimático
 Fallo proteína 1 relacionada con el receptor de
lipoproteína de muy baja densidad (aclaramiento Aβ)
 Alteración fagocitosis perivascular (macrófagos, astrocitos,
microglia)

40. ANOMALÍAS EN NEUROIMAGEN RELACIONADAS
CON EL AMILOIDE (ARIA)
 Inmunoterapias enfermedad de Alzheimer
 Características:
 Edematosas (edema vasogénico)
 Hemorrágicas (microsangrados/cSS)
 Muy similar a forma inflamatoria de AAC (CAA-ri):
 Ac frente a Aβ vascular en LCr

41. CAA-ri
ARIA

42. ANOMALÍAS EN NEUROIMAGEN RELACIONADAS
CON EL AMILOIDE (ARIA)
 Fisiopatología:
 AP: Atrapamiento de Aβ en las paredes vasculares
 Rápido aclaramiento de Aβ del parénquima?
 Más frecuentes y extensas cuanto más eficaz sea la terapia
(áreas afectas correlación con menores depósitos de Aβ)
 Posible influencia de ApoE:
 Participa en transporte de Aβ a través de BHE e intramural
perivascular
 Mayor probabilidad de ARIA en E4/E4
 Cambio en localización de ApoE con inmunoterapia

43. ANOMALÍAS EN NEUROIMAGEN RELACIONADAS
CON EL AMILOIDE (ARIA)
 Fisiopatología:
 Relevancia clínica incierta:
 ARIA mayor cuanto más eficaz es la terapia
 Generalmente escasa repercusión clínica (a diferencia de
CAA-ri)

45. MANIFESTACIONES CLÍNICAS
 DETERIORO COGNITIVO:
 Independiente de patología EA/macrohemorragias
 Perfil VASCULAR (previo a demencia):
 Velocidad de procesamiento
 Funciones ejecutivas
 Funciones visuoespaciales
 Memoria episódica relativamente preservada
 Relación con:
 Microsangrados
 WMH
 Atrofia

46. MANIFESTACIONES CLÍNICAS
 DETERIORO COGNITIVO:
 Riesgo de demencia:
 29% tras HIC
 Riesgo precoz: dependiente de localización y tamaño
 Riesgo tardío: dependiente de:
 Microsangrados
 cSS
 Otras formas de presentación: delirium, cuadros
psiquiátricos

47. MANIFESTACIONES CLÍNICAS
 EPISODIOS FOCALES NEUROLÓGICOS
TRANSITORIOS (TFNE):
 50% negativos (motor, sensitivo, lenguaje, visual)
 Típico: inicio progresivo, estereotipados
 Fisiopatología:
 Hemorragia subaracnoidea aguda de la convexidad (cSAH):
coincide con localización
 Semanas-meses: depósito de cSS

49. MANIFESTACIONES CLÍNICAS
 EPISODIOS FOCALES NEUROLÓGICOS
TRANSITORIOS (TFNE):
 Fisiopatología:
 Mecanismo: desconocido
 Enlentecimiento focal intermitente en EEG (algunos
pacientes)
 Otros probablemente epilépticos (motores +)
 Respuesta a antimigrañosos y antiepilépticos (TPM, LEV)
 Mayor riesgo de HIC:
 Efecto indirecto (no en la misma localización): mayor gravedad
de AAC

50. TERAPIA ANTITROMBÓTICA EN PACIENTES CON
AAC

51. TERAPIA ANTITROMBÓTICA EN PACIENTES CON
AAC
 Riesgo de recurrencia anual de HIC: 9%
 Antitrombóticos que aumenten el riesgo más de un
50%: no beneficio
 Los estudios no muestran claro aumento del riesgo
de hemorragia, y sí beneficio de la ACO, pero…
 No diferencian entre HIC por AAC o por otras causas
(HTA)
 Retrospectivos y observacionales

52. TERAPIA ANTITROMBÓTICA EN PACIENTES CON
AAC
 Recomendaciones:
 No iniciar ACO (Sintrom) en pacientes con FA tras HIC
y AAC: quintuplica riesgo de hemorragia
 Tampoco en pacientes con AAC y TFNE-cSAH
(probablemente el riesgo sea similar)
 Aspirina: uso limitado (reducción modesta del riesgo de
ictus en pacientes con FA)
 NACO: mitad del riesgo de hemorragia cerebral que
ACO
 Apixaban:
 Eficacia superior a aspirina con tasa similar de HIC
 AVERROES MRI: no cambios en número de
microsangrados

53. TERAPIA ANTITROMBÓTICA EN PACIENTES CON
AAC
 Y qué pasa en estos pacientes?

54. TERAPIA ANTITROMBÓTICA EN PACIENTES CON
AAC
 Pacientes con microsangrados lobares
incidentales:
 Riesgo anual de hemorragia de 0.6%
 Aumento del riesgo de ictus y HIC:
 Riesgo ictus > a riesgo hemorrágico
 Si más de 5 microsangrados: los riesgos de balancean
 Guías:
 Si indicada anticoagulación, no cambiar la indicación por la
presencia de microsangrados, PERO preferibles NACOs
 No RM cerebral de cribado

55. ESTATINAS
 Aumento del riesgo de HIC en pacientes con AAC:
 Aumento del riesgo en pacientes con ApoE4/E4 o
E2/E4
 MUCH-Italy: mayor riesgo en pacientes con
hemorragias lobares
 Asociación con microsangrados
 Supervivientes de HIC lobar: reducción de calidad de
vida
 Recomendaciones:
 Precaución en la prescripción de estatinas en estos
pacientes

56. INMUNOTERAPIA
 Ponezumab (2013-Septiembre 2017):
 No eficaz en EA
 Dirigido contra Aβ40
 Bien tolerado, no ARIA (comunicación personal Pfizer)
 Objetivo primario: mejoría del BOLD