Este documento presenta el caso de una paciente con Hiperinsulinismo Congénito severo resistente a tratamiento farmacológico que desarrolló epilepsia y daño neurológico. Se le indicó una Dieta Cetogénica que proporcionó cuerpos cetónicos como fuente alternativa de energía para el cerebro. Luego de 6 meses con la dieta, la paciente dejó de tener crisis epilépticas y su función cerebral se normalizó, a pesar de mantener niveles bajos de glucosa en sangre. La dieta mejor

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Dieta cetogénica en un paciente con Hiperinsulinismo Congénito:
un nuevo enfoque para prevenir el daño neurológico.
Arianna Maiorana, Lucilla Manganozzi, Fabrizio Barbetti, Silvia
Bernabei, Giorgia Gallo, Raffaella Cusmai, Stefania Caviglia, and Carlo
Dionisi-Vici
Orphanet J Rare Dis. 2015; 10: 120.
Published online 2015 Sep 24. doi: 10.1186/s13023-015-0342-6
RESUMEN
Fundamento
El Hiperinsulinismo Congénito (HIC) es la causa más frecuente de
hipoglucemia en los niños. Además del incremento de la utilización de
glucosa periférica, la secreción desregulada de insulina induce a
hipoglucemia profunda y neuroglucopenia por inhibición de la
glucogenolisis, gluconeogénesis y lipólisis. Esto da lugar a la escasez
de todos los sustratos cerebrales (glucosa, lactato y cetonas), y puede
conducir a graves secuelas neurológicas. Los pacientes con HIC que no
responden al tratamiento farmacológico pueden ser sometidos a
pancreatectomía casi total con mayor riesgo de desarrollar diabetes. La
Dieta Cetogénica (DC), produce una condición similar a la del ayuno en
los que el combustible corporal deriva principalmente de la beta-
oxidación y proporciona sustratos alternativos para el cerebro como los
cuerpos cetónicos. Aprovechando que se conoce el efecto protector de

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la Dieta Cetógenica en el daño neurológico asociado con la Deficiencia
de GLUT1 -en el que hay un defecto en el transporte de glucosa a través
de la barrera hemato-encefálica-, administramos una Dieta Cetogénica
a un paciente con HIC que no responde al tratamiento farmacológico,
con el objetivo de proporcionar a las neuronas una fuente alternativa a
la glucosa.
Métodos
Se estudió los efectos de la Dieta Cetogénica en un niño con HIC debido
a una mutación activante “de novo” (p.Val455Met) en el gen GCK. El
paciente era resistente a los fármacos, y sufría epilepsia con anomalías
del desarrollo neurológico. Luego de intentar varios regímenes
terapéuticos sin éxito, se sugirió a los padres realizar una cirugía de
pancreatectomía. Los padres pidieron otras opciones. Por lo tanto,
propusimos la Dieta Cetógenica en combinación con fármacos que
suprimen la secreción de insulina.
Resultados:
Indicamos al paciente una Dieta Cetogénica durante 2 años. Poco
después de los primeros 6 meses, el paciente dejo de tener crisis
epilépticas, presentó normalización del EEG (electroencefalograma), y
mostró una marcada recuperación en el desarrollo psicológico y en su
calidad de vida.
Conclusiones:
La Dieta Cetogénica podría representar un tratamiento efectivo para
apoyar la función cerebral en ciertos casos de HIC.
FUNDAMENTOS
El HIC es la causa más común de hipoglucemia en niños. Las
mutaciones que afectan la regulación de la secreción de insulina -que
es estimulada por tres clases principales de sustratos de energía es
decir, glucosa, aminoácidos y ácidos grasos libres-, pueden causar HIC

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que requiere diagnóstico y tratamiento rápido para limitar/evitar el daño
neurológico, y las secuelas neurológicas irreversibles en caso de
prolongarse la hipoglucemia severa.
Las neuronas en las capas superficiales de la corteza cerebral y del
hipocampo son las más afectadas por la falta de glucosa, seguidas por
las neuronas de los ganglios basales y del tálamo. Sin embargo, la
hipoglucemia leve recurrente puede causar disfunción sináptica del
hipocampo, incluso, sin daño neurológico. Estos resultados
experimentales explican por qué la memoria, el aprendizaje, la
inteligencia y la atención son los dominios cognitivos más vulnerables a
la hipoglucemia en niños con diabetes tipo 1. Aunque la glucosa es la
principal fuente de energía para las neuronas, el cerebro humano
también puede utilizar los cuerpos cetónicos de los ácidos grasos libres,
el lactato, el piruvato, el glicerol y algunos aminoácidos, como sustrato
alternativo. El efecto protector de los cuerpos cetónicos en el daño
neurológico inducido por hipoglucemia se demostró en estudios con
animales, y también con pacientes diabéticos tipo I, en los que la
ingestión de triglicéridos de cadena media puede prevenir el déficit
cognitivo inducido por la hipoglucemia, mediante la elevación de los
niveles sanguíneos de 3-hidroxibutirato.
La Dieta Cetogénica, proporciona los ácidos grasos libres que
constituyen un combustible alternativo a la glucosa para el metabolismo
neuronal, por lo tanto, tiene un efecto neuroprotector potencial. La
principal indicación de Dieta Cetogénica en los niños, es el tratamiento
de la epilepsia refractaria, pero también en la Deficiencia de GLUT 1, un
trastorno metabólico caracterizado por epilepsia, retraso del desarrollo,
y trastornos motrices.
En la Deficiencia de GLUT1, la neuroglucopenia producida como
consecuencia de la alteración del transporte a la glucosa al cerebro a
través de la barrera hematoencefálica (mediada por el transportador
GLUT1), se mejora eficazmente con una Dieta Cetogénica que
proporciona cuerpos cetónicos como fuente de energía alternativa para
el cerebro. En el Hiperinsulinismo Congénito, la secreción excesiva de
insulina no sólo induce a neuroglucopenia severa, sino que también se
produce la inhibición de la gluconeogénesis, la glucogenólisis y la

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lipólisis, que son las vías metabólicas alternativas que proporcionan
sustratos energéticos a las neuronas.
Otras enfermedades metabólicas hereditarias, tales como Defectos en
la Oxidación Grasos, comparten el mismo riesgo neurológico de
hipoglucemia debido a la falta de cetonas. Por lo tanto, el desarrollo
cerebral de los pacientes con Hiperinsulinismo Congénito es más
vulnerable que en otros pacientes con otras formas de hipoglucemia. En
base a las similitudes entre la Deficiencia de GLUT1 e Hiperinsulinismo
Congénito en cuanto a las alteraciones en el metabolismo cerebral, se
intentó hacer frente a los síntomas neuroglucopénicos con una Dieta
Cetogénica en una paciente con Hiperinsulinismo Congénito severo
resistente a fármacos.
MÉTODOS
Se presenta un caso de hipoglucemia hiperinsulinémica persistente
severa debido a una mutación "de novo" en el gen GCK. La niña
presenta crisis hipoglucémicas desde los primeros años de vida.
Presenta historia familiar positiva para diabetes tipo 2. Desde la edad
de 2 años, fue hospitalizada por episodios recurrentes de hipoglucemia
grave (superior a 27 mg/dl; valor normal entre 70 mg/d y 110 mg/dl)
asociada con sudoración fría, convulsiones e hipotonía. A los 3 años se
realizaron estudios de laboratorio, y se diagnosticó Hipoglucemia
Hiperinsulinémica. El EEG (electroencefalograma) mostró ondas
anormales en el hemisferio izquierdo y anomalías epileptogénicas,
iniciándose tratamiento con Valproato. El estudio genético para los
genes ABCC8 y KNCJ11 dio negativo. A los 9 años de edad, el paciente
fue remitido a nuestro hospital, y la secuenciación de genes mostró
mutación heterocigota (p.Val455Met) en el gen GCK; los padres no
presentaban mutaciones en dicho gen.
Al ingreso, la niña recibió una combinación de Diazoxide en dosis altas
(12 mg/kg/día) y Octreotide (15 μg/ kg/día), sin respuesta clínica
aparente. Anteriormente, también se había probado con Nifedipina
(hasta 0,75 mg/ kg/día) sin resultados beneficiosos. Se aumentó
gradualmente la dosis de Octreotide a 50 μg/kg/día en combinación con

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Diazoxide (10mg/kg/día), pero se observó hipoglucemia persistente y
epilepsia. Se administró hidratos de carbono de absorción lenta junto
con los fármacos, pero no se vio ninguna mejoría clínica. El paciente
continuó presentando episodios de hipoglucemia (9 a 29 mg/dl),
convulsiones y crisis de ausencia, independientemente de los valores
de glucemia, requiriéndose hospitalizaciones frecuentes. A pesar de
una leve mejoría de los síntomas neurológicos tras cambiar la terapia
con Valproato a Ethosuximide, las crisis de ausencia y las alteraciones
en el EEG persistieron, inclusive en las fases intercríticas; su función
intelectual estaba en el límite. Por otra parte, a la edad de 10 años la
paciente ganó peso rápidamente (11,5 kg en 12 meses), llegando a ser
moderadamente obesa (superior al percentilo 97%). En general, su
calidad de vida era muy pobre. La falta de respuesta a la terapia con
medicamentos y riesgo de secuelas neurológicas permanentes y
severas, nos hizo considerar una pancreatectomía casi total, lo cual fue
discutido con los padres bajo la advertencia de no haber ninguna
garantía para lograr la normoglucemia como así también del riesgo de
diabetes secundario a la pancreatectomía. Dado que los padres
prefirieron evitar la pancreatectomía, propusimos probar la Dieta
Cetogénica explicándoles que tenía como objetivo prevenir la epilepsia
neuroglucopénica y mejorar el estado neurológico al proporcionar
cuerpos cetónicos como fuente de energía alternativa para las
neuronas, tal como se ve en la Deficiencia de GLUT1. Se obtuvo el
consentimiento de la paciente y de los padres después de la plena
explicación del objetivo. Con el nuevo régimen dietético, se provee un
85% de energía procedente de los lípidos, el 8% de las proteínas, y el
7% de la glucosa de una dieta normocalórica dividida en 5 comidas. Se
realizaron determinaciones de cetonas en sangre por la mañana (luego
del ayuno nocturno de 10 a 12 horas) y por la tarde (luego de la cena),
con el fin de establecer la proporción de lípidos: proteínas e hidratos
de carbono. La relación se aumentó progresivamente cada tres meses
a partir de 1,5:1 a 3:1 durante el primer año con la Dieta Cetogénica con
el fin de obtener una concentración de cetonas en sangre de 4 mmol/l.
La primera evaluación de los resultados con la Dieta Cetogénica se
realizó con la paciente internada. Cada 6 meses se realizó evaluación
auxológica, función hepática y renal, glucosa plasmática, insulina,
lactato, ácidos grasos libres, cetonas en sangre y perfil de lípidos, junto

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con evaluación de la función renal y ultrasonido de abdomen. También
se realizó monitorización continua de la glucosa durante 96-120 hs con
EEG en simultáneo. Se utilizaron la Escala Weschsler de Inteligencia
para Niños (WISC III: tercera edición) y la Escala Vineland de la
Conducta Adaptativa para evaluar las capacidades cognitivas y de
adaptación.
RESULTADOS Y DISCUSIÓN
La paciente realizó la Dieta Cetogénica en combinación con tratamiento
farmacológico de Diazoxide (10 mg/kg/día) y Octreotide (35 μg/kg/día).
Luego de 6 meses de iniciada la Dieta Cetogénica, el nivel de cetonas
en sangre se mantuvo entre 2-5 mmol/l (Fig. 1, panel A), resolviéndose
totalmente los signos neuroglucopénicos, desapareciendo las crisis de
ausencia y epilepsia, pese a que los niveles de glucosa en sangre
estuvieron permanentemente por debajo de 5.5 mmol/l (90 mg/dl)
(inclusive luego de la comida), y cerca de 2.2 (39 mg/dl) a 2.7 mmol/l
(49 mg/dl) la mayor parte del tiempo (Fig. 1, el panel B).

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Panel A. Cetonas en sangre y niveles de glucosa durante Dieta Cetogénica. Las
cetonas aumentaron progresivamente 2-5 mmol/l, mientras que aumentó la relación
cetonas: proteínas e hidratos de carbono de 1,5:1 a 3:1.
Panel B. Monitorización Continua de la glucemia durante 120 horas con Dieta
Cetogénica a las 2 semanas, 3 meses, 6 meses y 12 meses. Muestran la
persistencia de hipoglucemia (media 52 mg / dl - 2,8 mmol/l), rango de 40 a 84 mg/dl,
(2.2 a 4.6 mmol/l).
El EEG mejoró y pasó a ser normal dentro del primer año con Dieta
Cetogénica, sin mostrar alteración incluso durante episodios de
hipoglucemia (Fig. 2).

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Fig. 2. Comparación entre la actividad cerebral y la glucemia antes y después de un
año con Dieta Cetogénica. Desaparición de crisis de ausencia o señales eléctricas
anómalas a pesar de la hipoglucemia. Antes de comenzar con la Dieta Cetogénica,
el seguimiento con el EEG mostró repunte generalizado y cambios en las ondas,
con pérdida de contacto durante la hipoglucemia. Con la Dieta Cetogénica, el
seguimiento en el EEG fue normal, con la ausencia de convulsiones y
manifestaciones epilépticas incluso durante la hipoglucemia.
Durante los primeros 6 meses de Dieta Cetogénica, la paciente perdió
9 kg y su índice de masa corporal se normalizó. La evaluación
psicológica reveló un fortalecimiento de las capacidades sociales,
cognitivas y verbales (Fig. 3).

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Fig. 3. Capacidades cognitivas y de adaptación, antes y después de un
año de iniciada la Dieta Cetogénica. Escala Weschsler Inteligencia para
Niños (WISC III: tercera edición): normal >80; límite: 70 a 80. Escala
Vineland de la Conducta Adaptativa: moderadamente alta: 116-130;
normal: 85-115, moderadamente baja: 70-84.
La niña y su familia informaron de una mejora en el bienestar físico y
psicosocial, la reducción del miedo a los síntomas y la conciencia de un
menor riesgo de lesión neurológica por episodios hipoglucémicos, con
una mejora general de la calidad de vida relacionada con el manejo de
la enfermedad. El Diazoxide se suspendió, y actualmente el paciente
recibe Octreotide, que se redujo a 25μg/kg/día, sin ningún síntoma
neuroglucopénico. La Dieta Cetogénica fue bien tolerada durante un
período de 24 meses, sin efectos secundarios y no hay cambios en las
pruebas de laboratorio
Las mutaciones activadoras en el gen GCK aumentan la síntesis de una
proteína cuyas características funcionales provocan la disminución del
umbral fisiológico para la secreción de insulina (SIEG), de modo que la
secreción de insulina comienza con cifras de glucemia inferiores a 90
mg/dl. La mayoría de los pacientes portadores de una mutación en el
gen GCK tienen enfermedad relativamente leve, fácilmente manejada
con Diazoxide, pero se ha descripto algunos casos con un fenotipo
grave que fueron sometidos a pancreatectomía casi total para evitar
secuelas neurológicas. Aunque la mutación V455M se ha asociado
previamente con un fenotipo leve, nuestro paciente muestra una forma

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resistente a los medicamentos, con un fuerte aumento del IMC en la
edad peripuberal y un curso clínico semejante a la de un paciente con
la mutación GCK / A456V. Debido a la larga data de los síntomas del
paciente, resistencia a los medicamentos y la preferencia de los padres
a evitar la cirugía de pancreatectomía, optamos por una Dieta
Cetogénica para proporcionar una fuente alternativa a la glucosa para
el Sistema Nervioso Central (SNC), sobre la base de su eficacia
probada para el tratamiento de la Deficiencia de GLUT1. Por lo tanto,
desafiamos el principio central de tratamiento de los pacientes con HIC,
que es mantener la normoglucemia para evitar daños irreversibles en el
cerebro.
De hecho, las secuelas neurológicas son más prevalentes en el
Hiperinsulinismo Congénito que en otras formas de hipoglucemia
debido a la inhibición de la lipólisis y la cetogénesis provocada por los
niveles inadecuadamente altos de insulina. La Dieta Cetogénica,
mediante la restricción de la cantidad de hidratos de carbono, junto con
un aumento significativo de la ingesta de grasas, reproduce una
condición de ayuno en el que el metabolismo se desplaza de la
glucólisis a la beta-oxidación de ácidos grasos y a la formación de
cuerpos cetónicos para la síntesis de ATP.
En nuestro paciente se observó que después del comienzo de la Dieta
Cetogénica, los síntomas neurológicos, desarrollo psicológico y
manifestaciones de epilepsia mejoraron, a pesar de la persistencia de
la hipoglucemia hiperinsulinémica. El efecto neuroprotector de los
cuerpos cetónicos se ha asociado con la activación de varios
metabolitos endógenos que estabilizan y/o mejoran el metabolismo
celular, el aumento de ATP cerebral y la reducción de la excitabilidad
neuronal. Además, la Dieta Cetogénica disminuye la actividad de mTOR
en las células neuronales, lo que confiere un efecto anticonvulsivo. Es
de destacar que esta dieta revirtió los patrones patológicos del EEG en
nuestro paciente, inclusive durante la hipoglucemia (Fig. 2). Este
resultado pone de manifiesto el efecto protector que tiene la Dieta
Cetogénica sobre el Sistema Nervioso Central pese a la persistencia de
la neuroglucopenia. El desarrollo cognitivo y adaptativo también mejoró
después de los primeros seis meses de Dieta Cetogénica, lo que
confirma aún más su efecto positivo. Teniendo en cuenta que los

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cuerpos cetónicos tienen efectos neuroprotectores adicionales que
actúan como eliminadores de ROS (Especies Reactivas de Oxígeno)
induciendo a PPARα y la expresión de UCP2, e inhibidores de la
captación de glutamato en vesículas sinápticas, la Dieta Cetogénica
podría prolongar los efectos positivos sobre la función cerebral.
La acción protectora de 3-hidroxibutirato (cuerpo cetónico) en el
Sistema Nervioso Central, se ha explotado con éxito para tratar el coma
hipolglucémico en ratas y también la Deficiencia Múltiple de Acil-CoA
Deshidrogenasa en humanos. En consecuencia, se sugiere que la
utilización de 3-hidroxibutirato puede ser una opción más segura y un
área de investigación en pacientes específicos, tales como neonatos
con Hiperinsulinismo Congénito, en los que la administración de una
Dieta Cetogénica podría ser peligrosa.
CONCLUSIONES
La mejoría clínica y neurológica observada en nuestro paciente con
Hiperinsulinismo Congénito, sugiere que una Dieta Cetogénica podría
tener un efecto neuroprotector a pesar de la persistencia de la
neuroglucopenia. Se necesitan estudios adicionales para confirmar la
eficacia de este nuevo enfoque terapéutico en casos selectivos de
Hiperinsulinismo Congénito, para apoyar la función del cerebro al
proporcionar una fuente de energía alternativa al Sistema Nervioso
Central.
Traducción realizada por Hiperinsulinismo Congénito Argentina
Dr. Eduardo R. Guzmán
Lic. Elizabeth Malament