Avances en Displasia Broncopulmonar - Dr. Gelacio Jiménez Blanco 2018
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El documento resume la evolución del conocimiento sobre la displasia broncopulmonar (DBP), desde su descripción original en los años 60 hasta las actualizaciones más recientes. Explica que la DBP se debe principalmente a la inflamación causada por la ventilación mecánica y altas concentraciones de oxígeno. Luego describe posibles estrategias terapéuticas como antiinflamatorios, antagonistas de IL-1, modificaciones en la ventilación y el uso de inhibidores de la fosfodiesterasa.
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- 2. Historia • Descrita por William H. Northway en los 60’s Fotografía: http://sm.stanford.edu/archive/stanmed/2005summer/northway.html • Enfermedad pulmonar crónica • Prematuros ”moderados” • Caracterizada por fibrosis • Daño secundario a ventilación mecánica y altas concentraciones de oxígeno
- 4. Nueva Displasia Broncopulmonar • Ventilación mas gentil • Enfermedad con cambios mas sutiles • Hipoplasia alveolar • Alveolos mas grandes y en menor cantidad = Falta de septación (Severos) • Vasculatura pulmonar alterada • Vasculatura “hyperconstrictiva” • Inflamación crónica • Síntesis de surfactante alterada • N.I.C.H.H.D Define la “Nueva DBP” como requerimiento de oxígeno a los 28 dias posnatales, y la severidad de acuerdo al nivel de soporte respiratorio a las 36 semanas postmenstruales Papagianis PC et al. Bronchopulmonary dysplasia: Pathophysiology and potential anti-inflammatory therapies. Paediatr Resp Rev (2018), https://doi.org/10.1016/j.prrv.2018.07.007
- 5. Hwang, J.S. & Rehan, V.K. Lung (2018) 196: 129. https://doi.org/10.1007/s00408-018-0084-z
- 6. Etiología • Inflamación • Puede iniciar desde la etapa prenatal • IL1, IL6, IL-8 • Ventilación mecánica promueve movilización de neutrófilos y macrófagos al alveolo • Especies reactivas de oxígeno actívan la vía de caspasa-1 Papagianis PC et al. Bronchopulmonary dysplasia: Pathophysiology and potential anti-inflammatory therapies. Paediatr Resp Rev (2018), https://doi.org/10.1016/j.prrv.2018.07.007
- 7. Activación de la inflamación Papagianis PC et al. Bronchopulmonary dysplasia: Pathophysiology and potential anti-inflammatory therapies. Paediatr Resp Rev (2018), https://doi.org/10.1016/j.prrv.2018.07.007
- 9. Estrés oxidativo Oxidative stress and bronchopulmonary dysplasia. Junyi Wang, Wenbin Dong⁎ Gene 678 (2018) 177–183
- 10. Nuevas estrategias terapéuticas • Disminuir liberación de citocinas inflamatorias y mediadores proinflamatorios • Multiples sitios de acción según la via inflamatoria que se activa Papagianis PC et al. Bronchopulmonary dysplasia: Pathophysiology and potential anti-inflammatory therapies. Paediatr Resp Rev (2018), https://doi.org/10.1016/j.prrv.2018.07.007
- 11. Pentoxifilina • Derivado teobromina sintética • Uso actual en adultos, shock séptico para disminuir viscosidad y aumentar perfusión. • Inhibe fosfodiesterasa eritrocitaria • Consecuencia: liberacion de AMPK (Cinasa de monofosfato de adenosina) • Propiedades antiinflamatorias • Ya hay ensayos clínicos para ECN corriendo • Aun no ensayos para DBP Papagianis PC et al. Bronchopulmonary dysplasia: Pathophysiology and potential anti-inflammatory therapies. Paediatr Resp Rev (2018), https://doi.org/10.1016/j.prrv.2018.07.007
- 12. Inflamasoma NLRP3 • Parte de la inmunidad innata • Encargado de detección de patógenos e iniciar inflamación • Forma un complejo procaspasa, induciendo IL-1B • En adultos se libera a partir de 5 horas en VM • Activado también por Especies reactivas de Oxígeno • Posibles bloqueadores NLRP3: glibenclamida, inhibidores IL-1 Papagianis PC et al. Bronchopulmonary dysplasia: Pathophysiology and potential anti-inflammatory therapies. Paediatr Resp Rev (2018), https://doi.org/10.1016/j.prrv.2018.07.007
- 13. Antagonista de receptor IL-1 • Adminsiración sintética ha disminuido DBP en ratas • Se requieren niveles altos • Proporción requerida 100x mayor que IL1 • Origen sintético • Usado en adultos en enfermedades autoinmunes (A.R.) • Adecuado perfil de seguridad en adultos (Anakinra) Papagianis PC et al. Bronchopulmonary dysplasia: Pathophysiology and potential anti-inflammatory therapies. Paediatr Resp Rev (2018), https://doi.org/10.1016/j.prrv.2018.07.007
- 14. Proteínas AMP • Producidas naturalmente como respuesta a inflamación, infeccion. • Retroalimentación negativa de mediadores inflamatorios • En adultos se mejora la actividad AMPK con resveratrol en pacientes obesos Papagianis PC et al. Bronchopulmonary dysplasia: Pathophysiology and potential anti-inflammatory therapies. Paediatr Resp Rev (2018), https://doi.org/10.1016/j.prrv.2018.07.007
- 16. Estrategias ventilatorias • Alta frecuencia vs convencional no hay beneficio claro. • Evitar intubación y uso rutinario CPAP o VNI desde la sala de parto si esta demostrado que disminuye la incidencia • Meta-análisis: En los que requieren VM • Volumen garantizado vs Limite presión • 9 estudios • Menor tiempo VM y menor indice DBP • *NAVA ? Hwang, J.S. & Rehan, V.K. Lung (2018) 196: 129. https://doi.org/10.1007/s00408-018-0084-z
- 17. Esteroides sistémicos • Menor tiempo de ventilación mecánica • Alta tasa de efectos secundarios • Hiperglicemia, hipertensión, cardiomiopatia hipertrófica, falla crecimiento, sangrado de tubo digestivo, alteraciones en neurodesarrollo • Riesgo superan los beneficios • Cada vez menos indicada • Mayor beneficio entre días 7-14 (tratamiento moderadamente temprano) • Esteroides inhalados sin evidencia actual para recomendar su uso. Potencial beneficio Hwang, J.S. & Rehan, V.K. Lung (2018) 196: 129. https://doi.org/10.1007/s00408-018-0084-z
- 19. Long-Term Effects of Inhaled Budesonide for Bronchopulmonary Dysplasia Dirk Bassler, M.D., Eric S. Shinwell, M.D., Mikko Hallman, M.D., Ph.D., Pierre- Henri Jarreau, M.D., Ph.D., Richard Plavka, M.D., Ph.D., Virgilio Carnielli, M.D., Christoph Meisner, Ph.D., Corinna Engel, Ph.D., Alexander Koch, M.D., Karen Kreutzer, M.D., Johannes N. van den Anker, M.D., Ph.D., Matthias Schwab, M.D., et al., for the Neonatal European Study of Inhaled Steroids Trial Group*
- 20. Otros tratamientos • Macrólidos se han usado (Azitromicina) como antiinflamatorios • Sin diferencia en DBP/Muerte • Vitamina D • Potencial antiinflamatorio • No estudios Hwang, J.S. & Rehan, V.K. Lung (2018) 196: 129. https://doi.org/10.1007/s00408-018-0084-z
- 21. Otros tratamientos • Oxido nítrico • Mecanismo de acción: disminuye presion pulmonar y mejora complianza • No beneficio en reducción de DBP • Consenso de NIH en 2010: uso rutinario no recomendado • Ligadura de PCA • Asociado comunmente a DBP • Ligadura quirurgica asociada a mayor duración de VM y oxígeno • Cierre profiláctico sin disminución de DBP • No intervención asociada a menor DBP Hwang, J.S. & Rehan, V.K. Lung (2018) 196: 129. https://doi.org/10.1007/s00408-018-0084-z
- 22. Otros tratamientos • Vitamina A • Disminucion discreta de incidencia DBP • Dosificación intramuscular* • A los 18 meses sin diferencia entre grupos • Aumento de riesgo de sepsis tardía (asociado a inyecciones IM) • Cafeína • Inicio temprano se asocia a incidencia menor de DBP • Menor duración VM • Menor necesidad de cierre PCA • Aumenta niveles de IL cuando niveles de cafeína son mayores a 20mg/L Hwang, J.S. & Rehan, V.K. Lung (2018) 196: 129. https://doi.org/10.1007/s00408-018-0084-z
- 23. Otros tratamientos • Diureticos • “Off label” • Beneficio a corto plazo en mecánica respiratoria • Potencial secuelas a largo plazo • No hay estudios que describan riesgos ni beneficios • Inhibidores de fosfodiesterasa (Sildenafil) • Disminuye resistencia vascular pulmonar • Disminuye hipertrofia VD • Beneficios solo modestos en estudios retrospectivos • Necesario estudios aleatorizados Hwang, J.S. & Rehan, V.K. Lung (2018) 196: 129. https://doi.org/10.1007/s00408-018-0084-z
- 25. IECA’s • Poco estudio de DBP y efectos en corazón izquierdo • Incidencia de hipertensión entre 7– 43% de los que tienen DBP • Efectos de IECA’s extra a control de hipertensión • Función endotelial (mediada por bradikininas) • Vasodilatación (liberacion ON) • Serie de casos que recibieron captopril, con DBP severa • *5/6 habian recibido esteroides sistémicos • Todos con hipertensión • Hubo mejoría en función cardiaca A. Sehgal, M. B. Krishnamurthy, M. Clark, S. Menahem. ACE inhibition for severe bronchopulmonary dysplasia – an approach based on physiology. Physiol Rep, 6 (17), 2018, e13821, https://doi.org/10.14814/phy2.13821
Notas del editor
- When Sunshine approached Northway in 1964, Northway had just returned from a two-year pediatric radiology residency at Paris’ Hospital des Enfants Maladies to replace Stanford’s first pediatric radiologist, Robert Evans, MD. Even with all his experience, though, Northway hadn’t seen lungs like these. He was further perplexed when Sunshine mentioned that this spongelike pattern was becoming more common in premature babies three to four weeks after birth.
- National Institute of Child Health and Human Development
- Interplay of factors that may contribute to chronic lung inflammation and the development of BPD in preterm infants. NLRP3 and pathogen-associated molecular patterns (PAMP) both increase transcription of potent pro-inflammatory cytokine IL-1. Imbalances in IL-1 and IL-1 antagonists (i.e. IL-1 receptor antagonist: IL-1Ra) may predispose infants to BPD. IL-1 transcription can be prevented by IL-1Ra. IL-1 production positively feeds back to increase NLRP3 activity (green arrow). Reactive oxygen species (ROS) induced by ventilation also increase NLRP3 activity, inducing caspase-1 (CASP1), and thus IL-1 transcription. Glucocorticoids bind to glucocorticoid receptors (GR) in the cytoplasm and interfere with the transcription of IL-1 in the nucleus. Adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK) binding to toll-like receptors (TLR) inhibits NLRP3 (red line).