Este documento describe el hiperinsulinismo congénito (HIC), una causa común de hipoglucemia persistente en recién nacidos y niños pequeños que puede causar daño neurológico. Explica que el HIC se debe a una secreción desregulada de insulina que causa que la glucosa ingrese en exceso a los tejidos, provocando hipoglucemia. Identifica varias mutaciones genéticas que pueden causar HIC, afectando genes que regulan la secreción de insulina como ABCC8, KCNJ11 y

1. Hiperinsulinismo Congénito
Conceptos, diagnóstico y
tratamiento
Dr. Eduardo R. Guzmán
Lic. Elizabeth K. Malament

2. La adquisición y difusión del conocimiento científico, es la base vital para la identificación
de las enfermedades, y para la investigación de nuevos diagnósticos y procedimientos
terapéuticos...
Este trabajo se ha realizado en recuerdo de Diego Andrés (Panamá) y Ariomy (Perú), en
honor y solidaridad a la lucha incansable de las familias que sufren o han sufrido el
padecimiento de su bebé con Hiperinsulinismo Congénito, y por la esperanza de que los niños
que nazcan con esta patología sean diagnosticados y tratados adecuadamente.

3. Hiperinsulinismo Congénito
Definición
El Hiperinsulinismo Congénito (HIC) es la
causa más común de hipoglucemia
persistente en el recién nacido y la
infancia, con un alto riesgo de daño
neurológico irreversible.

4. Hipoglucemia Neonatal
 La hipoglucemia es la manifestación de un grupo de enfermedades específicas, que pueden
producir daño neurológico con secuelas limitantes para la vida del individuo, e inclusive
producir la muerte. Es considerada una urgencia médica, principalmente durante las edades
más tempranas, etapa neonatal y lactante.
 Existe controversia en cuanto a la definición y manejo de la hipoglucemia en la infancia,
especialmente en el período neonatal. Sin embargo, independientemente de la definición
utilizada, se reconoce que la hipoglucemia puede causar encefalopatía neonatal, que resulta
en daño neurológico permanente.
 Una concentración de glucosa en sangre de 47 mg/dl (2.6 mmol/l), fue sugerida por Koh
y colaboradores, como definición de hipoglucemia, basándose en los cambios
neurofisiológicos asociados con la hipoglucemia.
 En los pacientes con HIC, en los que hay privación del combustible principal y
de los sustratos alternativos (cuerpos cetónicos y lactato), el mantenimiento
por debajo de un rango normal (60 mg/dl-110 mg/dl) puede resultar riesgoso
para el cerebro, sobre todo, si la hipoglucemia es intensa y prolongada.

5. Hipoglucemia Neonatal
 La hipoglucemia tiene mayor incidencia en lactantes de
pretérmino y bebés que son pequeños para la edad gestacional
(PEG) debido a la inmadurez metabólica. Este grupo presenta
mayor riesgo de secuelas neurológicas.
 Las posibles causas de hipoglucemia en lactantes de término son
múltiples, pero el hiperinsulinismo es el mecanismo más común.
 En los bebés pretérmino, los bebés pequeños para la edad
gestacional, y bebés de término sintomáticos, es fundamental
detectar y tratar oportunamente la hipoglucemia, ya que una
concentración de glucosa plasmática menor a 47 mg/dl se asocia
con resultados adversos para el desarrollo del sistema nervioso.

6. Etiología de la hipoglucemia en
neonatos
Transitoria
Permanente

7. Hipoglucemia Neonatal Transitoria
La hipoglucemia transitoria puede deberse a condiciones maternas o
neonatales, y se manifiesta entre los 5-7 primeros días de vida.
Condiciones neonatales Condiciones maternas
• Falta de adaptación a la • Uso de venoclisis para
vida extrauterina administración de fluido
glucosado durante el
• Asfixia en el parto
parto
• Sepsis
• Tratamiento
• Hiperviscosidad farmacológico
• Enfermedad cardíaca (terbutalina, ritrodina,
congénita propranolol,
• Eritroblastosis fetal hipoglucemiantes orales)
• Hipotermia • Retraso del crecimiento
• Suministro insuficiente de intrauterino: insuficiencia
calorías placentaria que resulta en
neonatos pequeños para
la edad gestacional
• Diabetes en el embarazo

8. Hipoglucemia Neonatal
Persistente
La hipoglucemia persistente es áquella que se prolonga o reaparece luego de los
primeros días de vida (más de 7 días), y requiere aportes de flujos elevados de glucosa
(>12-16 mg/kg/min).
Causas:
o Hiperinsulinismo (Hiperinsulinismo Congénito, Síndrome de Beckwith Wiedemann)
o Trastornos endocrinológicos (hipopituitarismo; deficiencia de cortisol/insuficiencia
suprarrenal; deficiencia congénita de glucagón; deficiencia de adrenalina)
o Errores Congénitos del Metabolismo (glucogenosis, galactosemia, tirosinemia, defecto
en el metabolismo de la carnitina, etc..)

9. Hiperinsulinismo Congénito
Nombres recibidos en el pasado
 Hipoglucemia idiopática del lactante
 Hipoglucemia sensible a la leucina
 Síndrome de desregulación del islote
 Hipoglucemia hiperinsulinémica persistente
del lactante
 Nesidioblastosis (término ya no válido para
designar esta enfermedad)

10. Hiperinsulinismo Congénito
Epidemiología
1/50.000 nacidos vivos
1/40.000 en Finlandia
1/2.500 en áreas de elevada
cosanguineidad como Arabia Saudita

11. Hiperinsulinismo Congénito
 En los últimos 10 a 15 años ha habido grandes avances en genética
molecular y en el conocimiento de la fisiopatología del HIC. Esto está
permitiendo diagnósticos más adecuados, y nuevas estrategias de
tratamiento.
 Sin embargo, el manejo del HIC continua siendo uno de los mayores retos
de la endocrinología pediátrica debido a la heterogeneidad clínica y
genética. Esta heterogeneidad clínica incluye variabilidad en la edad de
inicio de la hipoglucemia, su severidad y el tratamiento médico.
Inclusive, es muy marcada dentro de pacientes que presentan las mismas
mutaciones.
 Es posible que la expresión clínica sea modificada por factores genéticos
hereditarios, y otros factores desconocidos involucrados en la regulación
de la expresión génica.

12. Fisiología normal de la secreción
de insulina
Principales sitios reguladores de la secreción de insulina en la célula β pancreática. Cuando los niveles de glucosa aumentan,
ésta ingresa a la célula a través del transportador específico GLUT-2, luego la glucosa es fosforilada por la enzima glucokinasa (GK),
aumentando así los niveles de ATP. Los niveles de ATP pueden verse incrementados por el metabolismo de otros sustratos, como los
aminoácidos entre ellos el glutamato, vía glutamato deshidrogenasa (GDH). El aumento de ATP/ADP causa el cierre en los canales K-
ATP, lo que produce depolarización de la membrana celular, la apertura de canales de calcio dependientes de voltaje, el aumento en la
concentración de calcio intracelular, y finalmente, la secreción de insulina.

13. Hiperinsulinismo Congénito
Base bioquímica de la enfermedad
 La secreción desregulada de insulina en las células β conduce a la glucosa
dentro de los tejidos sensibles a la insulina, especialmente, músculo
esquelético, tejido adiposo e hígado causando hipoglucemia severa.
 La insulina inhibe simultáneamente la glucogenolisis, lipolisis y
cetogenosis.
 El glucagon y cortisol –hormonas contrarreguladoras- se debilitan aún más
por la insulina, exacerbando la hipoglucemia.
 Consecuencia: privación de fuente primaria y secundaria de energía para
el cerebro, aumentando el riesgo de daño neurológico y retraso mental en
estos pacientes.
Dada la base bioquímica de la hipoglucemia (hipocetósica y de niveles
disminuidos de ácidos grasos), el mantenimiento por debajo del rango
normal (63 mg/dl-108 mg/dl), provocará glucopenia en el cerebro.

14. Hiperinsulinismo Congénito
Bases genéticas
Las bases genéticas del HIC involucren defectos en genes claves que
regulan la secreción de insulina
• Hiperinsulinismo asociado a defectos en el gen ABCC8 que codifican para SUR1
- receptor 1 de sulfunilurea-
• Hiperinsulinismo asociado a defectos en el KCNJ11 que codifica para Kir6.2
rectificador interno de los canales de potasio
• Hiperinsulinismo asociado a defectos en el gen GLUD1 que codifica para la
enzima GDH –glutamato deshidrogenasa- (HI/HA
Hiperinsulinismo/Hiperamonemia)
• Hiperinsulinismo asociado a defectos en el gen GCK que codifica para GK -
Glucoquinasa-
• Hiperinsulinismo asociado a defectos en el gen HADHSC que codifica para
SCHAD (3-hidroxi-acil-coA deshidrogenasa de cadena corta)
• Hiperinsulinismo asociado a defectos en el gen HNF4A que codifica para HNF-
4α -factor nuclear 4 alfa de hepatocito-
• Hiperinsulinismo asociado a defectos en el gen UCP2 que codifica para la
proteína desacoplante mitocondrial 2
• Hiperinsulinismo asociado a defectos en el gen SLC16A1 que codifica para el
transportador 1 de Monocarboxilato

15. Resumen de los genes involucrados en la secreción de insulina
1. Canal de Potasio formado por
a. Receptor 1 de Sulfunilurea –SUR1- codificado por
ABCC8
b. Canal rectificador de potasio –Kir6.2- codificado
por el gen KCNJ11
2. Enzima GDH codificada por el gen GLUD1
3. Enzima GK codificada por el gen GCK
4. Enzima SCHAD codificada por el gen HADHSC
5. Factor Nuclear 4 α del hepatocito codificado por el gen
HNF4A
6. Transportador 1 de Monocarboxilato codificado por el gen
SLC16A1

16. HIC-KATP (asociado a mutaciones en los genes ABCC8 y
KCNJ11)
SUR.1 y Kir6.2 se combinan para formar el canal de KATP en la
membrana plasmática de la célula β.

17. HIC-KATP (asociado a mutaciones en los genes
ABCC8 y KCNJ11)
 Más de 150 mutaciones han sido reportadas en el gen ABCC8 y 25 mutaciones en
el gen KCKNJ11.
 Las mutaciones inactivantes en estos genes afectan
 la formación del canal KATP
 el tráfico del canal desde el Réticulo Endoplásmico y Aparato de Golgi a la
membrana plasmática,
 la actividad del canal, ya sea disminuyendo la misma levemente o
directamente anulándola
 la capacidad de respuesta al ATP y ADP
 La mayoría de las mutaciones en los genes ABCC8 y KCNJ11 se heredan de forma
recesiva, pero también algunas se expresan de forma dominante.
 El HIC-KATP da lugar a dos formas histológicas: focal y difusa.

18. HI asociado a mutaciones en el gen GLUD1
(Síndrome de Hiperinsulinismo-
hiperamonemia)
 Es la segunda forma más común de HIC
 Se origina en mutaciones activantes en el gen GLUD1 que codifica la
enzima de la matriz mitocondrial Glutamato Deshidrogenasa (GDH), que
se expresa en las células beta del páncreas, el hígado, el cerebro y los
riñones.
 La GDH está implicada en la respuesta de insulina mediada por
aminoácidos, y cuyo aumento de actividad determina la hipersecreción
de insulina por la célula y un incremento del amonio de origen hepático.
 Las mutaciones en GLUD1 afectan el sitio de unión del GTP,
disminuyendo la sensibilidad de la enzima para ser inhibida por el GTP, y
por lo tanto, se produce un aumento de la desaminación oxidativa de
glutamato a a α-cetoglutamato, y un aumento de la sensibilidad a la
estimulación por leucina.

19. HI asociado con mutaciones en el gen
GLUD1
La GDH es una enzima que media la reacción reversible en la matriz mitocondrial de glutamato a α-cetoglutarato, y es regulada por
efectores alostéricos positivos (ADP y leucina), y efectores negativos (GTP)..
La leucina estimula la secreción de insulina en las células β activando alostéricamente a la GDH para incrementar la oxidación del
glutamato a α-cetoglutamato, aumentando la relación ATP/ADP, y disparando la secreción de la insulina vía el canal KATP. Las
mutaciones en GLUD1, afectan el sitio de unión al GTP produciendo una disminución de la sensibilidad de la enzima a ser inhibida
por el GTP, lo que produce un flujo excesivo de oxidación de glutamato a α-cetoglutamato, aumentando la relación ATP/ADP, y
disparando la secreción de la insulina vía el canal KATP .En el hígado, el incremento de la actividad de la GDH no sólo aumentaría
la producción neta de amonio, sino que al reducir las concentraciones de glutamato, reduciría también las concentraciones de su
derivado, el N-acetilglutamato, que es un activador alostérico de la carbamil-fosfato sintetasa, la enzima limitante del ciclo de la urea.
Por consiguiente, la HA en el síndrome HI/HA sería no sólo debido a un incremento de amoniogénesis, sino también a una alteración
en la síntesis de urea.

20. Síndrome de HI/HA
 Provoca cuadros clínicos de hipoglucemia en ayuno o postprandial, siendo menos severos que
en el HIC-KATP. Estas hipoglucemias pueden producirse tras una ingesta rica en proteínas.
 Normalmente, estos pacientes no presentan hipoglucemias al nacer, de modo que suelen ser
diagnosticados hasta varios meses de edad después.
 El diagnóstico clínico se basa en el hallazgo de hipoglucemia hiperinsulinémica en presencia
de niveles aumentados de amonio, los cuales pueden ser ligeramente elevados o alcanzar
incluso un valor de hasta cuatro veces el límite superior normal.
 Estos pacientes pueden presentar una secreción exagerada de insulina en respuesta a la
leucina.
 La hiperamonemia suele ser asintomática y constante, sin que se vea afectada por la dieta ni
por el control glucémico.
 Recientemente, se ha encontrado que los niños que padecen HI/HA suelen tener un patrón
inusual de epilepsia generalizada y crisis de ausencia, lo que sugiere que las mutaciones
activantes en GLUD1 también afectan la función del cerebro.
 Los pacientes con HI/HA suelen responder bien al Diazoxide, el cual impide el cierre de los
canales de KATP, lo que dificulta la despolarización de la membrana de la célula beta y la
secreción de insulina.
 La transmisión de este síndrome es autosómica dominante (20%), si bien un porcentaje de los
casos están causados por mutaciones de novo (80%), por lo que es importante identificar la
mutación y realizar un cribado a los pregenitores antes de valores el riesgos para sus hijos.
 Si no es posible analizar la mutación, o el análisis es negativo, un estudio metabólico
detallado puede ser útil para identificar la enfermedad leve en uno de los padres.

21. HI asociado a defectos en el gen GCK
 Es una variante poco frecuente del HIC
 La enzima fosforiladora glucoquinasa (GK) se expresa en las células beta del páncreas, células
alfa del páncreas, en el hepatocito, en el hipotálamo y en los enterocitos.
 Las mutaciones heterocitogas inactivantes en el gen GCK causan la denominada diabetes MODY
(diabetes de la madurez de inicio en la juventud), las mutaciones inactivantes homocigotas
causan diabetes neonatal permanente, y las mutaciones activantes heterocigotas causan
Hiperinsulinismo Congénito.
 Debido a sus características cinéticas y funcionales, se considera el sensor de la glucosa
sanguínea en los tejidos donde se expresa. Las características únicas de la enzima GK, tales
como baja afinidad por la glucosa (sólo funciona al existir altas concentraciones de glucosa, lo
que le permite al hígado ajustar o regular las concentraciones sanguíneas de glucosa), su
comportamiento cooperativo para con su sustrato -la glucosa-, y la ausencia de inhibición por su
producto glucosa-6-fosfato, hacen que esta enzima actue como sensor de glucosa en las células
beta del páncreas, controlando la cantidad de glucosa que se incorpora a la ruta glucolítica de
dicha célula.
 En la célula β pancreática gobierna la secreción de insulina estimulada por la glucosa. En la
célula α pancreática está implicada en la secreción de glucagón.
 En el hepatocito es de gran importancia en la capacidad de almacenamiento de glucógeno.

22. HI asociado a defectos en el gen GCK
 La GK cataliza la primera reacción de la glucólisis (el paso limitante) en la célula beta
pancreática, aumentando el metabolismo de la glucosa en dicha célula y permitiendo la
secreción de insulina.
 Las mutaciones activadoras darán lugar a la síntesis de una proteína cuyas características
funcionales provocarán que el umbral fisiólogico de 90 mg/dl para la SIEG (secreción de
insulina estimulada por glucosa) disminuya inclusive hasta 18 mg/dl en los casos más severos.
 La clínica presentada por los diferentes pacientes abarca desde las formas leves con
excelente respuesta al tratamiento tanto nutricional como farmacolóigoc hasta las formas
más severas refractarias al tratamiento farmacológico y quirúrgico.
 La presentación clínica, así como la edad de diagnóstico varía incluso entre las personas
portadoras de la mutación y pertencientes a la misma familia, de modo que un paciente
puede presentar la enfermedad en el momento del nacimiento como una hipoglucemia
neonatal, mientras que otros miembros de la familia (incluido los progenitores) pueden no
haber presentado síntomas de hipoglucemia hasta la adolescencia o hasta ya entrada la edad
adulta.
 Es de destacar la aparición de diabetes en la edad adulta tardía en algunos portadores de
mutaciones activadoras de la GK.
 El peso al nacer de los pacientes carece de homogeneidad, ya que las personas portadoras de
mutaciones activadoras en el HI-GK presentaron al nacer poso elevado, bajo paso e inclusive
normal.

23. HI asociado a defectos en el gen GCK
Se hereda de forma autosómica dominante
El estudio genético se llevará a cabo en pacientes que presenten sínotmas de
hipoglucemia con a) fuerte historia familiar de hipoglucemias; b) uno de los
padres con hisotria o síntomas sugestivos de hipoglucemias; c) concentraciones
de amonio plasmático normales; 2) perfil lipídico normal; e) respuesta
contrarreguladora afectada, y F) historia familiar de hipoglucemia que ha
evolucionado a diabetes. No obstante, cualquier neonato con hipoglucemia no
transitoria debe ser evaluado para mutaciones en el gen GCK.
La mayoría de los pacientes presenta una leve respuesta al Diazoxide

24. HI asociado a defectos en el gen GCK
El mecanismo de la SIEG por la célula β pancreática comienza con el transporte de glucosa a través de la
proteína específica transportadora de glucosa GLUT-2, situada en su membrana citoplasmática. Dicha glucosa se
transporta de forma facilitada desde el exterior hacia el interior de la célula β y de esta manera se igualan las
concentraciones a ambos lados de la membrana citoplasmática. La GK fosforila la glucosa a glucosa-6-fosfato en
el primer y limitante paso de la glucólisis. Este flujo glucolítico estará determinado
por las concentraciones intracelulares de GK, sus características cinéticas y las concentraciones de glucosa y
MgATP.
La consecuente producción de piruvato y su introducción en el metabolismo mitocondrial incrementará la
producción de ATP y la relación ATP/adenosinbifostato (ADP) intracitoplasmática, lo que hará que los canales de
K+dependientes del ATP se cierren; esto producirá en la membrana citoplasmática una despolarización que dará
lugar a una apertura de los canales de Ca 2+ dependiente del voltaje, y así se permitirá la entrada de Ca 2+
hacia el interior celular, de manera que esta entrada de Ca2+extracelular, junto con la movilización de los
almacenes intracelulares de Ca2+, dará lugar a que los gránulos contenedores de insulina se aproximen a la
membrana citoplasmática y se lleve a cabo la secreción de insulina a la circulación

25. Teniendo en cuenta la característica funcional única de la GK, como es su
comportamiento cooperativo con respecto a la glucosa, a glucemias de 90 mg/dl la GK
mantiene el flujo glucolítico de la célula β pancreática aproximadamente a un 25% de
su capacidad total, suficiente para mantener una secreción basal de insulina
adecuada.
Una vez superado este umbral, como es el estado posprandial, la GK aumentará su
actividad y hará que a valores de glucemia posprandial el flujo glucolítico aumente (a
valores de glucemia de 180 mg/dl habrá aumentado hasta un 60% aproximadamente),
lo que implica un aumento en la secreción de insulina como para disminuir las
elevadas cifras de glucemia postprandial La estrecha relación fisiológica entre el
metabolismo de la glucosa en la célula β pancreática, gobernado por la GK, y la
secreción de insulina por dicha célula indica que una correcta funcionalidad de la GK
es imprescindible para el mantenimiento del umbral fisiológico para la SIEG en
90mg/dl (5 mmol/l). Por lo tanto, es predecible que alteraciones, tanto en la expresión
celular como en las características cinéticas de la GK, harán que dicho umbral
fisiológico cambie afectando tanto a la secreción de insulina como al equilibrio de la
red de señales neuroendocrinas entre los órganos productores de GK, lo que alterará
el mantenimiento de la homeostasis de la glucosa.

26. Hiperinsulinismo Congénito
Importancia del conocimiento de las bases moleculares
 El diagnóstico genético de HIC, es fundamental para el tratamiento y el
pronóstico; por ejemplo, cuando los pacientes presentan mutaciones en los
genes ABCC8 y KCNJ11, se sabe que no responden al Diazoxide; y el hallazgo de
una mutación paterna en el gen ABCC8 o KCNJ11, puede sugerir un caso de HIC
focal, los cuales se curan ya sea por remisión o mediante cirugía parcial.
 El Diagnóstico Genético Prenatal de HIC, es actualmente posible. Se basa en el
análisis de tejidos fetales obtenidos mediante punción de vellosidades coriales o
amniocentesis. Se puede realizar cuando se sabe que los miembros de una familia
son portadores de mutaciones en ABCC8 y KCNJ11, y permite el manejo médico
inmediatamente después del nacimiento, en el caso de haber determinado que el
bebé está afectado por la enfermedad.
 El Diagnóstico Genético Preimplantacional (DGP) para Hiperinsulinismo Congénito,
constituye una opción alternativa para prevenir el nacimiento de un niño afectado.
Este procedimiento se puede aplicar siempre y cuando las mutaciones que producen
el HIC sean conocidas . Se realiza en una fase temprana embrionaria para parejas
con riesgo de transmitir el HIC. Se requiere la generación de embriones por
fecundación in vitro (FIV), y el diagnóstico genético se realiza en el desarrollo
embrionario temprano. Esto permite la transferencia de embriones libres de la
enfermedad, evitando la necesidad de aborto, en el caso de que se ha identificado
un feto afectado a través del Diagnóstico Genético Prenatal.

27. Hiperinsulinismo Congénito
Formas histológicas principales (clínicamente indistinguibles):
 Difuso
o Herencia autosómica recesiva o autosómica dominante
 Focal
o Herencia: mutación en el alelo paterno (genes ABCC8 y KCNJ11) conjuntamente con pérdida de
heterocigosidad (LOH)

28. Formas histológicas del HIC
 Difuso
o Constituye alrededor del 50-60% de los casos.
o Presenta células beta con núcleos anormales e hipertrofiados a lo largo de
todo el páncreas.
o Esta forma histológica puede heredarse de modo autosómico recesivo,
autosómico dominante o presentarse de forma esporádica.
o Si el paciente no responde al tratamiento farmacológico y nutricional, la
opción terapéutica será la remoción casi total del páncreas.
 Focal
o Se presenta en el 40-50% de los casos
o Afecta a un área específica del páncreas
o Las lesiones focales suelen ser pequeñas (2-10 mm); las células beta de estas
lesiones presentan núcleos grandes, y están rodeadas de tejido pancreático
normal.
o Genéticamente, se debe a un doble mecanismo: la pérdida somática de la
región p15 del cromosoma 11 materno durante el desarrollo fetal, y por otro
lado, la presencia de una mutación en el alelo paterno del gen ABCC8 ó
KCNJ11.
o La resección completa de la lesión pancreática en los pacientes con HIC focal
es curativa

29. Formas Histológicas del HIC
o La distinción entre las formas focal y difusa es esencial para la estrategia
terapéutica y el pronóstico.
o La identificación de la forma focal del HIC otorga la posibilidad de cura
por medio de pancreatectomía parcial.
o La tomografía por emisión de positrones (PET) con L-DOPA marcada con 18-
Fluor (18-F-fluoro-DOPA) es el método de mayor precisión diagnóstica para
la localización de lesiones pancreáticas que causan HIC focal. Este método
sólo se realiza en centros altamente especializados (The Children´s
Hospital of Philadelphia: Dra. Diva De Leon DELEON@email.chop.edu;
Charité - Universitätsmedizin Berlin: Dr. Oliver Blankenstein:
oliver.blankenstein@charite.de ). Los otros métodos como la
estimulación arterial selectiva con calcio y la determinación de insulina
por cateterismo selectivo constituyen métodos invasivos, complejos, y de
limitado valor predictivo.

30. Manifestaciones clínicas
 Los niños con hiperinsulinismo pueden ser macrosómicos, y semejarse a hijos de madres
diabéticas. Sin embargo, no todos los niños tienen esta apariencia, y algunos de los
problemas más difíciles de manejar se presentan en recién nacidos con peso normal o bien
de bajo peso como así en prematuros.
Las primeras manifestaciones clínicas del hiperinsulinismo incluyen:
• Temblor
• Dificultad para la succión
• Hambre excesivo
• Irritabilidad con llanto persistente
• Letargo
 Los niños con HIC, también pueden presentar síntomas más severos, que pueden
producirse con una glucemia extremadamente baja o bien con una glucemia baja durante
un tiempo prolongado. Estos son:
• Convulsiones
• Coma
• Muerte neonatal
 Es fundamental que ante cualquiera de estos síntomas, se determine la glucemia, y
en caso de hallar un valor de glucemia inferior a 40 mg/dl se actúe rápidamente,
administrándole al paciente dextrosa.

31. Diagnóstico de HIC
 El diagnóstico consiste en:
 Historia Clínica: incluye información acerca de cuándo comenzaron las manirfestaciones
clínicas, determinaciones de glucemia baja, pruebas de ayuno, y si el paciente
respondió a la primera línea de tratamiento farmacológico (Diazoxide).
 Estudios bioquímicos: glucemia menor de 40 mg/dl con un índice insulina/glucosa igual
o superior a 0.3; niveles bajos de cetonas y ácidos grasos al momento de la hipoglucemia
, y la exclusión de otras causas metabólicas y hormonales.
• En episodio de hipoglucemia, el aumento de la glucemia (>30 mg/dl) dentro de los
30-40 minutos tras la administración IV o IM de glucagon, se traduce en una
movilización de glucosa limitada por la insulina.
• Pruebas de la laboratorio adicionales sirven para identificar las formas:
• HI asociado con el gen GLUD1: niveles de amonio aumentados
• Hi asociado con el HADHSC: acil-carnitina (3-hidroxibutirilcarnitina) y ácidos
orgánicos urinarios (3-hidroxiglutarato): aumentados.

32. Diagnóstico de HIC
 Estudios de Imagen: La tomografía por emisión de positrones (PET) con L-DOPA marcada
con 18-Fluor (18-F-fluoro-DOPA) es el método mayor precisión diagnóstica para la
localización de lesiones pancreáticas que causan HIC focal.
 Estudio anatomatológico: permite diferenciar tejido pancreático normal de tejido con
HIC. Durante y después de la cirugía, los patólogos pueden identificar si el páncreas
tiene áreas de tejido pancreático normal y áreas de tejido con HIC, o si todo el páncreas
está afectado (difuso).
 Estudio genético molecular: se analiza el DNA de una muestra del niño y sus padres. El
estudio permite determinar el tipo de HIC del paciente, e informar a los padres sobre las
posibilidades que tienen de concebir otro hijo con esta patología.
Las pruebas genéticas están disponibles a través de laboratorios comerciales, para 4
genes que están asociados con HIC (ABCC8, KCNJ11, GCK, GLUD1) (Athena Diagnostics
EEUU; www.athenadiagnostics.com).
Dado que la hipoglucemia hiperinsulinémica puede ocurrir asociada a otros
síndromes severos como el Síndrome de Beckwith-Wiedeman, se debe descartar este
tipo de entidades, previo a la confirmación del diagnóstico de Hiperinsulinismo
Congénito.

33. Tratamiento médico del HIC
El manejo del paciente con HIC requiere de un enfoque multidisciplinario, que
incluye a endocrinólogos pediatras, radiólogos, cirujanos y patólogos entrenados
para diagnosticar, identificar, y tratar el HIC.
 Tratamiento Nutricional
 Tratamiento Farmacológico
 Tratamiento Quirúrgico
Objetivos:
 Prevenir daño cerebral por hipoglucemia y permitir un normal desarrollo
psicomotor.
 Mantener la glucemia por arriba de 70 mg/dl por medio de terapia
farmacológica o quirúrgica para evitar la glucopenia en el cerebro, la cual se
verá agravada por la falta de sustratos alternativos (cetonas y lactato).
 Establecer tipo de alimentación, volumen y la frecuencia de la misma, de
acuerdo a la severidad del caso y a la edad del niño.
 Determinar la tolerancia de ayuno sin riesgo de hipoglucemia.
 Mantener la integridad familiar.

34. Tratamiento Nutricional
 Alimentación Oral: los bebés deben ser alimentados en horarios específicos para
evitar las hipoglucemias. La alimentación puede consistir en leche materna o
fórmula infantil que incluya carbohidratos de absorción lenta como
dextrinomaltosa. Los niños mayores pueden alimentarse con cereales, pan y otros
almidones. La alimentación sola, rara vez resulta suficiente para evitar las
hipoglucemias.
 Alimentación por tubo (sonda nasogástrica o gastrostomía): se utiliza en los
casos más severos que requieren alimentación con mucha frecuencia o en forma
continua para mantener la glucemia.
Dificultades vinculadas con la alimentación:
 Muchos niños con HIC presentar reflujo gastroesofágico y vómitos.
 Los niños que tienen alimentación por tubo suelen presentar aversión por la
comida. Por ello, es esencial insistir con la estimulación de la alimentación oral,
para evitar la pérdida del hábito alimentario.

35. Tratamiento Farmacológico
 Diazoxide (Proglycem)
o Es un agonista de los canales de potasio ATP dependiente. Hiperpolariza las células β del
páncreas e inhibe la secreción de insulina.
o Se administra por vía oral 1 a 3 veces por día.
o La dosis varia de 5-20 mg/kg/día
o Generalmente, los niños con HI/GDH (síndrome de hiperinsulinismo con hiperamonemia),
HI/SCHAD, y un pequeño grupo de niños con causas genéticas desconocidas, responden
bien al Diazoxide.
o Los niños con HI/GK tienen una respuesta variable al Diazoxide.
o Los niños con mutaciones genéticas en el canal de potasio (SUR1 y KIR6.2) NO responden a
este fármaco, ya que para que el Diazoxide ejerza su efecto, necesita los canales de
potasio funcionales.
o Los efectos secundarios son:
 Retención de líquidos que puede ocasionar insuficiencia cardíaca
 Hipertricosis generalizada
o Con el objeto de reducir el efecto colateral de retención de líquidos, el Diazoxide se
administra conjuntamente con Hidroclorotiazida (7-10 mg/kg/día repartida en dos dosis).
o La monitorización del tratamiento con este fármaco a largo plazo, incluye controles
periódicos de la presión arterial, hemograma, evaluación del crecimiento y desarrollo
incluyendo maduración ósea y psicológica

36. Tratamiento farmacológico
 Octreotide (Sandostatin)
o Inhibe la secreción de insulina, induciendo la hiperpolarización de las célula β del páncreas
por inhibición directa de los canales de calcio voltaje dependiente, y de eventos más
distales en la vía de secreción de insulina.
o Se utiliza en los pacientes no respondedores al Diazoxide como alternativa al tratamiento
quirúrgico.
o Dado que puede provocar ENTEROCOLITIS NECROTIZANTE en recién nacidos (debido a
que reduce el flujo sanguíneo esplácnico de manera dosis dependiente), se está tratando
de evitar su uso.
o Se administra vía subcutánea entre 2 a 4 veces por día
o La dosis varía entre 10-15 µg/kg/día
o Generalmente, los niños con mutaciones en el canal de potasio (SUR1 y KIR6.2) responden
bien al fármaco.
o Luego de varias dosis, los pacientes pueden desarrollar TAQUIFILAXIA.
o Efectos secundarios:
 Dolor abdominal
 Vómitos
 Diarrea
 Litiasis
 Retraso en el crecimiento (cuando es utilizado a largo plazo)
Se sugiere la supervisión de los efectos secundarios, mediante evaluación
regular del crecimiento, y ecografía mensual de la vesícula biliar

37. Tratamiento farmacológico
 Glucagón
 Se utiliza en el tratamiento agudo de la
hipoglucemia.
 Se utiliza mediante infusión continua intravenosa
(1mg/día) para ayudar a estabilizar la glucemia en
niños que esperan para el tratamiento quirúrgico.
 Nifedipina
 Bloquea los canales de calcio, y la secreción de
insulina.
 La dosis sugerida es 0.25 a 2.5 mg/kg/día.
 Su eficacia no ha sido claramente demostrada.

38. Tratamiento quirúrgico
Las indicaciones para el tratamiento quirúrgico incluyen:
 Resistencia o intolerancia al tratamiento médico
 Resección de lesiones focales luego de un diagnóstico adecuado.
Se considera resistencia al tratamiento cuando a pesar de alimentación fraccionada
y tratamiento farmacológico adecuado, se mantiene dependencia a la
administración de glucosa enteral o parenteral para mantener glucemias sobre 60
mg/dl.
 La intervención quirúrgica puede ser necesaria para el control de la hipoglucemia,
pero sólo es curativa en los pacientes con HIC focal si se realiza una resección
completa de la lesión pancreática.
 Los lactantes con enfermedad difusa requerirían normalmente una
pancreatectomía casi total (95–98%) para controlar el HIC, y quizás podrían requerir
terapia adicional con Octreotide, y/o comida frecuentes para mantener la
euglucemia.
 El riesgo de desarrollar la diabetes se ha atribuido a la pancreatectomía; sin
embargo, se ha observado que los pacientes que no han sido sometidos a una
cirugía, aún pueden desarrollar diabetes a lo largo de su vida.

39. Sinopsis de la patología

40. Enfoque terapéutico y toma de decisiones en los distintos tipos de Hiperinsulinismo
Congénito

41. Conclusiones
El estudio genético molecular para identificar mutaciones en el paciente
con HIC, conjuntamente con el estudio de tomografía por emisión de
positrones (PET) con L-DOPA marcada con 18-Fluor (18-F-fluoro-DOPA) que
permite diferenciar la forma focal de la difusa, son los métodos más
adecuados para determinar el tratamiento médico y pronóstico del
paciente.