Daño pulmonar crónico. Curso IRA. Dra. Boza

1. Daño pulmonar
crónico
Curso IRA Minsal
7-Mayo- 2015
Dra. María Lina Boza
Jefe Unidad Respiratorio Infantil HCSBA
Profesor adjunto Pediatría U de Chile
Asesor técnico programa F.Q
Minsal

2. DEFINICION
• Daño pulmonar crónico es la resultante
de la alteracion pulmonar, anatómica y
funcional secundaria a noxa externa,
inmadurez o compromiso genético.

3. 3 condiciones
• Pulmón sano con agresión externa : Bronquiolitis
obliterante, síndrome aspirativo (paciente
neurologico o trastorno de deglucion)
• Pulmón inmaduro : DBP
• Alteración genética: F.Q –Disquinesia ciliar

4. PULMON SANO

5. Bronquiolitis obliterante
• Enfermedad pulmonar obstructiva crónica infrecuente y
grave, con lesión de la vía aérea periférica
• En niños en general es secundaria a una agresión viral severa
del tracto respiratorio inferior.
• Diferentes virus respiratorios, pero especialmente adenovirus
(ADV 7 h), han sido asociados con el desarrollo de esta
enfermedad.
• Otras patologías : Expresión de un rechazo crónico a trasplante
pulmonar, Stevens-Johnson, trasplante de MO.
Colom A,TeperA. Arch Argent Pediatr 2009;107(2):
Castro- Rodriguez. Acta Pædiatrica. 2014 103, pp. 913–921

6. EPIDEMIOLOGIA
• En Europa y EUA la mayoría de los casos son secundarios a trasplantes de
médula ósea y pulmonar. (2014 + 400 publicaciones).
• En Sudamérica, los casos son principalmente secundarios a infecciones, en
especial por ADV., Es la segunda causa más importante de enfermedad
pulmonar crónica en nuestro país
• Aspiración crónica cada vez mas frecuente con el aumento de sobrevida de
pacientes neurológicos
Kurland G.,Michelson P. Ped Pulmonol 2005;39:193

7. Agentes causales
1.-Infecciosos
Viral : ADV 7 (60% casos en cono sur), 7h casos severos y fatales
Influenza ,PI3 ,VRS, VIH, CM, Sarampión.
Otros patógenos: Micoplasma, Legionella, B. Pertussis
2.-Trasplante ( rechazo huésped/ trasplante: rechazo crónico pulmonar
o trasplante /huésped: trasplante medula ósea)
3.-Aspiración crónica
4.-Otros:
Immunodeficiencias, Humos tóxicos, Enfermedades del colágeno e intersticiales,
Neumonía por hiper sensibilidad , Exposición a polvos minerales, Drogas
Kurland G.,Michelson P. Ped Pulmonol 2005;39:193

8. Susceptibilidad y factores de riesgo
Origen geográfico
• Nativos de Alaska
• Canadá,
• Nueva Zelanda
• Sudamérica
Carga viral ??
Respuesta inmunológica

9. Patogenia
• Respuesta Th1 intensa
• Aumento de la producción de IL 6, 8 y TNF a
• Predominio de linfocitos T CD8+ ( activan células del
epitelio alveolar que perpetúan la inflamación a través
de quemoquinas)
• LBA: aumento de neutrófilos enzimas
proteolíticas: Elastasa y colagenasas perpetuando
inflamación
• Estudios histopatológicos muestran signos de inflamación activa y
persistentes años después del episodio agudo
Mistchenko A. J. Pediatr.1994 124; (5): 714
Barker Allan .NEJM 2014; 370:19

10. INFECCIÓN U OTRA NOXA
INJURIA/ DESTRUCCIÓN
DEL EPITELIO DE V.A.
INFLAMACIÓN AGUDA
REPARACIÓN / CURACIÓN
REPARACIÓN POR PROLIFERACIÓN
DE TEJIDO DE GRANULACIÓN
FIBROSIS DEL LUMEN Y PARED
DE VÍA AÉREA
OBLITERACIÓN DEL LUMEN
DE LA VÍA AÉREA
INFLAMACION CRONICA
BRONQUIOLITIS
OBLITERANTE

11. Patogenia Bronquiolitis obliterante
• Injuria lleva a un desarreglo
transitorio o necrosis local
vía aérea fina
• Se produce acumulación de
exudado fibrinopurulento en
la fase inicial con
proliferación de fibroblastos
• Esta proliferación induce
depósitos de colágeno y
mucopolisacáridos en este
exudado
• Compromiso alveolar :BOOP
• bronchiolitis obliterans organizing
pneumonia)
Geoffrey Kurland, MD* and Peter Michelson, MD. Ped Pulmonol 2005;39:193
Preservación de la arquitectura
alveolar adyacente
.

12. Barker Allan .NEJM 2014; 370:19

13. Criterios diagnósticos
1. Historia de IRA baja en un niño previamente sano que presente neumonía
viral grave V.M
2. Obstrucción bronquial clínica con alteración de función pulmonar que
persiste mas allá de 6 semanas a pesar del tratamiento con
broncodilatadores y esteroides
3. Síntomas crónicos:
Tos y dificultad respiratoria
Fatiga muscular, poco progreso en peso, irritabilidad, somnolencia,
alteraciones del sueño, deformidad torácica, hipocratismo.
1. Rx tórax inespecífica
2. TAC pulmonar con evidencias de imagen en mosaico y/o bronquiectasias

15. Bronquiectasia
Arbol en
brote
Pulmón
normal
Atrapamiento
aéreo con
hipoperfusion

16. Función pulmonar
La función pulmonar con
obstrucción no reversible no
mejora significativamente
durante los primeros 2 años de
enfermedad.
Posteriormente, en la mayoría
de los pacientes se observa
una mejoría años después de
la injuria inicial, probablemente
debido al crecimiento
pulmonar.

17. Puntaje clínico – radiológico
125 PTS
Variable predictora presente ausente
Historia clínica : pt grave
con hipoxemia + 60 días
4 0
Infección por ADV ( otros
virus )
3 0
TAC ( mosaico ) 4 0
Puntaje > 7 B.O (Especificidad 100%-Sensibilidad 67%)
Colom AJ. Am J Resp Crit Care Med; 2008 :177

18. Si % No %
P > .001
N°pacientes 18 20
Tos productiva 66.0 5.6
Sibilancias + 3 m 93.6 66.7
Hosp x OB 33.3 5.8
Neumonía recurrente 38.5 5.6
02 domicilio 27.8 0
Corticoide oral + 3 m 22.2 0
Castro Rodríguez JA .Pediatic Pulmonol 2006 ;41 :947
Adenovirus pneumonia in infants and factors for developing B.O.
5 years follow-up
38 PTS

19. Bronquiolitis Obliterante post infecciosa en niños
EXPERIENCIA DE 20 AÑOS
1988-2008
35 pacientes
Montes S., Koppmann A., Barrientos H., Cabezas P., Boza M.L.
Coongreso Sochinep 2008

20. RESULTADOS
• Sin diferencias significativas en relación a edad del
cuadro agudo, función pulmonar ni neumonectomía.
CON
CORTICOIDES
(18)
SIN
CORTICOIDES
(7)
P
ADV + 13 (72%) 6 (86%) 0,48
VMI 6 (33%) 1 (14%) 0,34
O2 DOMICILIARIO 9 (50%) 0 ( 0%) 0,019
BRONQUIECTASIAS 11 (61%) 1 (14%) 0,035
Nº
HOSPITALIZACIONES
2,2 0,4

23. Displasia Bronco Pulmonar
Pulmón inmaduro

24. Displasia Broncopulmonar (DBP)
• Es la enfermedad pulmonar crónica que más
frecuentemente ocurre en los recién nacidos
prematuros de muy bajo peso
Han presentado distress respiratorio con necesidad de:
• Ventilación mecánica y oxígeno suplementario

25. Incidencia
• Inversamente proporcional al peso de nacimiento
Incidencia reportada en USA y Latinoamérica muy variable ( 3-43%) PN 500-1500 gr
75% con PN menor 1000 gr
85 % con PN entre 500 a 700 gr
• Chile La incidencia de DBP es variable entre los distintos centros
neonatológicos del país. Fluctúa entre un 20% y un 35% en los
menores de 1500g, alcanzando un 60% en los menores de 1000g
• Mortalidad global : 2.2% ( 1% sin DBP-5% con DBP)
Guía Minsal Displasia broncopulmonar 2009
Tapia J. J Pediatr 2006; 82: 15
Lemons A .Pediatrics 2001; 107:1

26. Displasia Broncopulmonar
• Definición
El diagnóstico definitivo se hará en los menores de 1500 g y/o menores de 32
semanas que requieran oxigeno mayor de 21%, por más de 28 días, según
los criterios actualmente en uso
La confirmación de los requerimientos de oxigeno se harán mediante registro
de Saturometría continua de 12 horas.
– Criterios de gravedad :según necesidad de 02 al
alta
NICHD /NHLBI/ORD WORKSHOP ,2000
Guía Minsal Displasia broncopulmonar 2009

28. DBP Y Nueva DBP
• DBP clásica descrita anteriormente (Northway) ha
sido reemplazada mayoritariamente por formas más
leves de injuria pulmonar crónica, la denominada
“Nueva DBP”
• Esta presentación de la tiene un mejor pronóstico y
menos secuelas a largo plazo, pero su incidencia no
ha disminuido.
Jobe AH. Pediatr Res. 1999; 46:641
Bancalari E. Semin Neonatol 2003;8 :63

29. Cual ha sido la diferencia?
* Uso de corticoides prenatales
* Terapia con surfactante
* Nuevas formas de VM
•Intervención agresiva y precoz del Ductus
•Nutrición parenteral mas precoz
•Manejo de los factores de riesgo
Bancalari E. Semin Neonatol 2003;8 :63

30. – Fibrosis pulmonar,
bronquiolitis necrotizante,
– Hipertrofia músculo liso peri
bronquial,
– Pérdida del epitelio ciliado y
daño del aparato ciliado,
– Hipertrofia de glándula
mucosa con exceso de
mucus,
– Cambios vasculares,
– Atelectasias,
– Cicatrices
– Variación del tamaño y
forma de alvéolos.
• Detención del desarrollo
pulmonar
• Menor septación alveolar
• Alveolos mas grandes y en
menor cantidad
• Menor hiperplasia de la vía
aérea
• Atelectasias mas finas
• Menor hipertrofia musculo liso
• Capilares pulmonares
disminuidos y con dismorfia
Resultado
Displasia de Northway Nueva DBP
Coalson J. Semin Neonatol 2003;8:73

31. 28 días
36 sem EG
1 año
2009

32. Fisiopatología y Patogenia
• FACTORES DEPENDIENTES DEL HUESPED
• FACTORES INDEPENDIENTES DEL HUESPED
• OTROS

33. Pulmón inmaduro
Deficiencia nutricional
Alteración surfactante
Volutrauma
Barotrauma
Infecciones pre
y post natales
DAP
Toxicidad por 02
Déficit de
sistemas
antioxidantes
Susceptibilidad genética
Daño pulmonar agudo
Resolución con pulmón normal
Reparación
Daño vía
aérea
Injuria alveolar y vascular
D.B.P
Respuesta inflamatoria
Hayes D. Respiration 2010; 79: 425
Bancalari E. Semin Neonatol. 2003;8:63
Insuficiencia
suprarrenal
relativa

34. INFLAMACION
• El paciente displásico tiene una respuesta inflamatoria
exagerada ( actividad de anti proteasa disminuida)
• Hay mayor afluencia de PMN, macrófagos y elastasa
• Aumento de citoquinas : IL1beta con desbalance del inhibidor
IL-1Ra ( inflamación prolongada)
• Aumento de IL 6 ( niveles mayores en aspirado traqueal de 316
pg/ml) predictor de DBP + si se acompaña de aumento de IL 8
• Disminución de citoquina antiinflamatoria IL 10
M
E
R
Bose CL .Arch Dis Child Fetal Neonatal 2008; 93 :455
Choi CW. Acta Paediatr 2006 ;95 :38

35. MECANISMOS DE PROTECCIÓN
• Uso de corticoides prenatales
* acelera maduración pulmonar
*  producción de surfactante
*  compliance pulmonar
*  permeabilidad vascular
*  clearance de agua
• VM con presiones mas bajas
• Hipercapnia permisiva

36. Genética
• Mayor concordancia en gemelos monozigóticos
( 2 veces mas que en dizigóticos)
• Persistencia del DAP
• Sexo masculino ( no esta claramente definido) diferencia en la
producción de citoquinas pro inflamatorias
• Raza blanca
• Deficiencia de la proteína A del surfactante (SP-A).
• Altos niveles de complejos inmunes SP-A-anticuerpo anti SP-A.
Strassberg SS. Pediatr Pulmonol 2007 42 29
Bhandari V. Semin Perinatol 2006; 30 :185
Weber B. J Pediatr 2000; 42: 181

37. Función pulmonar
• Hay mejoría a medida que pasan los
años
• Seguimientos de 20 años de VEF1, VEF 25/75 y CVF demuestran
que los displásicos tiene función pulmonar mas baja que los
prematuros sin displasia y RN termino
• Los síntomas van disminuyendo a medida que el paciente crece y
se desarrolla
Narang I,, Bush A. Am J Respir Crit Care Med. 2008;178:74–80.
Perez G..M Navarro . An Pediatr (Barc).2010;72(1):79

39. Enfermedad genética
FIBROSIS QUÍSTICA
Enfermedad genética mas frecuente
en raza blanca
Evolución crónica y progresiva
Sobrevida depende de
Manejo multidisciplinario
Sistemático y coordinado
Hay 6 clases de mutaciones que
determinan la severidad de la
enfermedad

40. Proteina reguladora de conducción de
transmembrana : CFTR
Gen ubicado en Cromosoma 7
CFTR gene
CN
Codifica la proteína CFTR
Alteracion fundamental : el trasporte de Cloro
La mutacion de la region q31 del cromosoma 7 resulta en un defecto de la proteina CFTR

41. V
Alternative
splicing
3849+10kbC→T
Missense
A455E
Síntesis
reducida
IV
Missense
R117H
Conducción
alterada
III
Missense
G551D
Bloqueo en
regulación
II
AA deletion
DF508
Bloqueo en
procesamiento
Normal I
Nonsense
G542X
Frameshift
394delTT
Splice junction
1717-1G→A
Sin
Síntesis
Consecuencias moleculares de las
mutaciones de CFTR
Vankeerberghen A, et al. J Cyst Fibros. 2002.
CFTR
Insuficiencia
pancreática

42. La importancia de la hidratación de la superficie de la
vía aérea

43. ENFERMEDAD RESPIRATORIA Y FQ
• Infección e inflamación son fenómenos precoces
después de nacer
• Ciclos de infección e inflamación destruyen el pulmón y
disminuyen la función pulmonar
• Exacerbaciones infecciosas aumentan con la edad
• Enfermedad de la via aérea superior es también una
causa importante de morbilidad
Cystic Fibrosis Foundation. Patient Registry Annual Data Report. 2002.
Rabin HR, et al. Pediatr Pulmonol. 2004.

44. CARACTERISTICAS CLINICAS
Enfermedad pulmonar crónica
Enfermedad sinusal crónica
Enfermedad digestiva crónica
Mal incremento ponderal
Azoospermia obstructiva
Síndrome de pérdida de sal

45. En quienes sospechar
• Neumonía a repetición (2 o más)
• SBO refractario a tratamiento
• Tos crónica de causa no precisada
• Diarrea crónica, esteatorrea
• Desnutrición crónica
• Edema e hiponatremia en lactante
• Íleo meconial, prolapso rectal

46. En quienes sospechar
• Ictericia RN prolongada
• Obstrucción intestinal distal
• Hepatomegalia inexplicada
• Hermano con Dg de FQ
• Hermano fallecido por causa respiratoria
• P. aeruginosa ó S. aureus en esputo a
cualquier edad

47. F.Q Como se diagnostica?
“Sin sospecha clínica no hay diagnostico”
Excepción a la regla : tamizaje neonatal
Confirmación diagnostica
• 1.-Electrolitos en sudor
• 2.- Estudio genético
• 3.- Tamizaje neonatal

48. Algunos datos chilenos…
• En año 2002 ingresan al programa 123 pacientes
pertenecientes al área pública con un crecimiento
anual de 5.4%
•
• En el año 2006 FQ ingresa al GES
En 2014 el programa tiene 374 pacientes
repartidos en los 19 de los 29 servicios de salud
Minsal 2014

49. 49
Diagnóstico ingreso
N° %
Síntomas respiratorios 216 62.7
Desnutrición 102 29.6
Diarrea crónica 49 14.2
Íleo meconial 30 8.7
Prolapso rectal 8 2.3
Minsal 2013

50. 12
3.2 3.11
6.8
6 5.9 5.5
3.3
5.1
0
2
4
6
8
10
12
14
2000 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013
Año
Curva de Edad Diagnóstico
Programa de Fibrosis Quística
Año 2000-2013
Edad diagnostica
Fuente Minsal 2014 Se ha reducido a partir del año 2006 pero aun
esta por sobre los datos internacionales ( menor a 6 meses)

51. años 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013
0
25 27
34
48
66
75
90
112
126
135 139
139
Adultos Chile > 18 años
Edad promedio 22.6 años ( DS 4.2)
Fuente Minsal 2013

52. Nº0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
3.5
4
1 5 6 7 8 9 12 13 14 15 17 19 20 23 25 26 29
Edad
Nº de Fallecidos por Edad

53. Screening Neonatal Plan piloto
30.000 pacientes 2013-14 ( RM )
80.000 pacientes 2015 ( RM Y 5° Region)
Que se pretende ?
Diagnóstico y manejo precoz
Mejorar la sobrevida

54. Enfermedad pulmonar crónica
Pilares del tratamiento en general
• Nutrición sobre 150% necesidades basales
• KNT específica según la patología
• Prevención ( inmunizaciones-ac monoclonales -sala cuna-TABACO)
• Tratamiento de las infecciones
• Oxigeno-AVNI
• Rehabilitación
• Trasplante
• Cada patología tendrá además un esquema adicional de
tratamiento que se puede consultar en las guías clínicas

55. En resumen…
• La patología pulmonar crónica es de resorte de la atención
secundaria
• Sin embargo la sospecha diagnóstica comienza en la atención
primaria.
• Parte del manejo puede hacerse en estrecha colaboración.
• Siempre derivar al paciente que no responde a tratamiento.

56. GRACIAS!!