PATOLOGIA SUPRARRENAL

1. PATOLOGIA SUPRARRENAL

2. ACTH
 Hormona peptídica 39 aa
 Secretada por células corticotrópicas hipofisiarias
 Fuentes ectópicas: carcinoma de células pequeñas pulmón
 Síntesis de ACTH posterior al procesamiento de una proteína
precursora: propiomelanocortina

3. SECRECIÓN ECTÓPICA DE POMC
 Gónadas
 Pulmón
 Piel
 Gastrointestinal
 Células neuroendocrinas de la médula suprarenal
 Leucocitos
 Tumores ectópicos
Greenspan. Endocrinología Básica y Clínica. 9° edición.2012.

4. Neuronas
CRH
Corteza
suprarrenal
ACTH
CRH
CORTISO
L
_
_
_
_
Estrés físico
Estrés emocional
Hipoglicemia
Frío
Dolor
+
_
_ Citoquinas, vasopresina,
catecolaminas

5. RESPUESTA AL ESTRÉS Y
EJE INMUNO ENDOCRINO:
Citoquinas
proinflamatorias (IL-1,
IL-6, TNF)
Potencian el efecto de
la CRH
Aumento ACTH
Aumento cortisol
Condiciones de estrés:
 Fiebre
 Cirugía
 Quemaduras
 Hipoglicemia
 Hipotensión
 Ejercicio
 Estrés psicológico agudo
 Depresión

6. ZONAS DE LA GLANDULA
SUPRARRENAL
Corteza
Médula

7. GLÁNDULAS
SUPRARRENALES
 Corteza adrenal:
glucocorticoides,
mineralocorticoides y esteroides
sexuales
 Médula adrenal: catecolaminas

8. Anatomía microscópica
Tres zonas histológicas:
 Glomerular
 Fasciculada
 Reticular

9. CORTEZA SUPRARRENAL
Glomerular
• 15% del volumen
cortical
• Produce
ALDOSTERONA
• Sin 17α-hidroxilasa
• Estructura pobremente
definida
Fasciculada
• 75% del volumen
cortical
• Produce CORTISOL
• Células claras
Reticular
• Es la zona más interna,
rodea la médula
• Produce
ANDRÓGENOS
• Células con bajo
contenido lipídico que
contienen gránulos de
lipofuscina

10. EFECTOS DEL CORTISOL

11. EFECTOS DEL CORTISOL

12. EFECTOS DEL CORTISOL

13. SÍNDROME
DE
CUSHING

14. 1912, Harvey Cushing
describe a una mujer de
23 años obesa, hirsuta y
con amenorrea.
HISTORIA

15. DEFINICION
El Síndrome de Cushing es una entidad
clínica producida por la exposición
prolongada del organismo a cantidades
suprafisiológicas de glucocorticoides

16. Síndrome de
Cushing
• Manifestaciones de
exposición crónica o
niveles
inapropiadamente
altos de
glucocorticoides.
Enfermedad de
Cushing
• Síndrome de
Cushing
dependientes de la
pituitaria.

17. Síndrome de Cushing
Enfermedad
de Cushing
Síndrome de
ACTH
ectópica
Tumores
suprarrenales

18. EPIDEMIOLOGÍA
Las estimaciones de la incidencia del síndrome de
Cushing son imprecisas y subestiman la incidencia del
síndrome iatrogénico de Cushing, hipercortisolismo leve
sin diagnosticar, y el síndrome de ACTH ectópica
Frecuencia1. Iatrogenica
2. Sx de ACTH ectópica
3. Enfermedad de
Cushing
4. Tumores adrenales

19. EPIDEMIOLOGÍA
Sexo:
Hombres 3:1 Sindrome ACTH ectópico
Tabaquismo en mujeres ha acortado la diferencia
CA pulmonar de células pequeñas
Mujeres: 8:1 Enf. de Cushing
3:1 Tumores suprarrenales benignos o malignos
4-5:1 Sx de Cushing asociado a tumor suprarrenal
Se desconocen los motivos de esta preponderancia en las mujeres.

20. EPIDEMIOLOGÍA
Edad:
Sx ACTH ectópico: CA pulmón >50 años
Carcinoide: Edades
mas tempranas.
Enf de Cushing: Mujeres 25-45 años. Inusual en niños pero
representa 1/3 de los casos de la infancia especialmente
después de la pubertad
Tumores suprarrenales: Primera década de vida y picos a los
50años (adenomas) y 40 años (carcinomas)

21. EPIDEMIOLOGÍA
Síndrome de Cushing:
 Causa mas común →iatrogénica
( esteroides en enfermedades inflamatorias).
 Ocurre en pacientes que toman dosis supresoras de
corticosteroides por mas de 3 semanas.
Enfermedad de Cushing
Causa + común (60-70%)
Hipersecreción de ACTH por adenoma pituitario
corticotrofo.
5-10 casos por millón de personas/año.

22. ETIOLOGIA
CORTICOIDES EXÓGENOS
CORTICOIDES ENDÓGENOS
- Dependiente de
ACTH
- Independiente de
ACTH

23. CORTICOIDES EXOGENOS
1- Iatrogénica (oral, tópica, o corticosteroide
inhalado) (1)
 informes de casos de síndrome de Cushing con rutas no
sistémicos de la administración de esteroides
 Clobetasol (tópico) (Lancet 2008 16 de febrero; 371 (9612): 596)
 Triamcinolona (intra-articular / intralesional) (Pediatrics 2.004
Jun; 113 (6): 1.820)
 Fluticasona (inhalado) asociado a formoterol (BMJ 2006 25 de
febrero; 332 (7539): 469)
2- Facticia (autoadministración encubierta de glucocorticoides) (

24. CORTICOIDES ENDOGENOSADRENOCORTICOTROPINA (ACTH) DEPENDIENTE (80%
-85% DE SÍNDROME DE CUSHING)
 Enfermedad de Cushing (adenoma pituitario - 80% de los
casos de ACTH-dependiente) (1)
 Síndrome de ACTH ectópico (20% de los casos de ACTH-
dependiente) (1)
 Carcinoma de células pequeñas de cáncer de pulmón
 Tumores de carcinoma bronquial
 Otros tumores endocrinos incluyendo
 feocromocitoma
 tumores carcinoides

25. CORTICOIDES ENDOGENOS
ADRENOCORTICOTROPINA (ACTH) -INDEPENDIENTE (15% -
20% DE SÍNDROME DE CUSHING)
 Adenoma cortical adrenal (60% de los casos de ACTH-
independiente) (1)
 Carcinoma de la corteza suprarrenal (40% de los casos-ACTH
independiente) (1)
 Otras causas raras (1)
 Hiperplasia suprarrenal macronodular-corticotropina
independiente
 Enfermedad suprarrenal ganglionar pigmentada
 El síndrome de McCune-Albright
 Reporte de un caso de síndrome de Cushing debido a receptor
anormal estimulado por la hormona luteinizante y la gonadotropina
coriónica (N Engl J Med 1999 18 de noviembre; 341 (21): 1577)

26. Williams Textbook of endocrinology (saunders, 2011) ed 12
J Clin Endocrinol Metab, September 2009, 94(9):3121–3131

27. MANIFESTACIONES CLÍNICAS
SIGNOS/SÍNTOMAS FRECUENCIA (%)
Obesidad o ganancia de peso (>115% de peso corporal ideal) 80
Piel delgada 80
Cara de luna 75
Hipertensión 75
Estrías purpuras en piel 65
Hirsutismo 65
Intolerancia a la glucosa 55
Impotencia 55
Trastornos menstruales (usualmente amenorrea) 60
Plétora 60
Debilidad muscular proximal 50
Obesidad en tronco 50
Acné 45
Cambios mentales 45
Osteoporosis 40
Edema de miembros inferiores 30
Hiperpigmentación 20
Alcalosis hipocalemica 15
Diabetes 15
Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2009; 16:308–315

28. MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Distribución centrípeta.
Signo mas común.
Cara, supraclavicular, dorsocervical
→ cara de luna, joroba de búfalo,
plétora facial.
Grasa en tórax y abdomen .
En niños: puede aparecer obesidad
generalizada. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 23 (2009) 607–623

29. MANIFESTACIONES CLÍNICAS

30. Williams Textbook of endocrinology (saunders, 2011) ed 12
MANIFESTACIONES CLÍNICAS

31. MANIFESTACIONES CLÍNICAS
 Delgada y frágil → Atrofia de epidermis
y tejido conectivo.
 Apariencia pletórica de la cara y
aspecto purpurico de las estrías→
capilares visibles.
 Estrias moradas→ abdomen, flancos,
mamas, cadera, axilas. > 1cm de
ancho.
 Equimosis y purpura con tx mínimo →
Cicatrización lenta.
Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 23 (2009) 607–623

32. MANIFESTACIONES CLÍNICAS
 broncopulmonares, mucocutaneas (tiña versicolor,
micosis ungueal).
 Respuesta inflamatoria suprimida (infecciones
asintomáticas).
 Reactivación TBC.
 Perforación intestinal.
 Infecciones de heridas.
Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 23 (2009) 607–623

33. MANIFESTACIONES CLÍNICAS
 Miopatía proximal.
 Edema MsIs →↑ permeabilidad capilar.
 Ruptura espontanea de tendones.
 Fatiga y atrofia muscular→
especialmente miembros inferiores.
Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 23 (2009) 607–623

34. MANIFESTACIONES CLÍNICAS
 Pobre crecimiento óseo linear y aumento de peso.
 Mayor riesgo de fracturas patológicas, osteopenia,
osteoporosis.
 Pérdida de altura por fracturas osteoporóticas de vértebras
(colapso).
 Cifosis y pérdida de altura.
 Necrosis avascular de fémur, húmero.
 Hipercalciuria llevando a Calculos renales.
Williams Textbook of endocrinology (saunders, 2011) ed 12

35. NECROSIS AVASCULAR
Williams Textbook of endocrinology (saunders, 2011) ed 12
MANIFESTACIONES CLÍNICAS

36. Intolerancia a la glucosa.
Diabetes Mellitus.
↑de la síntesis de lipoproteinas hepáticas, ↑ en el
colesterol y TGC circulantes.
Alcalosis hipokalémica (mas común en sx ACTH
ectópico).
MANIFESTACIONES CLÍNICAS

37. Aumento en la
presión
intraocular y
exoftalmos.
Cataratas poco
comunes. Quemosis.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS

38. MANIFESTACIONES CLÍNICAS
HTA (75%) y ↑ 5 VECES EL RIESGO
CARDIOVASCULAR.
 Hipertrofia cardiaca.
 Falla cardiaca congestiva.
↑ Susceptibilidad trombosis arterial y venosa.
o Trastornos de lípidos y coagulación.

39. MANIFESTACIONES CLÍNICAS
 Ocurren en 50% de los pacientes.
 No se correlacionan con hipercortisolismo
 Ansiedad, ↑ labilidad emocional, irritabilidad,
euforia injustificada
 Trastornos del sueño: ↑ Insomnio.
 Sx psicóticos→ depresión, manía, alucinaciones
 ↓ memoria a corto y largo plazo

40. MANIFESTACIONES CLÍNICAS
 Hombres → La ↓ función gonadotrofa induce ↓
testosterona que no es compensada por ↑
andrógenos adrenales
 ↓ libido, ↓ desempeño sexual.
 Hipogonadismo hipogonadotrófico
 Mujeres:
 Hirsutismo, acné.

41. SÍNDROME PSEUDO-CUSHING
 Presencia de características clínicas de síndrome de Cushing con
alguna evidencia de hipercortisolismo.
Alcohol Depresión

42. SÍNDROME PSEUDO-CUSHING
 Niveles plasmáticos y urinarios de cortisol elevados con falla a
supresión por dexametasona. ACTH normal o suprimida.
 Pacientes con alcoholismo pesado con evidencia clínica o paraclínica
de enfermedad hepática crónica.
 Aumento secreción de cortisol. No es claro la patogenia.
 Reversión rápida con abstinencia.

43. SÍNDROME PSEUDO-CUSHING
 Los pacientes deprimidos pueden exhibir las anormalidades
hormonales del síndrome de Cushing.
 Los pacientes con Cushing presentan frecuentemente depresión.
 Las anormalidades son reversibles con la corrección de la condición
psiquiátrica.

44. SÍNDROME PSEUDO-CUSHING
 Una de las causas más comunes en la
consulta endocrinológica.
 Los pacientes obesos pueden tener
leves elevaciones en las tasas de
secreción de cortisol.
 El cortisol circulante es invariablemente
normal.

45. HALLAZGOS DE LABORATORIO
 Hemograma→ ↑ neutrófilos, ↓ linfocitos y eosinófilos
 Electrolitos usual/ normales
 Casos severos → ↓K, alcalosis, ↑Na → ↑ niveles de cortisol y
deoxicorticosterona
 Cálculos renales →50% ptes
 Intolerancia a la glucosa
 ↑ homocisteinemia, ↓ niveles de folatos
 Esteatosis hepática →20% ptes
 ↓ Ig G

46. EVALUACIÓN DEL
SÍNDROME DE CUSHING

47. Datos que sugieren una causa específica

48. ENFERMEDAD DE CUSHING
 La enfermedad de Cushing tipifica el cuadro clínico clásico:
 predominio en mujeres,
 inicio por lo general entre los 20 y los 40 años de edad,
 y progresión lenta durante varios años.
La hiperpigmentación y la alcalosis hipopotasémica son
raras; las manifestaciones androgénicas se limitan a acné e
hirsutismo.
La secreción de cortisol y andrógenos suprarrenales sólo está
moderadamente aumentada.

49. SX DE ACTH ECTÓPICA (CARCINOMA)
 Predominio en varones;
 la incidencia es más alta entre los 40 y los 60 años de
edad.
 Las manifestaciones clínicas a menudo se limitan a la
debilidad, hipertensión e intolerancia a la glucosa;
 el tumor primario por lo general es manifiesto.
La hiperpigmentación, hipopotasemia y alcalosis son
comunes, al igual que la pérdida de peso y la anemia.
El hipercortisolismo es de inicio rápido, y la
hipersecreción de esteroides suele ser grave, con cifras.

50. SÍNDROME DE ACTH ECTÓPICA
(TUMOR BENIGNO)
Una minoría de pacientes con síndrome de ACTH
ectópica debido a tumores más benignos, en especial
carcinoides bronquiales, presenta una evolución más
lentamente progresiva, con datos típicos de síndrome
de Cushing.
Hay presencia variable de hiperpigmentación,
alcalosis hipopotasémica y anemia. Puede surgir más
confusión porque varios de estos pacientes con tumores
ectópicos ocultos pueden tener dinámica de ACTH y de
esteroide típica de enfermedad de Cushing

51. CARCINOMAS SUPRARRENALES
En general, los carcinomas suprarrenales tienen un inicio
rápido de los datos clínicos de secreción excesiva de
glucocorticoide, andrógenos y mineralocorticoide, y son
rápidamente progresivos.
Por lo general hay aumentos notorios tanto de cortisol como
de andrógenos; la hipopotasemia es común, al igual que el
dolor en el abdomen, las masas palpables y las metástasis
hepáticas y pulmonares.

52. DIAGNOSTICO

53. DETERMINACIÓN
HIPERCORTISOLISMO
Evitar situaciones
estresantes o patológicas
que (+) eje H-H-A
Hipercortisolismo
fisiológico:
• Estrés fisico: infecciones
bacterianas
• Obesidad extrema
• Sx ovario poliquistico
• Trastorno depresivo mayor
• Alcoholismo

54. Cortisol sérico 12 de la noche
< 1.8 mcg/dl → excluye Cushing
> 7.5 mcg/dl → Alta/ sugestivo de Sd
de Cushing.
Cortisol salivar en la noche
Indicador del cortisol libre: 5mcg/dl
95% sensibilidad y especificidad.
Evaluar 3 muestras de días
diferentes.
Excreción de cortisol en orina de
24h:
Normal < 90 mg/24 horas.
3 mediciones de
base →
rendimiento dx
equivalente
DETERMINACIÓN
HIPERCORTISOLISMO

55. TEST DE
SUPRESIÓN
• 1 mg dexametasona a las 11-12 pm, medición del cortisol
8-9 am.
• Individuo normal:
• Cortisol → < 1.8 mcg/dl.
Test de SUPRESIÓN con dexametasona 1 mg
por la noche.

56. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 23 (2009) 607–623
 0.5 mg de dexametasona c/6 h por 8 dosis (2
mg/día x 2 días).
 Individuo normal:
 - Supresión casi completa de secreción de ACTH y cortisol (
< 5 pg/ml).
 - Excreción de cortisol urinario al 2º día→ < 5 mcg/24 horas
 - Cortisol sérico en la mañana al final del test → < 1.8
mcg/dl.
 Medición de cortisol serico es recomendada en todos los
Test de supresión clásico en 2 días con bajas
dosis de dexamentasona
TEST DE
SUPRESIÓN

57.  Establecer el diagnóstico de sx de cushing con
2 test de screenig.
 Test de cortisol salival nocturno.
 Cortisol urinario de 24 horas ( al menos 2 veces).
 Test de supresión con dosis bajas de
dexametasona.
RECOMENDACIONES:

58. •Cortisol urinario > a 3 veces limite
superior normal ( es diagnóstico).
•Pruebas adicionales si hay
discordancia.
•Si los resultados son normales:
Paciente sin sindrome de cushing
Enfermedad leve o cíclica.
RECOMENDACIONE
S:

59. DIAGNOSTICO ETIOLOGICO
 El primer paso, siempre es proceder a la determinación de
ACTH para saber si nos encontramos ante Cushing ACTH
dependiente (central o ectópico) o ante Cushing independiente
(suprarrenal) .
 Si ACTH es superior a 5 pg/ml con IRMA (método
inmunorradiométrico) estamos ante ACTH-dependiente. (origen
hipofisiario ó ectópico)
 Si ACTH inferior a 10 con RIA (radioinmuno-ensayo) o inferior a
5 pg/ml con IRMA estamos ante ACTH independiente y
directamente realizamos prueba de imagen suprarrenal.

60. Diagnóstico
Test de CRH:
 CRH intravenosa y determinando la ACTH y el cortisol
posteriormente.
 Aumento de ACTH y cortisol sobre el valor basal) ocurre en
la mayoría de los pacientes con disfunción hipotalámica o
tumor hipofisario productor de ACTH (macro y
microadenoma).

61. Diagnóstico.

62. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 23 (2009) 607–623
Muestra de seno petroso
bilateral inferior
•Test que mejor diferencia entre
enfermedad de Cushing y sx de ACTH
ectópica.
•Sangre de cada mitad de la pituitaria
drena en el seno venoso petroso inferior
ipsilateral.
•Se toman muestras simultaneas de cada
seno y periféricas.
•Relación mayor de 2:1 dependiente de la
pituitaria.

63. Muestra de seno petroso
bilateral inferior
 Dada la secreción intermitente de
ACTH – estimulo con 100 mcg de
CRH.
 Tomándose muestras basal, 2, 5, 15
min luego de administración de CRH.
 Una relación mayor a 3:1 tiene una
sensibilidad del 97% y
especificidad 100% para dx de
enfermedad de Cushing.
 Complicaciones: trombosis.

64. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 23 (2009) 607–623
ESTUDIO DE IMÁGENES
RMN de hipófisis
 Detección de microadenomas
en enf de Cushing
 Sensibilidad 60% y especificidad
87%.
 En casos raros de
macroadenomas ayuda a
detectar posible invasión del
seno cavernoso

65. MIcroadenoma MIcroadenoma
ESTUDIO DE IMÁGENES

66. ENFERMEDAD DE CUSHING
Microadenoma
90%
Macroadenoma
10%

67. TRATAMIENTO
 En el Cushing exogeno: se recomendará su supresión
siempre y cuando la causa que los indicó como
tratamiento lo permite. Hay que disminuir la dosis de
forma lenta si es posible y bajo supervisión médica. Si
no es posible la retirada del fármaco, debido a la
enfermedad, se debe vigilar con cuidado el nivel de
glucosa en sangre, los niveles de colesterol, y el
adelgazamiento de los huesos u osteoporosis.

68. TRATAMIENTO
 Enfermedad de Cushing, el
tratamiento ideal consiste en
extirpar el adenoma
hipofisario, con lo cual se
normaliza la secreción de
ACTH y de cortisol y se
conserva la función
adenohipofisaria
normal(adenomectomía
selectiva transesfenoidal

69. TRATAMIENTO
 Tratamiento médico ( indicado como preparación para la cirugía
hipofisaria o suprarrenal en pacientes con hipercorticolismo
muy intenso, mientras se espera resultados del tratamiento
radioterápico, y si ha fracasado el tratamiento quirúrgico):
 fármacos de acción central (reserpina asociada a radioterapia,
valproato, o bromocriptina)
 fármacos que inhiben de forma reversible las síntesis adrenal
de cortisol (metopirona o ketokonazol.

70. TRATAMIENTO
 Terapia médica: antes de la cirugía, con el fin de disminuir riesgo
quirúrgico.
 Dos tipos: adrenoliticos y neuromoduladores.
Therapeutics and Clinical Risk Management 2010:6 505–516.

71. Gracias!!!