El documento proporciona información sobre la hemofilia. En resumen: (1) La hemofilia es un trastorno de la coagulación causado por la deficiencia de factores de coagulación como el factor VIII o IX, (2) Esto provoca sangrados prolongados espontáneos o tras lesiones menores, y (3) El tratamiento consiste en reemplazar el factor deficiente mediante productos derivados de plasma o recombinantes para detener los sangrados y prevenir complicaciones.
2. Los casos son mucho
más raros. Muchas veces
no se diagnostican.
(Relación 2 a 1, video
pendiente)
Numeralia (meta análisis, 2019)
¿Y las mujeres?
24.6 casos de hemofilia A
- 9.5 son severos
5.0 casos de hemofilia B
- 1.5 son severos
En el nacimiento,
por cada 100,000
1’125,000 hombres en el mundo
https://www.ajmc.com/view/prevalence-of-hemophilia-worldwide-is-triple-that-of-previous-
estimates-new-study-says-
3. La hemofilia es provocada por la mutación de uno de los genes que
provee instrucciones dentro de las células para producir factores de
coagulación en la sangre. La mutación evita que estos factores
funcionen apropiadamente o simplemente no existan.
Estos genes se ubican en el cromosoma X.
Los hombres tienen XY, mientras las mujeres XX.
El hombre puede tener hemofilia si el X (heredado de la madre, del
padre reciben el Y) tiene la mutación.
Las mujeres reciben un X de cada padre, pueden tener la enfermedad si
ambos X tienen el defecto o uno de los X no “funciona”.
Origen de la enfermedad
4. Siempre nos dijeron que las mujeres eran
portadoras pero no enfermaban porque teníamos XX
y si uno era “bueno” era suficiente.
En la escuela “odiaba” las clases de educación
física, mis articulaciones dolían, mis tobillos se
hinchaban.
Cuando comencé a tener periodos sangraba,
mucho… cada que me levantaba contenía la
respiración y esperaba que el sangrado pudiera
contenerse por la toalla femenina y no sangrara
hasta la ropa.
La historia de Shellye
5. Me tomó mucho tiempo aprender que en mi primer día sangraba más
que muchas mujeres en 5 u 8 días. Perdía 3 a 4 veces la cantidad de
sangre “normal”.
En mis 30s me hicieron una prueba de laboratorio de niveles de factor
VIII y me dijeron que era “portadora sintomática”. Aprendí que el X sin
la mutación no siempre compensa la mutación del otro X porque la
lyonización es aleatoria. Las mujeres pueden tener problemas de
coagulación o hemofilia severa.
No me dieron ningún tratamiento. Cuando tuve cirugía me dieron
DDAVP pero las incisiones nunca cicatrizaron más allá de un tejido
blando.
La historia de Shellye
6. En mis 40s tuve una fractura en el tobillo sin sangrado externo. Tardó 9
meses en curar. Las radiografías mostraban el inicio de artritis por
sangrados no atendidos en la juventud pero nadie sugería un
tratamiento.
Hasta que cumplí 45 y contacté al Centro de Tratamiento de Hemofilia
antes de una intervención quirúrgica. Ellos entendían que las mujeres
también sangraban y mi cirugía incluyó infusión de factor VIII pero 3
meses después, cuando se disolvieron los puntos volví a sangrar
requiriendo 1 mes de factor VIII.
Finalmente mi diagnóstico cambió a hemofilia moderada y por fin se
me consideró para tratamiento.
La historia de Shellye
7. 1. Vasoconstricción. La vasoconstricción es la primera respuesta del
cuerpo a una lesión en la pared vascular. Cuando se produce una
lesión, las paredes de los vasos se contraen, lo que reduce el flujo
sanguíneo al lugar de la lesión.
2. Tapón de plaquetas. Las plaquetas se agregan al sitio de la lesión.
Se mantienen unidos actuando como un "enchufe". Las plaquetas
también activan el proceso que causa la formación de un coágulo de
fibrina, conocido como hemostasia secundaria.
Cascada de coagulación
8. Hemostasia secundaria.
3. Las plaquetas no son suficientes para asegurar el daño en la pared
del vaso. Debe formarse un coágulo en el sitio de la lesión. La
formación de un coágulo depende de varias sustancias llamadas
factores de coagulación. Estos factores se designan con números
romanos del I al XIII. Los factores se activan entre sí en lo que se
conoce como cascada de coagulación.
El resultado final de esta cascada es que el fibrinógeno, una proteína
plasmática soluble, se escinde en fibrina, una proteína plasmática no
soluble. Las proteínas de fibrina se unen formando un coágulo.
Cascada de coagulación
9. Vía extrínseca
Se activa por un trauma externo que hace que la sangre se escape del
sistema vascular. Esta vía es más rápida que la vía intrínseca. Implica
el factor VII.
Vía intrínseca
Se activa por traumatismo dentro del sistema vascular y es activada
por plaquetas, endotelio expuesto, sustancias químicas o colágeno.
Esta vía es más lenta que la vía extrínseca, pero más importante.
Implica los factores XII, XI, IX, VIII.
Cascada de coagulación
10. Camino común
Ambas vías se encuentran y terminan la vía de producción de coágulos
en lo que se conoce como vía común. La vía común involucra los
factores I, II, V y X.
Cascada de coagulación
11. Cuando el revestimiento endotelial
se rompe, los vasos sanguíneos se
“contraen” para reducir la pérdida de
sangre.
Las plaquetas circulantes se
adhieren en la zona dañada y
mandan señales químicas para que
más plaquetas lleguen.
(Mecanismos de hemostasia)
Procesos de coagulación
12. Los factores de coagulación son proteínas que se encuentran en el
plasma (la parte fluida de la sangre) y son muy importantes en el
proceso de cicatrización.
Proceso de coagulación
13. Los factores de coagulación producen una malla de
fibras de proteínas que atrapa las células y plaquetas
de manera que se forme un tapón de plaquetas que
detenga el sangrado.
Distintos factores de coagulación son requeridos para
que ocurra la “cascada de coagulación” que es una
serie de reacciones químicas que permiten la
formación del tapón de plaquetas.
Factores de coagulación
14. Los factores de coagulación circulan en la sangre de
manera inactiva, cuando se daña el tejido se inicia la
“cascada de coagulación” y los factores de
coagulación se activan en orden.
Hay un equilibrio fibrinólisis - sistema fibrinolítico,
para que los coágulos se disuelvan, los vasos
sanguíneos se mantengan abiertos y se reconstruyan
los tejidos dañados.
Factores de coagulación
16. La cascada de coagulación inicia cuando
el factor VII se expone a una herida.
Los factores VII y X activan el factor II.
El factor II libera el precursor de la “red”
que estabiliza el coágulo sanguíneo:
fibrinógeno (se parte en fibrina que
forma la costra).
Como los efectos del factor VII son de
corto plazo, el factor II debe activar
también el factor XI...
Cascada de coagulación
17. El factor XI activa otro brazo de la
cascada de coagulación, estimulando la
generación de más factor X.
Cascada de coagulación
18. Los factores VIII y IX son importantes
para generar factor X adicional para
mantener la coagulación.
El factor VIII circula unido al factor
von Willebrand (VWF) que lo hace
más estable. Al mismo tiempo el VWF
estimula la liberación de plaquetas.
El factor XII es otro punto de arranque
de la cascada. Se activa al exponerse
al colágeno en el tejido alrededor de
los vasos sanguíneos.
Cascada de coagulación
19. El factor de coagulación V
trabaja junto con el X para
acelerar la activación del
factor II que lleva a la
coagulación.
Cascada de coagulación
21. Se altera el proceso normal de
coagulación.
El sangrado dura más de lo normal.
El tratamiento clásico implica la
inyección del factor faltante al flujo
sanguíneo.
El sangrado se detendrá cuando
suficiente factor llegue al área
afectada
En ausencia de algún
factor (o varios)
22. Deficiencia de factor VIII
- Es la más común en la
población.
Tipos de hemofilia
Hemofilia tipo A
Deficiencia de factor IX
Hemofilia tipo B
La severidad del sangrado generalmente depende del nivel de deficiencia
de factor y no del tipo de hemofilia.
También pueden darse deficiencias en otros factores, es menos frecuente.
23. Severidad de sangrado
Nivel % de factor en el plasma
(respecto a niveles normales)
Unidades Internacionales
de factor / ml plasma
Rango normal 50 - 150 % 0.50 - 1.50 UI
Hemofilia ligera 5 - 40 % 0.05 - 0.40 UI
Hemofilia moderada
(factores II y V)
1 - 5 % 0.01 - 0.05 UI
Hemofilia severa
(factores VIII y IX)
Menos de 1 % Menos de 0.01 UI
24. 1 entre 10,000 Hemofilia A o B
1 en 100,000 Factor XI deficiente
1 en 500,000 Factor VII deficiente
Deficiencias de factores
1 en 1’000,000 Deficiencias de factor V, VII, X
25. ● PTT (tiempo de tromboplastina parcial): +/- 6 segundos del control.
● PT (tiempo de protrombina): +/- 2 segundos del control.
● TT (tiempo de trombina) +/- 2 segundos del control.
● Tiempo de sangrado
● Tiempo de retracción del coágulo: Se coloca sangre en un tubo sin
anticoagulante y se espera a que se contraiga.
● Cuantificación de fibrinógeno: entre 200 - 400 mg/dl.
Conteo de plaquetas
Pruebas de laboratorio para detección
26. Sangrado en articulaciones (hemartrosis), si son sucesivas producen artropatía
hemofílica.
Hemorragias renales, SNC (cefalohematomas, intraparenquimatosas).
El diagnóstico comienza con una evaluación clínica, antecedentes,
consanguinidad, episodios hemorrágicos, etc.
Diagnóstico
27. - Pueden heredarse distintas mutaciones genéticas que derivan en
baja producción de factores de coagulación o la producción de
factores de coagulación que no funcionen adecuadamente.
- Puede suceder la mutación espontánea en un individuo sin historial
familiar (hemofilia espontánea)
- En muy raras ocasiones se desarrolla hemofilia durante la etapa
adulta, al desarrollar inhibidores contra los factores VIII o IX.
Origen de la hemofilia
28. El objetivo reemplazar el factor faltante hasta lograr los niveles
normales de coagulación -no necesariamente los niveles normales de
factor-.
Distintos productos en el mercado funciona en distintos puntos de la
cascada de coagulación:
- Plasma congelado
- Concentrados de complejo protrombín
- Concentrados de factores recombinantes y derivados de plasma
factor VIII / factor IX
- Crioprecipitado
- DDAVP
Terapia de reemplazo de factor
29.
30. 1960s 1960s 1969
1990s 2014
(F VIII, IX) (FVW, FI, XIII)
FVIIa, FVII, FIX
Hospitalización Auto admin.
Evolución en los tratamientos
31. Es la parte fluida de la sangre una
vez retiradas las células
sanguíneas y plaquetas mediante
centrifugación.
Contiene menos FVIII que otros
productos.
Menos efectivo para hemofilia A
Riesgo de sobrecarga circulatoria
Riesgo de transmisión viral o
reacción alérgica
Plasma
32. Se descongela progresivamente el
plasma mientras se precipitan las
proteínas no solubles.
No aplica para hemofilia B.
Requiere hospitalización para ser
suministrado.
Riesgo de transmisión viral o
reacción alérgica
Crioprecipitado
33. Pueden producirse a partir de sangre humana o
células modificadas genéticamente.
Concentrados de factor
coagulante
Propiedades 1a 2a 3a EHL
Cultivo de células humanas/animales x x
Estabilizado con albúmina de plasma x
Formulación libre de albúmina x x x
Sin contacto con proteínas animales/humanas x x
Perfil de seguridad vs virus mejorado x x x
Sintetizado para tener mayor vida media x
34. Vida media
Convencional
Factor VIII Factor IX
Vida media 12 horas 21 horas
100%
(inyección)
8 am (día 0) 8 am (día 0)
50% 8 pm (día 0) 5 am (día 1)
25% 8 am (día 1) 2 am (día 2)
12.5% 8 pm (día 1) 11 pm (día 2)
Extendida
Factor VIII Factor IX
18 horas 85 horas
8 am (día 0) 8 am (día 0)
2 am (día 1) 9 pm (día 3)
8 pm (día 1)
2 pm (día 2)
35. Algunos pacientes llegan a desarrollar este problema.
Su sistema inmunológico reconoce los factores de coagulación como
agente dañino y lo ataca.
Inhibidores de factores de coagulación
Tipo Incidencia
Hemofilia A ligera o moderada 5 - 10%
Hemofilia A severa 25 - 30 %
Hemofilia B 1 - 6%
36. Desmopresina - DDAVP
● Hormona sintética que estimula la liberación de FVIII y VWF
acelerando la coagulación y reduciendo el tiempo de sangrado. Su
efecto es de corto plazo.
● No funciona con pacientes de hemofilia B o hemofilia A SEVERA.
● Es más económica en algunos países que el factor de reemplazo.
Otras opciones farmacológicas
37. Ácido tranexámico
● Promueve la estabilidad de la coagulación al evitar que se
degraden los coágulos (fibrinólisis), se le llama agente
antifrinolítico.
● Se usa para controlar la pérdida de sangre en traumas y cirugías.
● Tiene varias presentaciones, incluyendo enjuague bucal.
● No es un tratamiento que pueda controlar la hemofilia, se usa por
ejemplo en procedimientos dentales o para ayudar a controlar
sangrados nasales, de mucosas o menstruales*.
Otras opciones farmacológicas
38. Ácido aminocaproico épsilon
● Agente antifibrinolítico sintético que promueve la estabilidad de
los coágulos. Se usa menos que el ácido tranexámico (menos
potente y con más efectos secundarios como náuseas).
● Tiene varias presentaciones, incluyendo enjuague bucal.
● Se usa en mujeres con hemofilia en cirugías ginecológicas.
Otras opciones farmacológicas
39. Ácido tranexámico
● Promueve la estabilidad de la coagulación al evitar que se
degraden los coágulos (fibrinólisis), se le llama agente
antifribinolítico.
● Se usa para controlar la pérdida de sangre en traumas y cirugías.
● No es un tratamiento que pueda controlar la hemofilia, se usa por
ejemplo en procedimientos dentales o para ayudar a controlar
sangrados nasales, de mucosas o menstruales*.
● No puede usarse en cirugías toráxicas o con sangre en la orina.
● Debe evitarse en pacientes con hemofilia B que reciban complejo
protrombín
Otras opciones farmacológicas
40. Tratamiento de la enfermedad Von
Willebrand
Es el tipo de desorden
hemorrágico más frecuente.
Pasa genéticamente de cualquier
padre a los hijos, hombres o
mujeres.
VWD es un problema con una
proteína llamada factor Von
Willebrand que ayuda en la
coagulación.
41. Enfermedad Von Willebrand, tipos
Descripción Niveles FVW Síntomas
Tipo 1 Más frecuente Más bajos de lo usual Moderados (ocasionales
sangrados profusos)
Tipo 2 - Tipo 2A
- Tipo 2B
- Tipo 2M
- Tipo 2N
Defectos en la
proteína
Usualmente moderados
Tipo 3 La forma más severa Bajos o inexistentes Severos
Sangrado en
articulaciones aún sin
heridas
42. Mutaciones genéticas
Enfermedad genética Gen mutado Proteína afectada
Hemofilia A Gen F8 FVIII
Hemofilia B Gen F9 FIX
El ADN humano está empacado en cromosomas. Los cromosomas X
cargan muchos genes.
43. Introducir una copia sana de un gen mutado para restaurar su función
ordinaria. Hasta ahora se ha probado sólo en enfermedades incurables.
- Células germinales, óvulos o espermatozoides. Sus cambios se
heredarían. Está prohibido por razones éticas la terapia en estas
células.
- Células somáticas.
Terapia génica como alternativa
44. Se requiere un vector viral (como las vacunas nuevas), que puede ser
un lentivirus o adenovirus.
El vector lleva el transgen al núcleo de la célula para que se produzcan
las proteínas requeridas. Esto no modifica la secuencia genética
existente. El gen nuevo es usado únicamente por las células que
contienen también el gen defectuoso.
Terapia génica
45. Pueden darse microsangrados en los periodos de bajo nivel de factor.
También pueden desarrollarse inhibiciones.
Con el tiempo el acceso a las venas para infusión es más difícil.
Hay daño en las articulaciones con el paso del tiempo.
No hay capacidad instalada para manufacturar todo el factor que se
requiere para los afectados en el mundo.
Terapia génica
46. Objetivo: administración de una sola ocasión que logre un incremento
estable de los niveles de factor por largos periodos de tiempo que
eviten los sangrados y la necesidad de la infusión de factores.
Terapia génica
47. Evaluación de seguridad y eficacia
Terapia génica
Nivel de actividad del
factor
Cantidad de FVIII y FIX en sangre
Frecuencia de sangrados
Duración de la expresión Cuánto duran los niveles de FVIII y FIX después del
tratamiento
Costos directos al sistema
de salud
Salud mental Asociada a los sentimientos positivos o negativos por tener
hemofilia o su tratamiento.
48. Nathwani et al (2011) publicó un caso exitoso probado en 6 participantes con
hemofilia B.
- FIX entre 2 y 11%
- Profilaxis descontinuada en 4/6 participantes
- Aumento de los intervalos de profilaxis en 2/6 participantes
Los niveles se han mantenido estables por 8 años.
Un artículo del 2018 con 10 participantes (incluyendo los 6 originales)
- FIX entre 1 y 6%
- FIX promedio de 5.1% en los 6 participantes que recibieron la mayor
dosis.
- 82% de reducción de episodios de sangrado y 66% de reducción de uso de
FIX en todos los participantes
Terapia génica
49. Rangarajan et al (2017) publicó un caso exitoso probado en 9
participantes con hemofilia A.
- FVIII promedio de 100% a un año del tratamiento y 50% a dos años
en los 7 participantes que recibieron la mayor dosis.
- La mediana de los eventos de sangrado se redujo de 16 (antes del
tratamiento) a 1.
- Todos los participantes descontinuaron la profilaxis del FVIII.
Terapia génica
50. Se ha reportado niveles estables de FVIII de hasta 50% por 3 años
posterior a un tratamiento génico en personas con hemofilia A.
Los niveles de FIX han llegado a niveles normales (de 14 a 81%
después de un año del tratamiento) en personas con hemofilia B.
● Deben vigilarse cambios inmunes, anormalidades en el hígado,
desarrollo de cáncer u otros efectos negativos no predecibles.
● La enfermedad no es tan común y se requieren estudios con
muchas personas (y seguimiento) antes de aprobar su uso.
Terapia génica
51. Hay un equilibrio entre los factores que permiten la coagulación y los
que evitan que los vasos sanguíneos se cierren (anticoagulantes).
Hemostasis
55. ● Hay un costo alto y permanente para poder recibir factores
coagulantes de por vida.
● Las inyecciones frecuentes merman la calidad de vida.
● Acceso difícil a las venas.
● Daño en articulaciones con el tiempo.
● Potencial desarrollo de inhibidores.
● Falta de niveles estables de factor de coagulación.
● Vulnerabilidad de sangrado en periodos de bajo nivel de FC.
● Acceso insuficiente a FC en algunos países.
Algunas limitaciones del uso del FC
57. Sustituto del FVII: Emicizumab
Sustituye la función del FVII.
Une los factores X y IX para que
siga la cascada de coagulación.
Alternativa para personas que ya
desarrollaron inhibición a FC
Es para pacientes con
HEMOFILIA TIPO A
58. Sustituto del FVII: Emicizumab
Notas importantes:
- El sustituto mejora la hemostasis pero no la normaliza por
completo.
- No se puede usar para “tratar” sangrados por ejemplo en cirugías
mayores administrando más “sustituto”. Se debe tener un plan de
qué hacer en casos urgentes antes de migrar a este tratamiento
(que puede implicar el suministro de FVII o FVIIa dependiendo de la
persona).
- Algunas personas que también usan Concentrado de complejo
protrombín activado (aPCC) pueden tener efectos adversos.
59. Otros tratamientos
Hay tratamientos que buscan reducir el efecto anticoagulante en el
sangrado:
● Antitrombín (AT) - en investigación
● Inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI) - en ensayos clínicos
60. Las referencias completas se encuentran publicadas en:
https://cinthiareyes.com/hemofilia-causas-y-tratamientos/
Referencias