Seguridad de la vacuna frente al virus del papiloma humano: evidencias, tendencias y causalidad.

Seguridad de la vacuna frente al virus del
papiloma humano: evidencias, tendencias
y causalidad.
Javier Padilla Bernáldez
Médico de familias y comunidades.
M.I.R. Medicina Preventiva y Salud Pública.
H.U. Virgen de Valme. Sevilla
javithink@gmail.com // @javierpadillab
http://medicocritico.blogspot.com

Mis conflictos (d)e intereses.
Con la administración pública: relación laboral (como Médico Interno Residente –
contrato de 4 años-) con el Servicio Andaluz de Salud. Hospital Nuestra Señora de
Valme.
Con la industria farmacéutica: nunca he mantenido relación con la industria
farmacéutica. Militancia activa por la regulación (¿y eliminación?) de la relación
comercial “profesionales sanitarios – industria farmacéutica”
Con la industria editorial: he publicado algunos
artículos (¿5?) -editoriales y revisiones- con la
remuneración económica estipulada por la revista.
Invitado por la organización: desplazamiento y
alojamiento.
Apoyé petición de la vacuna del VPH.

INTRODUCCIÓN
Seguridad de las vacunas: nuestro campo
de juego y sus límites.
Lo publicado en fuentes indexadas.
Lo recabado en otras fuentes de vigilancia.
Lo que no se escribe en ningún lado.
CONCLUSIONES

INTRODUCCIÓN … (epidemiológica)
2 vacunas disponibles frente al Virus del Papiloma Humano (VPH): bivalente
(serotipos 16 y 18; Cervarix®) y tetravalente (serotipos 6/11/16/18; Gardasil®).
Aprobadas en mayores de 9 años.
Prevalencia infección VPH en mujeres 18-65 años:
14’3% (30% en mujeres de 18-25 años).
84% tipos oncogénicos. Solo en 22% de muestras
positivas serotipo cubierto por vacuna VPH-4
Duración media de infecciones nuevas 8 meses (IC95%
7-10). Persistencia mayor asociada a mujeres más edad,
serotipos oncogénicos y coinfecciones.
Castellsagué X. 2012.
J Med Virol. Estudio
CLEOPATRE.
Ho GYF. 1998. N Engl J
Med
Gavilán E. Padilla J. Novedades en la vacuna del papiloma humano. AMF 2013;9(14):201-7

INTRODUCCIÓN … (epidemiológica)
Mujeres 13-24 años:
• 38% CIN-2 se resuelven después de 1 año.
• 63% CIN-2 se resuelven después de 2 años.
• 68% CIN-2 se resuelven después de 3 años.
Incidencia acumulada cáncer cuello de útero en mujeres
con CIN-3 al cabo de 30 años de seguimiento: 31’3%
Incidencia acumulada cáncer invasivo cuello de útero en
India (incidencia mod-alta), mujeres 20-60 años:
• CIN-2: 24’4% a los 108 meses.
• CIN -3: 42% a los 36 meses.
Moscicki AB. 2010.
Obstet Gynecol.
McCredie MRE. 2008.
Lancet Oncol
Murthy NS. 1990. Br J
Cancer
Gavilán E. Padilla J. Novedades en la vacuna del papiloma humano. AMF 2013;9(14):201-7

Seguridad de las vacunas: nuestro
campo de juego y sus límites.
World Health Organization. Causality assessment of an adverse event following immunization
(AEFI). 2013. Disponible en: http://www.who.int/vaccine_safety/publications/aevi_manual.pdf

Modelo probabílístico de causalidad.
Muy probable o cierta: relación temporal verosímil, no puede ser
explicado por otra causa (enfermedad concurrente, efecto de otros
fármacos o sustancias químicas).
Probable: relación temporal verosímil, no es probable que se
explique por otra causa.
Posible: relación temporal razonable, también podría explicarse por
otras causas.
Improbable: relación temporal hace improbable la relación causal,
explicación verosímil por otras causas.
No relacionada: relación temporal incompatible, explicación posible
por otras causas.
No clasificable: no existe información suficiente.
Organización mundial de la salud: Eventos adversos postvacunales: Evaluación de la causalidad.

“La investigación de la causalidad a menudo no
acaba afirmando o negando una asociación entre
un evento y la vacunación. Se lleva a cabo para
dar información con cierto nivel de certeza sobre
la existencia de dicha asociación. El
establecimiento de una relación causal –o de su
ausencia- de forma definitiva no puede llevarse a
cabo para un evento individual.”
World Health Organization. Causality assessment of an adverse event following immunization
(AEFI). 2013. Disponible en: http://www.who.int/vaccine_safety/publications/aevi_manual.pdf

¿Hay evidencia de la
existencia de otra
causa?
SÍ
Asociación causal
inconsistente con
la vacunación.
NO
¿Constituye la vacuna/
vacunación un
elemento causal
conocido?
SÍ
El evento se
produjo dentro del
tiempo de aumento
de riesgo?
Asociación causal
consistente con
la vacunación.
¿Hay fuerte
NO
evidencia CONTRA
la asociación
causal?
NO
Revisar otros
factores para la
clasificación
causal.
SÍ
Asociación causal
inconsistente con
la vacunación.
NO
Modificado de: World Health Organization. Causality assessment of an adverse event following
immunization (AEFI). 2013. Disponible en:
http://www.who.int/vaccine_safety/publications/aevi_manual.pdf

Revisar otros
factores para la
clasificación
causal.
¿El evento es
clasificable?
Inclasificable
SÍ
Relación causal
indeterminada
Asociación causal
inconsistente con
la vacunación.
Asociación causal
consistente con
la vacunación.
NO

Relación causal
indeterminada
Asociación causal
inconsistente con la
vacunación.
Asociación causal
consistente con la
vacunación.
Relación temporal consistente
pero falta evidencia sobre
relación vacuna – evento.
Existencia de factores a favor de
la consistencia y la
inconsistencia de la relación
causal.
Inclasificable
Relacionado con la vacuna en si.
Relacionado con problemas de
calidad de la vacuna.
Relacionado con problemas en el
acto vacunal.
Relacionado con la ansiedad por la
vacunación.
Coincidencia. Existencia de
situación pre-existente o
de nueva aparición
relacionada con algo
distinto a la vacuna /
vacunación.
(se necesita información adicional para poder clasificar la relación causal evento – vacuna)

Lo publicado en fuentes indexadas en PubMed.
("Adverse effect" OR "side effect" OR "unwanted effect" OR "Nocebo
Effect"[Mesh] OR "safety" OR "security") AND ( "human
papillomavirus vaccine, L1 type 16, 18" [Supplementary Concept] OR
"human papillomavirus vaccine L1, type 6,11,16,18" [Supplementary
Concept] OR "human papillomavirus vaccine" OR ("human
papillomavirus" AND vaccin*))
489 artículos
299 artículos
103 artículos
Excluidos según tipo de artículo
(opinión, evaluaciones
económicas,…)
Excluidos tras lectura del
abstract (abordaje parcial o
ausente del tema central de la
búsqueda)
190 artículos
196 artículos

102 artículos seleccionados
Tipo de publicaciones seleccionadas
1
68
1
1
13
5
4
10
Comentario
Ensayo clínico
Casos y controles
Cohortes
Vigilancia
postcomercialización
Informes de casos

Ensayos clínicos.
De los 68 ensayos clínicos, se eliminan duplicidades (mismo estudio
publicado en distintas fases de su evolución) y se descartan aquellos
que no tengan la evaluación de la seguridad entre sus objetivos
específicos.
Nos quedamos con 14.
Esos 14 coinciden casi totalmente con la revisión sistemática de Gonçalves
AK publicada en 2014 en Br J Infect Dis, que contemplaba estos 12 ensayos
clínicos:
Harper. 2004.
Bhatla. 2010.
Kim. 2010.
Medina. 2010.
Ngan. 2010.
Kim. 2011.
Szarewski. 2011.
Khatun. 2012.
Reisinger. 2007.
Khan. 2008.
Lazcano-Ponce. 2009.
Muñoz. 2009

Ensayos clínicos.
Características generales de los ensayos clínicos analizados:
• Elección del control: 8/12 hidróxido de aluminio, 2/12 vacuna
hepatitis A, 1/12 ninguna vacuna, 1/12 mismo adyuvante que la
vacuna VPH.
• Seguimiento:
• <1 año: 5/12
• 1-2 años: 3/12
• 2-3: años: 1/12
• 4 años: 3/12
• Tamaños muestrales (total 29.650 mujeres):
• <1.000 mujeres: 7/12
• 1.001-5.000 mujeres: 4/12
• > 5.000: 1/12 (18.644)
Basado en: Gonçalves AK. Cobucci RN, Rodrigues HM, de Melo AG, Giraldo PC. Safety,
tolerability and side effects of human pappillomavirus vaccines: a systematic quantitative
review. Braz J Infect Dis. 2014;S1413-8670(14)00069-5

Ensayos clínicos.
En: Gonçalves AK. Cobucci RN, Rodrigues HM, de Melo AG, Giraldo PC. Safety, tolerability and
side effects of human pappillomavirus vaccines: a systematic quantitative review. Braz J Infect
Dis. 2014;S1413-8670(14)00069-5

Ensayos clínicos.
No se encontraron hallazgos estadísticamente significativos en relación a
efectos adversos importantes…
… pero… ¿esos estudios tienen potencia para detectar eventos que no sean
muy frecuentes?
Tamaño muestral para detectar efecto
adverso presente en 1/10.000
personas con precisiones acordes con
dicha frecuencia y un nivel de
confianza del 95% es supera las
35.000 personas requeridas.
En: Gonçalves AK. Cobucci RN, Rodrigues HM, de Melo AG, Giraldo PC. Safety, tolerability and
side effects of human pappillomavirus vaccines: a systematic quantitative review. Braz J Infect
Dis. 2014;S1413-8670(14)00069-5

Estudio de casos y controles. Estudio de cohortes.
Grimaldi-Bensouda L. 2014. J Intern Med.
Estudio de casos y controles.
Casos: mujeres 14-26 años con casos incidentes de 6 enfermedades
autoinmunes.
211 casos, 875 controles. OR global 0’9 (CI95% 0’5-1’5).
No se observaron asociaciones globales ni de ninguna de las 6 entidades
observadas.
Klein NP. 2012. Arch Pediatr Adolesc Med.
Estudio de cohortes.
Comparación de la misma cohorte antes de la vacunación y tras la vacunación.
Participantes: 44.000 mujeres.
Eventos estadísticamente significativos:
• Infección cutánea durante días 1-14 postvacunación: OR 1’8 (IC95%
1’3-2’4).
• Síncope el día de la vacunación: OR 6’0 (IC95% 3’9-9’2)

Informes de casos.
Fridman V. 2009. Neurology
3 casos de fallo ovárico primario.
Relación causal consistente.
Colafrancesco S. 2013. Am J Reproduc Immunol
Longueville C. 2011. Revué de Med Int
Scmutz J-L. 2011. Ann dermatol et venereol
Tuccori M. 2012. Dermatol.
1 caso de encefalitis aguda diseminada.
Tras segunda dosis
1 caso de eritema nodoso.
Tras segunda dosis
1 caso de eritema polimorfo.
Tras segunda dosis
2 casos de efluvio telógeno.
Tras segunda dosis

Lo recabado en otras fuentes de
vigilancia.
2 tipos de fuentes, principalmente:
• Bases de datos vinculadas a la asistencia
clínica relacionada con la administración de
vacunas y aparición de eventos adversos.
(Ejemplo: Vaccine Safety Datalink).
• Sistemas de vigilancia pasiva que reciben la
notificación de posibles eventos adversos
por parte de diferentes agentes del sistema
sanitario. (Ejemplo: Vaccine Adverse Event
Reporting System)

vigilancia.
Estudio Fuente de información Periodo investigado
Ojha RP. 2014. Hum Vaccin Immunother VAERS 2010-2012
CDC. 2013. MMWR Morb Mortal Wkly Rep VAERS 2006-2013
Nguyen M. 2012. Pharmacoepidemiol Drug Saf. Descripción metodológica.
CDC. 2011. MMWR Morb Mortal Wkly Rep VAERS
Chao C. 2012. J Intern Med 2 Managed Care Org 2006-2008
Gee J. 2011. Vaccine Vaccine Safety Datalink 2006-2009
Labadie J. 2011. Int J Risk Saf Med VAERS. Texto no disponible.
Gasparini R. 2011. Hum Vaccin Estudio ad-hoc. Italia. 2008
Gold MS. 2010. Sex Health. Base de datos australiana. Datos no disponibles.
Bonanni P. 2010. Vaccine Descripción metodológica.
Slade BA. 2009. JAMA VAERS 2006-2008
Lawrence G. 2008. Commun dis Intell Q Rep Base de datos australiana. Datos no disponibles.
Borja-Hart NL. 2009. Ann Pharmacother VAERS 2006-2008

vigilancia.
CDC. 2013. MMWR Morb Mortal Wkly Rep
Años de estudio: 2006-2013.
Fuente de información: VAERS.
Número de dosis estudiadas: 56 millones de dosis distribuidas.
Número de eventos observados: 21.194 eventos (92’1% no serios).
No se observaron diferencias con
respecto a los estudios
precomercialización.

vigilancia.
Chao C. 2012. J Intern Med
Años de estudio: agosto 2006 – marzo 2008.
Fuente de información: 2 managed care organizations.
Tamaño de la muestra: 189.269 mujeres.
Seguimiento hasta 180 días tras la vacunación.
80 casos de enfermedad autoinmune: 25 de instauración postvacunal. 19 con
relación consistente con la vacunación.
167 casos de enfermedad endocrinológica: 67 de instauración postvacunal. 48
con relación consistente con la vacunación (RR enf. Hashimoto = 1’29 (1’08-1’56)
100 casos de enfermedad neurológica: 32 de instauración postvacunal. 21 con
relación consistente con la vacunación (RR neuritis óptica: 1’45 (1’00-2’91)

vigilancia.
Gee J. 2011. Vaccine
Años de estudio: agosto 2006 – octubre 2009.
Fuente de información: Vaccine Safety Datalink.
Tamaño de la muestra: 600.559 dosis.
8 casos de enfermedad tromboembólica venosa: 5 casos confirmados, todos con
factores de riesgo (toma de anticonceptivos, antecedentes, obesidad mórbida,…)
1 caso de SGB: se trataba de un caso prevalente, no incidente.
27 casos de anafilaxia: 89% personas con alergias múltiples a alimentos y
fármacos. Se confirmó un caso con relación causal consistente.

vigilancia.
Slade BA. 2009. JAMA
Años de estudio: junio 2006 – diciembre 2008.
Fuente de información: VAERS
Número de eventos recogidos en VAERS: 12.424 eventos (53.9/100.000 dosis).
772 informes de eventos adversos importantes.
31 casos de enfermedad tromboembólica venosa: 28 de ellos con factores de
riesgo conocidos (toma de anticonceptivos, antecedentes, obesidad mórbida,…)
32 casos de muerte: solo existía información “revisable” de 20 casos.
• 14 de ellos recibieron la vacuna VPH sola. 6 coadministrada con otras.
• Media de días hasta fallecimiento: 47 días (mediana 14’5 días)
• 4 muertes sin explicación, aunque ninguna se consideró relacionada de
forma consistente con vacunación VPH.

vigilancia.
Borja-Hart NL. 2009. Ann Pharmacother
Años de estudio: agosto 2006 – junio 2008.
Fuente de información: VAERS.
Población pediátrica. Niñas 6-17 años.
Recogida solo de eventos adversos postvacunales importantes.
3 muertes: no relacionadas (1 cetoacidosis diabética, 1 infección respiratoria, 1 alargamiento
QT con malformación previa).
2 enfermedades tromboembólicas venosas: no relacionadas (embarazo, ACHOs)
13 síndromes de Guillain-Barré (SGB): 7 coadministración con antimeningocócica. Otros seis
casos se considera asociación consistente.
9 parálisis no SGB: 3 con coadministración de otras vacunas. Asociación consistente.
1 tromboembolismo pulmonar: 110 días tras vacuna. Comenzó ACHOs un mes antes del
TEP.
3 ictus: no relacionado (1 malformación arteriovenosa, 1 aneurisma, 1 tabaquismo y ACHOs.
20 convulsiones: 8 con coadministración de otras vacunas. De los otros 12, 8 sin
antecedentes convulsivos.

Mi silencio ¿existe?
Existe ahora, mientras
escribo, mientras me
creo con palabras, me
doy forma…
Si no me escribo soy
una ausencia.
Alejandra Pizarnik.

60 (n=228.117)
52 (62.536)
23 (19459)
44.2% (31’4%)
9 (10.496) [17’3%]
23’9 meses
VACUNA VPH
Nº total de ECAs (n)
Nº de ECAs completados (n)
Nº ECAs terminados y publicados (n)
% ECAs terminados y publicados (%n)
Nº ECAs publicados solo en clinicaltrials.gov (n)
Mediana de meses entre finalización y publicación
• La importancia del sesgo de publicación.
• Solo el 61’5% de los ensayos clínicos finalizados han publicado sus resultados
en revistas revisadas por pares o en clinicatrials.gov.
• La mediana de meses entre la finalización del estudio y su publicación (23’9
meses) es mayor que la mediana de meses entre el inicio y la finalización de los
estudios (17’8 meses)
Manzoli L. Flacco ME, D’Addario M, Capasso L, De Vito C, Marzuillo C et al. Non-publication and
delayed publication of randomized trials on vaccines: survey. BMJ 2014;348:g3058

60 (n=228.117)
52 (62.536)
23 (19459)
44.2% (31’4%)
9 (10.496)
23’9 meses
8’3%
26’8%
50’0%
71’0%
VACUNA VPH
Nº ECAs terminados y publicados (n)
% ECAs terminados y publicados (%n)
Nº ECAs publicados solo en clinicaltrials.gov (n)
Mediana de meses entre finalización y publicación
De los ECAS publicados, ¿cuántos se publicaron…
a los 12 meses de su finalización?
• La toma de decisiones en materia vacunal se suele hacer con
mayor rapidez que la publicación de los resultados en los que
supuestamente se basan esas decisiones.

60 (n=228.117)
52 (62.536)
6 (22.259)
21 (91’3%)
2 (8’7%)
0 (0’0%)
VACUNA VPH
ECAs financiados por instituciones sin ánimo de lucro (n)
ECAs publicados con resultados positivos (%)
ECAs publicados con resultados mixtos (%)
ECAs publicados con resultados negativos (%)
TOTALIDAD VACUNAS
Industria farmacéutica
14’2
28’5
27’4
92’9%
Meses (mediana) transcurridos
desde…
Inicio a finalización
Finalización a publicación
Inicio a publicación
%estudios resultados positivos
Sin ánimo de lucro
10’6
25’4
40’6
68’2%

CONCLUSIONES
1
2
3
La metodología
de investigación
y su mirada a la
seguridad
vacunal. Seguridad
vacuna VPH:
un problema
de salud
pública. Seguridad de la
vacuna VPH y
conceptos
complementarios:
efectividad y
eficiencia.

CONCLUSIONES
1
La metodología
de investigación
y su mirada a la
seguridad
vacunal.
Los ensayos clínicos no resultan
suficientes para construir afirmaciones y
certezas sobre la seguridad de una
vacuna.

CONCLUSIONES
1
La metodología
de investigación
y su mirada a la
seguridad
vacunal.
vacuna.
Medios de vigilancia pasiva desempeñan
un rol fundamental… siempre que se
integren en sistema para dar salida a
hipótesis de investigación.

CONCLUSIONES
1
La metodología
de investigación
y su mirada a la
seguridad
vacunal.
vacuna.
IMPORTANTE infranotificación.
Se estima que menos del 1% de eventos adversos de
vacunas se notifican.
(Lazarus R. 2010. AHRQ).
¿Alternativas?  Electronic Suppor for Public Health:
VAERS (ESP:VAERS)

CONCLUSIONES
1
La metodología
de investigación
y su mirada a la
seguridad
vacunal.
vacuna.
Fundamental tener presentes los límites
de adquisición de conocimiento del
marco metodológico en el que nos
movemos.

CONCLUSIONES
Nuestro problema con el establecimiento causal en la
seguridad de las vacunas… ¿es un problema de
herramientas o de epistemología?
1
La metodología
de investigación
y su mirada a la
seguridad
vacunal.
vacuna.
“Cuando teníamos todas las respuestas, cambiaron todas
las preguntas” (M.B.)
¿Es el estudio de la seguridad vacunal un caso
paradigmático de necesidad de introducir el
“pensamiento complejo” (E. Morín)?
Fundamental tener presentes los límites
de adquisición de conocimiento del
marco metodológico en el que nos
movemos.

CONCLUSIONES
2 Seguridad
vacuna VPH:
¿un problema
de salud
pública?
… depende de cómo definamos
“problema de salud pública”.
A la luz de los datos publicados, la vacuna
no parece insegura a nivel poblacional.
Sí podemos afirmar que a nivel
individual se han descrito múltiples
eventos adversos cuyo verdadero
impacto poblacional debe seguir siendo
monitorizado.
En el hipotético caso de que la vacuna “mereciera la pena” por
su efectividad… ¿un caso modélico para la introducción de un
fondo de compensación de daños?

CONCLUSIONES
3Seguridad de la
vacuna VPH y
conceptos
complementarios:
efectividad y
eficiencia.
La seguridad como variable aislada
importa poco. Importancia según su
relación con la efectividad.

CONCLUSIONES
3Seguridad de la
vacuna VPH y
conceptos
complementarios:
efectividad y
eficiencia.
relación con la efectividad y otros
factores
¿Es la vacuna del VPH tan efectiva como
se pensaba en ensayos precoces?

CONCLUSIONES
Padilla Bernáldez J. Actualización en virus del papiloma humano. FMC 2014;21(2):67-75

CONCLUSIONES
3Seguridad de la
vacuna VPH y
conceptos
complementarios:
efectividad y
eficiencia.
factores.
Y además de eso, ¿es eficiente? ¿vale lo
que cuesta?

CONCLUSIONES
3Seguridad de la
vacuna VPH y
conceptos
complementarios:
efectividad y
eficiencia.
factores.
Y además de eso, ¿es eficiente? ¿vale lo
que cuesta?
El estudio de la seguridad vacunal está plagado de
incertidumbres… incertidumbres que no se ven calmadas con la
poca certeza sobre efectividad y eficiencia.

CONCLUSIONES
y por último… con la estrategia de la vacunación frente al virus del
papiloma humano… ¿estamos rascando donde pica?

Dudas, preguntas,
insultos acalorados,…
…ya sabéis dónde
encontrarme.

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