Excelente revisión de analgésicos (primera parte) con escaso valor terapéutico a cargo de nuestro compañero Salvador Ruiz Fuentes (Farmacéutico de Atención Primaria) del UGC Interniveles Intercentros Farmacia Poniente

1. VALOR TERAPÉUTICO DE
ANALGÉSICOS DE USO
FRECUENTE

2. Dolor leve:
Paracetamol, AINEs orales
AINEs tópicos, SYSADOAs
Dolor moderado:
Antidepresivos,
Anticonvulsivantes
Opioides menores
Manejo del dolor
Dolor intenso:
Opioides
mayores

3. SYSADOA
(SYmptomatic Slow Acting
Drugs for OsteoArthritis)

4. IMPACTO SYSADOA EN DP 2016
Euros %
Gasto Total 2016 34.929.074,24 100
CONDROITÍN SULFATO 191.488,05 0,55
GLUCOSAMINA 20.657,66 0,06
DIACEREINA 1.796,76 0,01
SYSADOA 213.942,47 0,61

5. ¿Para qué está indicado? 1
- Condroitin sulfato: Tratamiento sintomático de la artrosis.
- Glucosamina: Alivio de los síntomas de la osteoartritis de rodilla
leve a moderada.
- Condroitin sulfato + Glucosamina: Tratamiento sintomático de la
artrosis de rodilla en pacientes con dolor moderado a grave.
- Diacereína: Balance beneficio/riesgo desfavorable (nota AGEMED
MUH (FV), 30/2013)
Indicaciones en FT
1. Ficha técnica del producto. www. agemed.cima.es

6. - Revisión Cochrane (2009)1: 25 ECA (4.963 pacientes). GS frente placebo en artrosis de
RODILLA.
Resultó superior en reducción del dolor (-0,47 puntos; IC 95% –0,72 a –0,23) y en mejoría de la capacidad
funcional (-0,47 puntos; IC 95% –0,82 a –0,12) medidos mediante el índice de Lequesne.
No mostró diferencias significativas frente a placebo en dolor, mejoría funcional ni disminución de la
rigidez medidas mediante la escala WOMAC.
“Los resultados no fueron positivos de forma uniforme en los estudios incluidos”.
- Metanálisis (2013)2: 19 ECA (3.159 pacientes) en artrosis de RODILLA.
“Glucosamina podría tener efectos beneficiosos en la funcionalidad, cuando se administra durante
más de 6 meses”.
Datos combinados de estudios de más de 6 meses de duración dan índice de Lequesne de -0,36 (IC 95%
–0,56 a –0,17) en la funcionalidad. No mostró beneficios en la reducción del dolor después de 6 meses de
terapia 3-5.
- En otras localizaciones como COLUMNA LUMBAR O CADERA, glucosamina no mostró ser superior
a placebo en la mejoría de la funcionalidad ni del dolor 6,7
1. Towheed T, Maxwell L, Anastassiades TP, Shea B, Houpt J, Welch V, et al. Glucosamine therapy for treating osteoarthritis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 2. Art. N.º:CD002946.
doi:10.1002/14651858.CD002946.pub2
2. Wu D, Huang Y, Gu Y, Fan W. Efficacies of different preparations of glucosamine for the treatment of osteoarthritis: a meta-analysis of randomised, double-blind, placebo-controlled trials. Int J Clin Pract. 2013;67:585-94.
3. Wilkens P, Scheel IB, Grundnes O, Hellum C, Storheim K. Effect of glucosamine on pain-related disability in patients with chronic low
back pain and degenerative lumbar osteoarthritis: a randomized controlled trial. JAMA. 2010;304:45-52. doi: 10.1001/jama.2010.893
4. Rozendaal RM, Uitterlinden EJ, van Osch GJ, Garling EH, Willemsen SP, Ginai AZ, et al. Effect of glucosamine sulphate on joint space narrowing, pain and function in patients with hip osteoarthritis; subgroup analyses of a
randomized controlled trial. Osteoarthritis Cartilage. 2009;17:427-32. doi: 10.1016/j.joca.2008.05.022. Epub 9 Oct 2008.
5. Wilkens P, Scheel IB, Grundnes O, Hellum C, Storheim K. Effect of glucosamine on pain-related disability in patients with chronic low back pain and degenerative lumbar osteoarthritis: a randomized controlled trial. JAMA.
2010;304:45-52. doi:10.1001/jama.2010.893
6. Bennell KL, Hunter DJ, Hinman RS. Management of osteoarthritis of the knee. BMJ. 2012;345:e4934. doi: 10.1136/bmj.e4934
7. Durmus D, Alayli G, Bayrak IK, Canturk F. Assessment of the effect of glucosamine sulfate and exercise on knee cartilage using magnetic resonance imaging in patients with knee osteoarthritis: a randomized controlled
clinical trial. J Back Musculoskelet Rehabil. 2012;25:275-84. doi: 10.3233/BMR-2012-0336
EC para la indicación GS

7. Glucosamine therapy for treating
osteoarthritis (Review)
The Cochrane Library 2009, Issue 4
Towheed T, Maxwell L, Anastassiades TP, Shea B, Houpt JB,Welch V, HochbergMC,Wells GA

8. Glucosamine therapy for treating osteoarthritis The Cochrane Library 2009, Issue 4

9. Glucosamine therapy for treating osteoarthritis The Cochrane Library 2009, Issue 4

10. Glucosamine therapy for treating osteoarthritis The Cochrane Library 2009, Issue 4
11 estudios, 2173 pac.
10 estudios, 2017 pac.

11. - Metanálisis de Reichenbach (2007)1: 20 ECA (3.846 pacientes) en pacientes con artrosis de RODILLA
O CADERA.
El análisis de los 3 ECA de mayor calidad metodológica indican reducción del dolor de –0,03 (IC 95% –
0,13 a 0,07) que se corresponde con una diferencia de 0,6 mm en la EVA de 100 mm, motivo por el que
los autores concluyeron que no se debería recomendar su uso.
- Metanálisis (2013)2.
Variable principal: reducción de la intensidad del dolor en pacientes artrosis de RODILLA. Tras un período
3 a 6 meses, se encontró un valor de –5.6 mm (IC 95% –9,50 –1,72) en una escala EVA de 0 a 100 mm.
“Efecto analgésico muy discreto y de dudosa relevancia clínica”.
- Revisión bibliográfica en PubMed (2012)3: ECA, metanálisis, revisiones sistemáticas y artículos de
revisión en ARTROSIS de MEDLINE entre enero de 1996 y agosto de 2012.
Los autores encuentran un efecto beneficioso en el dolor y la funcionalidad de la artrosis (no
incluyeron a estos dos metanálisis anteriores!!!)
- En artrosis de MANO se dispone de pocos ECA. Destacar el estudio FACTS4 (162 pacientes artrosis de
manos sintomática grave).
Los autores afirman que la magnitud de los resultados en la reducción del dolor fue relativamente
modesta y que se desconoce su impacto clínico. Además, los resultados solo se podrían aplicar a
pacientes con una sintomatología artrósica importante.
28. Reichenbach S, Sterchi R, Scherer M, Trelle S, Bürgi E, Bürgi U, et al. Meta-analysis: chondroitin for osteoarthritis of the knee or hip. Ann Intern Med.
2007;146:580-90.
27. Schneider H, Maheu E, Cucherat M. Symptom-Modifying Effect of Chondroitin Sulfate in Knee Osteoarthritis: A Meta-Analysis of Randomized Placebo-
Controlled Trials Performed with Structum®. Open Rheumatol J. 2012;6:183-9.
7. Hochberg M, Chevalier X, Henrotin Y, Hunter DJ, Uebelhart D. Symptom and structure modification in osteoarthritis with pharmaceutical-grade chondroitin
sulfate: what’s the evidence? Curr Med Res Opin. 2013;29:259-67. doi: 10.1185/03007995.2012.753430. Epub 31 Jun 2013.
31. Gabay C, Medinger-Sadowski C, Gascon D, Kolo F, Finckh A. Symptomatic effects of chondroitin 4 and chondroitin 6 sulfate on hand osteoarthritis: a
randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial at a single center. Arthritis Rheum. 2011;63:3383-91.
EC para la indicación CS

12. - Metanálisis (2010)1: 10 ECA (3.803 participantes) con GS, CS o la combinación de ambos en
osteoartritis de CADERA o RODILLA.
Los autores sugerían en las conclusiones la no financiación de estos medicamentos (resultados
similares al placebo)
- GAIT2. (2006). 1.583 participantes con GS, CS , la combinación de ambos o celecoxib en artrosis de
RODILLA.
ECA doble ciego, multicéntrico y frente a placebo. 6 meses de duración. 4g paracetamol como analgésico de rescate. El
78% presentaba artrosis leve. Variable principal: porcentaje de pacientes que experimentaban un 20% de mejoría dolor en la
subescala WOMAC.
“GS y CS no resultaron eficaces ni en monoterapia ni en combinación en reducir el dolor. El
celecoxib sí mostró resultados favorables frente a placebo. Análisis exploratorios sugieren que la
combinación de GS y CS puede ser eficaz en el subgrupo de pacientes con dolor de moderado a
severo de la rodilla”.
- MOVES3, (2014). ECA de no inferioridad de GH+CS frente a celecoxib en artrosis de RODILLA
6 meses de duración. 3 gramos de paracetamol como medicación de rescate. A diferencia del GAIT, no se asignaron
pacientes a la rama de placebo.
Se muestra que GH+CS no ha sido inferior en eficacia a celecoxib a los seis meses. También se
observa que GH+CS habría sido inferior a celecoxib en los resultados al mes, a los dos meses y a
los cuatro meses Y que fue necesario tomar más comprimidos de paracetamol en el grupo de GH+CS en
el primer mes.
1. Wandel S, Juni P, Tendal B, Nüesch E, Villiger PM, Welton NJ, et al. Effects of glucosamine, chondroitin, or placebo in patients with
osteoarthritis of hip or knee: network meta-analysis. BMJ. 2010; 341:c4675. doi:10.1136/bmj.c4675
2. Clegg DO, Reda DJ, Harris CL, Klein MA, O’Dell JR, Hooper MM, et al. Glucosamine, chondroitin sulfate, and the two in combination for
painful knee osteoarthritis. N Engl J Med. 2006;354:795-808.
3. Hochberg MC, Martel-Pelletier J, Monfort J. Combined chondroitin sulfate and glucosamine for painful knee osteoarthritis: a multicentre,
randomised, double-blind, non-inferiority trial versus celecoxib. Ann Rheum Dis, 2015 Jan 14
EC para la indicación GS + CS

13. - A mayor independiencia del estudio, más pequeños son los hallazgos clínicos (GAIT)
- La mayor controversia viene en el uso de la asociación CS + GS.
- La disminución del estrechamiento del espacio articular carece de valor clínico (variable
subrogada que no aporta resultados en salud y cuya implicación clínica es desconocida)
- Si cuesta demostrar la superioridad de los SYSADOA frente placebo en el tratamiento
sintomático de la artrosis de rodilla, cuanto más en manos, cadera o columna y frente a otros
tratamientos considerados de primera línea como paracetamol y/o AINE tópicos u orales.
- Tan sólo MOVES enfrenta los SYSADOA a un AINE (celecoxib), pero:
1. ¿Celecoxib?
2. Criterios de inclusión: dejan fuera pacientes de alto riesgo cardiovascular o gastrointestinal.
3. No hay rama placebo. ¿Qué resultados hubiera mostrado una rama placebo + paracetamol a
demanda? (en GAIT dio lugar a que el 60% de los pacientes respondieran)
4. ¡¡¡3g paracetamol de rescate al día!!!
5. GH+CS resultó inferior a celecoxib en los resultados al mes, a los dos meses y a los cuatro meses .
Si hay que esperar hasta los seis meses para que disminuya el dolor igual que con un AINE que no es
de elección…, ¿es una opción aceptable?
Calidad de los EC

14. - A excepción de la diacereína (hepatotoxicidad y diarrea severa), son fármacos
seguros. Las más frecuentes son cefalea, diarrea, náuseas y dispepsia.
- A día de hoy la eficacia es controvertida.
- En muchos países dentro y fuera de Europa están a las alternativas
fuera de la financiación ya que tienen la categoría de “nutraceicos”. En España
tienen un coste bastante superior
32. http://www.aragon.es/ DepartamentosOrganismosPublicos/ Organismos/ServicioAragonesSalud/
AreasTematicas/InformacionProfesional
Seguridad, eficacia y coste

15. PREGABALINA

16. IMPACTO PREGABALINA EN DP 2016
Euros %
Gasto Total 2016 34.929.074,24 100
PREGABALINA 427.462,48 1,22

17. ¿Para qué está indicado? 1
- Dolor neuropático periférico (neuropatía diabética y neuralgia
post-herpética).
- Dolor neuropático central (lesión en médula espinal).
- Epilepsia, como tratamiento complementario.
- Trastorno de ansiedad generalizada (ansiedad prolongada o
nerviosismo en la vida diaria).
1. Informe EMA/229012/2010 EMEA/H/C/546
Indicaciones en FT

18. - 10 EC publicados frente a placebo (3000 pacientes en total)
 Variable principal: reducción de un 50% del dolor según escala EVA.
 Resultado: diferencia estadísticamente significativa con dosis diarias de 150
mg frente a placebo. En dolor periférico, un 18% de los pacientes con
placebo registraron esa reducción y un 35% con PGB. En dolor central: 8%
y 35%.
- 1 EC amitriptilina/PGB frente a placebo en neuropatía
diabética (no publicado)
 Variable principal: reducción de un 50% del dolor según escala EVA.
 Resultado: 600mg/día no mostró diferencias estadísticamente significativas
frente a placebo, pero si amitriptilina 75mg/día.
1. Informe EMA/229012/2010 EMEA/H/C/546
EC para la indicación dolor neuropático

19. - Comparador: placebo. Único estudio donde aparece otro F de
comparador (amitriptilina 75mg) no fue publicado. Existen
metanálisis1 que demuestran que PGB no supera a gabapentina, su
análogo estructural (caducidad patente Pfizer).
- Exclusión de los pacientes que no habían respondido a
gabapentina en muchos de estos EC.
- Irregularidades en el análisis estadístico de los resultados de los
pacientes a los que se les permitía mantener ttos. concomitantes
durante el EC (ISRS, paracetamol, bzd acción corta y ATC).
- No distribución de los pacientes en función de la intensidad del
dolor de partida (variable final era disminuir dolor un 50% y no
tiene la misma relevancia clínica pasar de 8 a 4 que de 4 a 2).
Calidad de los EC
1..Quilici S, Chancellor J, Löthgren M et al. Meta-analysis of duloxetine vs. pregabaline and gabapentin in
the treatment of diabetic peripheral neuropathic pain. BMC Neurol 2009, 9:6.

20. - Mareos (30%) y somnolencia (23%)(caídas). Edema periférico,
aumento de apetito y peso (diabéticos), ataxia, temblor, sequedad
de boca, vértigo, visión borrosa, estreñimiento, disfunción eréctil y
dependencia(1-10%).1,2 Idem para gabapentina. Amitriptilina tiene
mal perfil de seguridad en ancianos.
- Aún obviando la calidad de los EC, la disminución máxima es de
-1.69 NPH y -1.45 en NPD en EVA a dosis de plenas
(600mg/día)3,4. Gabapentina no es menos eficaz. Amitriptilina si
posee resultados de eficacia mejores.
- Tercer fármaco más rentable de Pfizer (alta rentabilidad con escasa
evidencia. Sildenafilo, atorvastatina,…es mucho mayor)
1. Nota Farmacoterapéutica Servicio Madrileño Salud, vol14, núm1, 2007.
2. Ficha técnica pregabalina.
3. Nora Izco García, Montserrat Vilanova Boltó. Servicio de Farmacia. Hospital Son Llàtzer, pregabalina en dolor neuropático,
2006.
Seguridad, eficacia y coste

21. • En la NPD y la NPH, los antidepresivos
tricíclicos (amitriptilina) son los fármacos
de primera elección por razones de
eficacia y coste, salvo en ancianos por su
perfil de efectos adversos.
• Gabapentina no es inferior a PGB ni en
eficacia ni en perfil de seguridad.
Conclusiones

22. OXICODONA/NALOXONA

23. IMPACTO OXICODONA-NALOXONA DP
Euros %
Gasto Total 2016 34.929.074,24 100
OXICODONA /
NALOXONA 190.653,87 0,55

24. ¿Para qué está indicado? 1
- Dolor intenso, que solo se puede tratar adecuadamente con
analgésicos opioides.
Indicaciones en FT
1. Ficha técnica del producto. www. agemed.cima.es

25. Evaluación de la eficacia analgésica:
Estudio fase III, doble ciego, de 12 semanas de duración con 464 pacientes con
lumbalgia moderado-grave que habían respondido adecuadamente a tratamiento
con oxicodona 10-40mg/día1. Se trata de un estudio frente a placebo con control
activo (sin comparar directam. oxicodona vs. oxicodona/naloxona)
- Oxicodona/naloxona (10mg/5mg o 20mg/10mg cada 12 h)
- Oxicodona LP (10mg o 20mg cada 12h)
- Placebo
 Objetivo principal: Medición del tiempo hasta el primer acontecimiento de
dolor. Se les permitia recibir oxicodona de liberación inmediata como medicación
de rescate.
 Resultado: No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los
dos grupos activos en el resultado principal, ni en el riesgo de dolor recurrente.
1. Vondrackova D, Leyendecker P, Meissner W, Hopp M, Szombati I, Hermanns K, et al. Analgesic efficacy and safety of
oxycodone in combination with naloxone as prolonged release tablets in patients with moderate to severe chronic pain. J
Pain. 2008;9:1144-54.
EC para la indicación analgésica

26. Evaluación de la eficacia para contrarrestar el estreñimiento:
- Se han publicado 2 EC1,2 en estreñimiento por opioides en DOLOR NO ONCOLÓGICO.
Objetivo principal: mejora en escala BFI de Bowel a las 12 semanas. Se permite
recibir oxicodona de LI y bisacodilo como medicación de rescate.
• 322 pacientes aleatorizados para recibir oxicodona/naloxona (dosis media diaria de 32,2mg
de oxicodona) u oxicodona LP sola (dosis media diaria de 33,0mg). La diferencia en el
descenso del BFI fue de -15,2 (IC 95%: -18,2 a -12,2; p<0.0001).
• 278 pacientes de similares características, excepto la dosis media de oxicodona que era
superior (de 60-80mg/día). La diferencia en el descenso del BFI fue de -14,9 (IC 95%: -17,9
a -11,9; p<0,0001) a las 4 semanas de tratamiento.
.- Se publicó también EC3 fase II de 185 pacientes en DOLOR ONCOLÓGICO. Objetivo
principal: mejora en escala BFI de Bowel a las 4 semanas con opción de usar
medicación de rescate. La diferencia en el BFI entre grupos fue de -11,14 (IC95%: -
19,03 a -3,24; p<0,01.
1. Simpson K, Leyendecker P, Hopp M, Müller-Lissner S, Löwenstein O, de Andrés J, et al. Fixed-ratio combination oxycodone/naloxone compared with
oxycodone alone for the relief of opioid-induced constipation in moderate-to-severe noncancer pain. CMRO. 2008; 24 (12): 3503-12.
2. Löwenstein O, Leyendecker P, Hopp M, Schutter U, Rogers PD, Uhl R, et al. Combined prolonged-release oxycodone and naloxone improves bowel
function in patients receiving opioids for moderate-to-severe nonmalignant chronic pain: a randomised controlled trial. Expert Opin
Pharmacother. 2009 Mar;10(4):531-43.
3. Ahmedzai SH, Nauck F, Bar-Sela G, Bosse B, Leyendecker P, Hopp M. A randomized, double-blind, activecontrolled, double-dummy, parallel-group
study to determine the safety and efficacy of oxycodone/naloxone prolonged-release tablets in patients with moderate/severe, chronic
cancer pain. Palliat Med. 2012;26(1):50-60.
EC para la indicación laxante

27. - Los ensayos clínicos únicamente se realizaron frente a placebo, no
disponiéndose de ensayos clínicos frente a
• Opioides de elección (morfina)
• Opioide + laxante.
- En ninguno de los estudios se logró prescindir del laxante de rescate
(bisacodilo) en una proporción reseñable de pacientes. Además, su uso
como rescate puede afectar a los resultados.
- Aunque el diseño de ambos estudios plantea la medida de los resultados
pasadas 12 semanas, sólo se publican los resultados obtenidos a las 4
semanas (eficacia como analgésico crónico???)
- Durante las 4 primeras semanas la diferencia entre oxicodona/naloxona y
oxicodona LP en escala Bowel fue de 15 puntos en los ensayos con
pacientes con dolor no oncológico y de 11 puntos en el ensayo con
pacientes oncológicos (12 es el límite de lo clinicamente significativo)
Calidad de los EC

28. - Efectos adversos: Estreñimiento, naúseas, vómitos, somnolencia, prurito, depresión
respiratoria.
- Eficacia: La dosis diaria máxima de oxicodona/naloxona es de 80mg/40mg. Por
oxicodona es 400mg para la oxicodona sóla ¿Qué pasa con pacientes que requieran
una dosis total de oxicodona superior a 80mg? Tendrían que tomar oxicodona no
asociada a naloxona, por lo que el efecto sobre el estreñimiento puede variar.
- Coste: El precio del Targin va desde los 26 a los 160 euros. El duphalac 50 sobres
son 7 euros.
Seguridad, eficacia y coste
COMITÉ DE EVALUACIÓN DE NUEVOS MEDICAMENTOS DE EUSKADI. INFORME DE EVALUACIÓN Nº 190/2012

29. • Esta asociación ni contiene el opioide de elección ni evita el uso
de laxantes.
Conclusiones

30. GRACIAS!!!