2. ¿Qué es la Enfermedad de Huntington? Neurodegeneración progresiva y mortal heredada de modo autosómicamente dominante Fue descrita por Georges Huntington en 1872 Puede detectarse la mutación, pero no se puede prevenir, curar, ni tampoco existe un tratamiento paliativo eficaz. El diagnóstico presintomático es fácil, pero plantea problemas éticos dada la carencia de tratamientos eficaces. Pertenece al grupo de enfermedades causadas por la expansión de tripletes (cag)
3. Enfermedades por Expansión de Tripletes repetidos de Gln Ataxias Espino-cerebelosas 1-3,6, 7 y 17 repetidos de Gln Atrofia espinal y bulbar repetidos de Gln DRPLA Atrofia Dentatorubral-pálidoluysiana repetidos de Gln Huntingtina Huntington Tripletes Gen Enfermedad
4. ¿Cuándo ocurre la expansión de tripletes? Antes de la meiosis Antes de terminar la 1ª div. meiótica Después de la meiosis Durante las mitosis previas Durante la profase 1 Durante la Reparación de ADN
13. Papel de los Ganglios Basales en la motricidad Corteza frontal Estriado Vía motora río abajo Núcleo caudado Putamen AMS Globo pálido Sustancia negra Subtálamo NLV
14. Ganglios Basales y Huntington Estriado Corteza frontal Vía motora río abajo Núcleo caudado Putamen Globo pálido AMS Sustancia negra Subtálamo NLV
15. Formas de Aparición Solamente genética con edad de inicio inversa al largo del segmento poliQ Además, el largo del segmento poliQ aumenta de una generación a otra ANTICIPACIÓN
17. El gen IT15 de la Huntingtina (htt) está en el... cromosoma 4 en la región p(16.32) Gusella, JF et al (1983) Nature, 306:234-8. R.G.V./96-97
18. ¿Qué es la htt? Una proteína multidominio de 348 kD ( 3 150 aa) Una proteína cuyo extremo N-terminal posee un dominio rico en prolinas y glutaminas Una de las, al menos 14, proteínas patogénicas cuyo gen posee un segmento de Tripletes repetidos Un gen de 6 a 35 tripletes «cag» ( glu ) en la htt w y de 36 a >60 en la htt mutada ( poliQ )
19.
20. Genes con de expresión en EH genes muestras Gen Descripción ANX1 Anexina A1 AXOT Axotrofina CAPZA1 Capping protein muscle Z-line, 1 HIF1A Factor inducible por hipoxia, sununidad JJAZ1 Se une a JAZF1 P2Y5 Receptor purinérgico (familia a, grupo 5) PCNP Proteína nuclear que contiene PEST ROCK1 Proteín-cinasa asociada a Rho SF3B1 Factor de splicing, 3b, subunidad 1 SP3 Factor de transcripción SP3 TAF7 Factor asociado TBP-7 (55) YIPPEE Proteína YIPPEE
22. Inicio de la Transcripción Eucariótica Inicio de la Transcripción Secuencia de control enhancers silenciadores DNA Tissue SpecificTF TATA TBP TF II B RNApol II TF II A TF II D TF II E TF II H TF II F TAF II 130
33. Proteínas, Mitocondrias y Neurodegeneración Función ?, repetidos de Gln Huntingtina Huntington Superóxido dismutasa. O 2 • H 2 O 2 SOD1 ALS S-proteasa del EIM mitocond. HTRA2 Cinasa de función ? LRRK2 Cinasa mitocondrial, función ? PINK1 Protege vs muerte por oxidantes DJ-1 Una ubiquitina ligasa E3 Parkina Forma los cuerpos de Lewy -Sinucleina Parkinson la cantidad de A 42 PS1 y PS2 la cantidad de A , forma PN PPA Alzheimer Función Causa genética Enfermedad