Evidencia que soporta el switch de ICS a LABA/LAMA en EPOC leve a moderado

SWITCH LABA/ICS a
LABA/LAMA en
EPOC
Dra. Dannia Robles
Especialista en medicina familiar

Lancet 2005;366:1875-81
PREPOCOL:
EPOC 494 (8.9%)
(FEV1/FVC < 0.70 post-BD)
5539 sujetos > 40 años
Colombia
8.9%
Prevalencia
Chronic obstructive pulmonary disease in five Latin American cities (the PLATINO study): a prevalence stud. Menezes, Ana Maria B et al.
The Lancet , Volume 366 , Issue 9500 , 1875 - 1881Caballero A, et al. Chest 2008; 133: 343-349.
Prevalence of COPD in five Colombian cities situated at low, medium, and high altitude (PREPOCOL study). Caballero, Torres Duque Ca et al.
Chest. 2008 Feb;133(2):343-9.
PLATINO:
EPOC 758 (14%)
(FEV1/FVC < 0.70 post-BD)
5229 sujetos

Sujetos
a riesgo
Población
general
20.5%
CI 95%: 18.4 –
22.5
79.5%
EPOC
No
EPOC
14%
86%
Población
general
8.9%
91.1%
PREPOCOL PLATINO PUMA
11
16.5
26.7
30.9
0 10 20 30 40
Venezuela
Uruguay
Colombia
Argentina
Prevalencia por país
3;11(4):e
EPOC
No
EPOC
EPOC en APS – Proyecto PUMA
COPD Underdiagnosis and Misdiagnosis in a High-Risk Primary Care Population in Four Latin American Countries. A Key to Enhance Disease Diagnosis: The
PUMA Study. Casas Herrera et al. PLoS One. 2016 Apr 13;11(4):e0152266.

• OMS: 2.9 millones de muertes al año.
• 3ª. causa de muerte a nivel mundial año 2020.
Mortalidad
GPC EPOC Colombia 2014

Costos
GOLD 2017 Estrategia global para el diagnóstico, manejo y prevención de la EPOC
Unión europea:
• Costos totales directos por enfermedades respiratorias: 6%
de todo el presupuesto de salud.
• EPOC gasta el 56% de los mismos.
Estados Unidos
• Costos directos: 18 mil millones de dólares.
• Costos indirectos: 14 mil millones adicionales.

Costos
Unión europea y Estados Unidos:
• Costos totales $4.119 por paciente por año.
• 45% hospitalizaciones.
• 6% consultas no programadas.
• 16% Medicamentos.
• 3% oxigeno.
• 5% paraclínicos.

Costos
Unión europea y Estados Unidos:
• EPOC leve $2.088 por paciente por año.
• EPOC moderada $2.853 por paciente por año.
• Incluyó atención en urgencias por una exacerbación.
• EPOC grave $9.299 por paciente por año.
• Incluyó el manejo en urgencias de 3 exacerbaciones.
• Incluyó una hospitalización al año.

Acrónimos
• SAMA: antimuscarínico de acción corta.
• SABA: beta2agonista de acción corta.
• LAMA: antimuscarínico de acción prolongada.
• LABA: beta2agonista de acción prolongada.
• ICS: esteroide inhalado.
• mMRC: escala modificada de disnea Medical Research
Council.
• CAT: COPD Assessment Test.

• GOLD 2016
– La EPOC es una enfermedad
común, prevenible y
tratable, se caracteriza por
una limitación persistente
del flujo de aire que
usualmente es progresiva y
se asocia con aumento de la
respuesta inflamatoria
crónica en la vía aérea y el
pulmón por particulas
nocivas o gases.
• GOLD 2017
– La EPOC es una enfermedad
común, prevenible y tratable
que se caracteriza por
síntomas respiratorios
persistentes y limitación en
el flujo de aire que se debe a
anormalidades en la vía
aérea y/o alveolos
usualmente ocasionadas por
exposición significativa a
partículas nocivas o gases.
Definición

Alteraciones
anatómicas y
fisiológicas
Patrones de Inflamación en asma y EPOC
ASMA EPOC
Agente sensibilizante
Inflamación eosinofílica de
vías aéreas mediada por
mastocitos y linfocitos T
CD4+
Agente nocivo
Inflamación neutrofílica de
vías aéreas mediada por
macrófagos y linfocitos T
CD8+
Reversibles Irreversibles

Evaluación

Tratamiento farmacológico
Iniciar en casos de disnea severa

SAMA vs SABA
Ipratropium bromide versus short-acting beta-2 agonists for stable chronic obstructive pulmonary disease. Appleton Set al. Cochrane Database Syst Rev. 2006
Apr 19;(2):CD001387.
• Pequeño efecto benéfico en:
• Función pulmonar.
• Estado de salud.
• Reducción del uso de corticoides orales.

LABA
Indacaterol, a once-daily beta2-agonist, versus twice-dailybeta2-agonists or placebo for chronic obstructive pulmonarydisease (Review) Geake et al. Cochrane
Database of Systematic Reviews 2015, Issue 1. Art. No.: CD010139.
• EPOC estable.
• Indacaterol vs placebo vs LABA dos veces al día.
• Mejoría en función pulmonar vs placebo.

LABA
Indacaterol, a once-daily beta2-agonist, versus twice-dailybeta2-agonists or placebo for chronic obstructive pulmonarydisease (Review) Geake et al. Cochrane
Database of Systematic Reviews 2015, Issue 1. Art. No.: CD010139.
• Mejoría en calidad de vida vs LABA dos veces al día.
• Mejoría en dificultad respiratoria.
• Mejoría en tasa de exacerbaciones.

LABA
Lung function efficacy and symptomatic benefit of olodaterol once daily delivered via Respimat® versus placebo and formoterol twice daily in patients with
GOLD 2–4 COPD: results from two replicate 48-week studies. Andrea et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2014; 9: 697–714
• EPOC estable.
• Olodaterol vs placebo vs formoterol dos veces al día.
• Mejoría en función pulmonar.
• Mejoría en síntomas (vs placebo).

LAMA vs LABA
Once-daily indacaterol versus tiotropium for patients with severe chronic obstructive pulmonary disease (INVIGORATE): a randomised, blinded, parallel-group
study. Marck L et al. Lancet Respir Med 2013; 1: 524–33.
Tiotropium versus Salmeterol for the Prevention of Exacerbations of COPD. Claus et al. N Engl J Med 2011; 364:1093-1103

LAMA vs LABA
Once-daily indacaterol versus tiotropium for patients with severe chronic obstructive pulmonary disease (INVIGORATE): a randomised, blinded, parallel-group
study. Marck L et al. Lancet Respir Med 2013; 1: 524–33.
Tiotropium versus Salmeterol for the Prevention of Exacerbations of COPD. Claus et al. N Engl J Med 2011; 364:1093-1103.
• EPOC severo y muy severo y con una exacerbación
moderada a severa en los 12 meses previos.
• LAMA incrementa el tiempo del riesgo de presentarse una
exacerbación.
• LAMA redujo el número de exacerbaciones.
• LAMA redujo el número de hospitalizaciones.

LAMA vs LAMA
Efficacy and safety of NVA237 versus placebo and tiotropium in patients with COPD: the GLOW2 study. Kerwin L et al. Eur Respir J. 2012 Nov; 40(5): 1106–
1114.
• EPOC moderado y severo.
• Glicopirronio vs placebo vs tiotropio.
• Mejoría en VEF1 vs placebo y tiotropio.
• Similar mejoría en disnea y estado de salud vs tiotropio.

LAMA + LABA
The scientific rationale for combining long-acting beta2-agonists and muscarinic antagonists in COPD. Pulm Pharmacol Ther. Cazzola et al. 2010
Aug;23(4):257-67.
FLIGHT1 and FLIGHT2: Efficacy and Safety of QVA149 (Indacaterol/Glycopyrrolate) versus Its Monocomponents and Placebo in Patients with Chronic
Obstructive Pulmonary Disease. Donald et. al. Am J Respir Crit Care Med. 2015 Nov 1;192(9):1068-79.

LAMA + LABA
Formoterol and tiotropium compared with tiotropium alone for treatment of COPD. Tashkin et al. COPD. 2009 Feb;6(1):17-25.
Dual bronchodilation with QVA149 reduces patient-reported dyspnoea in COPD: the BLAZE study. Donald et al. Eur Respir J. 2014 Jun;43(6):1599-609.

LAMA + LABA
The scientific rationale for combining long-acting beta2-agonists and muscarinic antagonists in COPD. Pulm Pharmacol Ther. Cazzola et al. 2010
Aug;23(4):257-67.
Formoterol and tiotropium compared with tiotropium alone for treatment of COPD. Tashkin et al. COPD. 2009 Feb;6(1):17-25.
FLIGHT1 and FLIGHT2: Efficacy and Safety of QVA149 (Indacaterol/Glycopyrrolate) versus Its Monocomponents and Placebo in Patients with Chronic
Obstructive Pulmonary Disease. Donald et. al. Am J Respir Crit Care Med. 2015 Nov 1;192(9):1068-79.
Dual bronchodilation with QVA149 reduces patient-reported dyspnoea in COPD: the BLAZE study. Donald et al. Eur Respir J. 2014 Jun;43(6):1599-609.
• Uso de broncodilatadores con mecanismos de acción
diferentes aumentan el grado de broncodilatación con
menor riesgo de efectos secundarios.
• Mejoría de disnea (vs tiotropio).
• Mejoría en función pulmonar (vs tiotropio).
• Mejoría del estado de salud.

Antimuscarínicos:
• Mas efectivos en la vía aérea proximala
• Inhibe el efecto broncoconstrictor de
acetilcolina en los M3 Localizados en el
músculo liso de la vía aéreab.
• Agentes no selectivos también bloquean
receptores M1 y M2.c
B2-agonistas:
• Más efectivo en la vía aerea distala
• Activa directamente los receptores B2 en
bronquiolos, incrementando AMPc, relajando
el músculo liso y broncodilatandod
Sitios de acción

¿¿Corticoides??

Evidencia que soporta el “switch” en
pacientes de bajo riesgo
Nombre estudio Cambio desde Cambio hacia Tipo estudio
ILLUMINATE
Claus et al. Lancet Respir Med
2013
SFC (ICS/LABA)
Indacaterol
/Glicopirronio
(LABA/LAMA)
ECA, con período de
lavado
INSTEAD
Rossi A, et al. Eur Respir J 2014
SFC (ICS/LABA)
Indacaterol
(LABA)
ECA,
sin periodo de lavado
OPTIMO
Rossi A, et al. Respir Res 2014
Regímenes diversos con
ICS
(tratamiento actual)
Régimen sin ICS
Prospectivo,
vida real
DACCORD
Vogelmeier C, et al. Int J COPD
2017
Regímenes diversos con
ICS
Régimen sin ICS
Prospectivo,
vida real
CRYSTAL
Vogelmeier C, et al. BTS 2016
(abstract)
LABA o LAMA o ICS/LABA
LABA/LAMA
Pragmático

Efficacy and safety of once-daily QVA149 compared with twice-daily salmeterol–fl uticasone in patients with chronic obstructive pulmonary disease
(ILLUMINATE): a randomised, double-blind, parallel group study. Claus et al. Lancet Respir Med 2013; 1: 51–60.
Sin
exacerbaciones

Effi acy and safety of once-daily QVA149 compared with twice-daily salmeterol–fl uticasone in patients with chronic obstructive pulmonary disease
• Mejoría en disnea.
• Mejoría en función pulmonar.
• Calidad de vida similar.
• Switch de LABA/ICS a broncodilatación dual no
deterioraron su calidad de vida.

• Este estudio soporta la estrategia recomendada por
GOLD 2011 de usar uno o más broncodilatadores sin
corticoesteroides en el manejo de pacientes con EPOC
sintomático con bajo riesgo de exacerbaciones.
Efficacy and safety of once-daily QVA149 compared with twice-daily salmeterol–fl uticasone in patients with chronic obstructive pulmonary disease

INSTEAD: a randomised switch trial of indacaterol versus salmeterol/fluticasone in moderate COPD. Rossi A et al. Eur Respir J. 2014 Dec;44(6):1548-56.
Sin exacerbaciones
• SFC a indacaterol.
• No inferioridad en VEF1

INSTEAD: a randomised switch trial of indacaterol versus salmeterol/fluticasone in moderate COPD. Rossi A et al. Eur Respir J. 2014 Dec;44(6):1548-56.
• No inferioridad en VEF1 a las 12 semanas de tratamiento.
• No diferencias significativas en disnea, estado de salud, uso
de medicación de rescate.

Withdrawal of inhaled corticosteroids can be safe in COPD patients at low risk of exacerbation: a real-life study on the appropriateness of treatment in moderate
COPD patients (OPTIMO). Rossi et al. Respiratory Research 2014, 15:77
• Estudio prospectivo de la vida real: Los médicos
prescribieron el tratamiento como lo creyeron conveniente.
• Objetivo: investigar si el retiro de ICS en pacientes con bajo
riesgo de exacerbaciones está asociado a un deterioro de
la función pulmonar y de los síntomas y a una mayor
frecuencia de exacerbaciones.

1 exacerbación

• No hubo deterioro en síntomas ni en función pulmonar.
• La tasa de exacerbaciones en el grupo que continuó ICS
fue de 29% y en el grupo que realizó el cambio fue de 26%.
• Considera seguro el retiro de ICS.

A two-year evaluation of the ‘real life’ impact of COPD on patients in Germany: The DACCORD observational study. Kardos et al. Respiratory Medicine 124
(2017) 57e64
• Estudio longitudinal, prospectivo, no experimental a 2 años
de seguimiento.
• Incluyó alrededor de 6.000 pacientes, de centros de
atención primaria y secundaria.

(2017) 57e64
• Observar una población típica con uso de medicación de
mantenimiento.
• Documentar las exacerbaciones.
• Evaluar la persistencia del paciente en el tratamiento de
mantenimiento de EPOC.

(2017) 57e64
• LAMA solo o combinado tratamiento mas altamente
prescrito.
• Alto porcentaje de pacientes GOLD A y GOLD B recibían
ICS.
• Altos niveles de coomorbilidades (psiquiatricas, DM,
cardiovasculares).

(2017) 57e64
Tasa anual de
exacerbaciones fue
similar en ambos
grupos el primer año.
Tasa menor de
exacerbaciones en el
grupo de retiro de ICS
el segundo año.

(2017) 57e64
No hubo cambio en la
medicación excepto
los de monoterapia
con LAMA.

Eficacia y seguridad del cambio directo de varios tratamientos previos a Glicopirronio o Indacaterol/Glicopirronio en pacientes con EPOC
moderada: el estudio CRYSTAL. Thorax. 2016.
• Cambio directo a indacaterol/glicopirronio.
• EPOC moderada sintomática con exacerbaciones poco
frecuentes.
• Evaluación de síntomas y función pulmonar.

• Indacaterol/glicopirronio demostró superioridad en función
pulmonar.
• Indacaterol/glicopirronio demostró superioridad en mejoría
de disnea.

Considerar riesgo de neumonía

LAMA + LABA
Analysis of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations with the dual bronchodilator QVA149 compared with glycopyrronium and tiotropium (SPARK):
a randomised, double-blind, parallel-group study. Wedzicha et al. Lancet Respir Med. 2013 May;1(3):199-209.
• EPOC III – IV (GOLD 2008), con ≥ 1 exacerbación.
• Indacaterol/glicopirronio vs glicopirronio vs tiotropio.
• Reducción en la tasa de exacerbaciones leves, moderadas
y severas.
• Mejoría en calidad de vida.
• Mejoría en VEF1.

LAMA/LABA vs ICS/LABA
LANTERN: a randomized study of QVA149 versus salmeterol/fluticasone combination in patients with COPD. Zhong et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis.
2015; 10: 1015–1026.
• EPOC moderado a severo con ≤ 1 exacerbación.
• Aumento en el tiempo a la primera exacerbación.
• Disminución en la probabilidad de exacerbaciones.
• Reducción en la tasa de exacerbaciones moderadas o
graves.
• Neumonía 3 veces superior en los pacientes con ICS/LABA.

ICS
Effect of discontinuation of inhaled corticosteroids in patients with chronic obstructive pulmonary disease: the COPE study. Van der Valk et al. Am J Respir Crit
Care Med. 2002 Nov 15;166(10):1358-63.
• Año 2.002.
• EPOC estable sin exacerbación en el mes previo.
• Fluticasona + SAMA + SABA (rescate) por 4 meses.

ICS
Effect of discontinuation of inhaled corticosteroids in patients with chronic obstructive pulmonary disease: the COPE study. Van der Valk et al. Am J Respir Crit
Care Med. 2002 Nov 15;166(10):1358-63.
• Aleatorizado a continuar ICS o placebo por 6 meses
(SAMA?)
• Grupo sin ICS tuvo exacerbaciones mas tempranas.
• El uso de ICS como monoterapia no es aceptado
actualmente

ICS
Inhaled corticosteroids for stable chronic obstructive pulmonary disease. Yang et al. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Jul 11;(7):CD002991
• Aumento en la prevalencia de candidiasis oral, ronquera,
hematomas cutaneos y neumonía.
• Uso a largo plazo no redujo la disminución del VEF1.
• No hubo un efecto importante en fracturas y densidad
mineral osea.

Retiro ICS
Withdrawal of inhaled corticosteroids in individuals with COPD--a systematic review and comment on trial methodology. Nadeem et al. Respir Res. 2011 Aug
12;12:107
• No hay evidencia concluyente en los ensayos incluidos en
la revisión, con respecto a que el retiro del ICS tenga un
efecto sobre la frecuencia o el número de exacerbaciones.

ICS + LABA
Salmeterol and Fluticasone Propionate and Survival in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Calverley et al. N Engl J Med 2007; 356:775-789
• Tasa de mortalidad de fluticasona sola y salmeterol sola no
difiere del placebo.
• Menor perdida de función pulmonar con placebo.
• Incremento en la posibilidad de presentar neumonía.
• Tasa de mortalidad con la terapia combinada no alcanzó la
significación estadística.

ICS + LABA
Combined corticosteroid and long-acting beta(2)-agonist in one inhaler versus inhaled corticosteroids alone for chronic obstructive pulmonary disease. Nannini
et al. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Aug 30;(8):CD006826.
• Disminución en las tasas de exacerbación comparado con
ICS.
• No se redujo la tasa de hospitalizaciones.
• Pequeña mejoría en la función pulmonar.
• Pequeña mejoría en la calidad de vida.

LABA + LAMA
Indacaterol–Glycopyrronium versus Salmeterol–Fluticasone for COPD. Jadwiga et alN Engl J Med 2016; 374:2222-223.
• Pacientes con mMRC ≥ 2, VEF1 entre 25 a 60% y ≥ 1
exacerbación.
• 52 semanas.
• Indacaterol/glicopirronio vs SFC.
• Objetivo: No inferioridad en la tasa de exacerbaciones.

LABA + LAMA
Indacaterol–Glycopyrronium versus Salmeterol–Fluticasone for COPD. Jadwiga et alN Engl J Med 2016; 374:2222-223.
• Disminución del 11% en la tasa de exacerbaciones.
• Incremento en el tiempo de presentación de la
exacerbación.
• Reducción del 17% en exacerbaciones moderadas y
severas.
• Tasa de exacerbaciones moderadas o severas inferior
independiente del conteo de eosinófilos (<2% vs. ≥2%).

Evidencia que soporta el “switch” en
pacientes de alto riesgo
Nombre estudio Cambio desde Cambio hacia Tipo estudio
COSMIC
Wouters et al. Thorax, 2005
SFC (ICS/LABA)
Salmeterol
(LABA)
ECA, sin período de
lavado
WISDOM
Helgo et al. N Engl J Med 2014
SFC (ICS/LABA)
Salmeterol/
tiotropio
(LABA/LAMA)
ECA,

Withdrawal of fluticasone propionate from combined salmeterol/fluticasone treatment in patients with COPD causes immediate and sustained disease
deterioration: a randomised controlled trial. Wouters et al. Thorax, 2005 .60(6), 480–487. http://doi.org/10.1136/thx.2004.034280
• EPOC moderado/severo y ⩾ 2 exacerbaciones en el año
previo.
• Pacientes recibieron 50/500 μg de SFC/12 h por 3 meses y
luego aleatorizados a continuar SFC o salmeterol 50 ug por
52 semanas.

• No hubo diferencias en la tasa de exacerbaciones
moderadas, severas o combinadas.
• La tasa de exacerbaciones leve fue mayor en el grupo con
retiro de ICS.

• El grupo de retiro de ICS tenia menos uso de drogas de
rescate pero tenían mayor disnea y más noches malas.
• EL VEF1 medio declinó mas rápido en quienes se retiro ICS
en el primer mes y a los12 meses fue igual.

Withdrawal of Inhaled Glucocorticoids and Exacerbations of COPD. Helgo et al. N Engl J Med 2014; 371:1285-1294.
1 exacerbación

• No inferioridad con
respecto al tiempo de
presentación de la
exacerbación.

• Retiro del ICS incrementó
el riesgo de exacerbación
únicamente en pacientes
con un conteo elevado de
eosinófilos en sangre y
con antecedentes de 2 o
más exacerbaciones

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