Desarrollo del linfocito, reordenamiento del gen del receptor para el Antígeno y Activación de los linfocitos T.

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Cátedra de Inmunología - Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí.
Cátedra de Inmunología, Escuela de Laboratorio Clínico, Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí.
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dermatitis alérgica, tratamiento para alergia, bronquitis
Desarrollo del linfocito, reordenamiento del gen del
receptor para el Antígeno y Activación de los linfocitos T.
Jhon Paúl Álava Macias1
, Julissa Juleydi Cedeño Yanez1
, Evelin Nataly Delgado Zambrano1
,
Diana Margarita Mejía Fernández1
, Deiner Arturo Muñoz Aveiga1
, Yasury Edith Vélez Urbano1
,
Jorge Cañarte Alcívar2-3
1
Estudiantes de la Escuela de Laboratorio Clínico. Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí,
Portoviejo – Manabí – Ecuador
2
Docente Investigador. Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí. Portoviejo – Manabí – Ecuador
3
Medico especialista en Inmunología Clínica, StemMedic, Manta – Manabí – Ecuador.
Resumen. -
El desarrollo del linfocito es un proceso que
comienza con señales de receptores de la
superficie celular, se promueve la proliferación de
los progenitores de linfocitos que se encuentran en
el timo o en la médula ósea y se inicia el
reordenamiento de los genes del receptor
específico para el antígeno.
El reordenamiento genético sucede en una etapa
programada en la médula ósea mediante el
desarrollo de los linfocitos B, después se
interaccionan con el antígeno y células
autoinmunes para eliminar la población de células
B inmaduras por medio de la inactivación o
apoptosis. La eliminación de estas células puede
asegurar que el sistema inmunitario pueda
reconocer los antígenos como agentes extraños o
ya sea una tolerancia inmunitaria. Las células que
no se eliminaron, es decir, que no reconocen
antígenos que no son propios autónomos, continúa
desarrollándose hasta convertirse en células B
maduras y que son vírgenes, cuando deja la
médula y entra en los órganos linfáticos
periféricos, donde pueden encontrar aquel
antígeno.
-La activación de las células T es un proceso
complejo en el que influyen factores tanto
intrínsecos como extrínsecos para reconocer
agentes extraños con gran fuerza y especificidad
para conducir una respuesta inmunitaria efectiva y
garantizar la salud del huésped.
En esta revisión bibliográfica se describen los
procesos a nivel celular más relevantes
relacionados con el desarrollo del linfocito,
reordenamiento del gen del receptor para el
antígeno y la activación de los linfocitos T que
juegan un papel importante para el correcto
funcionamiento del sistema inmune.
Palabras claves. –
Antígenos, linfocitos, genes, señalización,
receptores.

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Introducción. -
Los genes codifican diversos receptores para el
antígeno de las células B y T, se generan por el
reordenamiento de linfocitos individuales de
diversos segmentos de genes de la región variable
(V) con fragmentos génicos de diversidad (D) y de
unión (J).
Los linfocitos T se desplazan por los órganos
linfáticos interactuando transitoriamente con
numerosas células dendríticas o células
presentadoras de antígeno (APC) y se detienen
cuando encuentran al antígeno contra el que
expresan receptores específicos.
El proceso de la activación de los linfocitos T tiene
múltiples componentes que se relacionan entre sí;
que inicia por el reconocimiento entre el TCR y un
péptido montado sobre una molécula mayor de
histocompatibilidad que permite la activación de
la familia de cinasas SRC, FYN y LCK, que
fosforilan los residuos de tirosina de las secuencias
ITAM presentes en las cadenas del CD3.
Desarrollo. -
DESARROLLO DEL LINFOCITO Y
REORDENAMIENTO DEL GEN
RECEPTOR PARA EL ANTÍGENO
Los linfocitos son células de gran diversidad que
expresan receptores para antígenos capaces de
reconocer una gran variedad de sustancias
extrañas.
El desarrollo de los linfocitos B y T maduros se
genera a partir de células precursoras incapaces de
expresar receptores para el antígeno. Por ende, la
maduración de los linfocitos B evolucionan a
linfocitos foliculares, de la zona marginal y B -1,
y los linfocitos T evolucionan a linfocitos T αβ y
linfocitos T γδ.
Genes receptores de antígeno del linfocito
El lugar de reconocimiento de
antígenos de los receptores de
antígenos de linfocitos está conformado por la
región variable de dos antígenos diferentes
cadenas receptoras. Los receptores de células T
(TCR) están compuestos de cadenas α y β (αβ
TCR) o y cadenas δ (γδ TCR). Estos receptores
TCR reconocen antígenos peptídicos expuestos
por moléculas del complejo principal de
histocompatibilidad en la membrana de las células
presentadoras de antígeno. Los receptores de las
células B (BCR) están constituidos de cadenas κ o
λ de inmunoglobulina pesada (H) y ligera (L).
Estos receptores reconocen antígenos solubles.
Ambos receptores están conformados por dímeros
de cadenas peptídicas variables unidas por puentes
de disulfuro lo que le permite reconocer al
antígeno. Estas cadenas variables están vinculadas
a una serie de cadenas invariables importantes para
permitir la expresión del receptor en la membrana
y para la transducción de las señales intracelulares.
Mientras tanto los exones que codifican la
constante región son fijos durante el desarrollo,
aquella codificación de la región variable se
ensambla a los segmentos genéticos de la región
variable (V) con fragmentos génicos de diversidad
(D) y de unión (J). (1)
Iniciación de segmentos génicos codificantes
La recombinación V(D)J se basa en el ensamblaje
de los segmentos génicos V, (D) y J para dar lugar
a una nueva estructura de un gen que codifica por
una cadena de un receptor de antígeno permitiendo
la expresión de un antígeno.
Un evento de recombinación consiste en sinapsis
entre dos RSS con corte en la doble cadena del
ADN, procesamiento y enlace de los extremos
cortados. La sinapsis se basa en la aproximación
de dos segmentos génicos a través de sus RSS,
mediada a través de las proteínas RAG1 y RAG2,
las cuales distinguen estas secuencias. Cabe
mencionar que estas expresiones son exclusivas de
las células precursoras de linfocitos.

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La recombinación V(D)J es una reacción
específica de los genes que codifican para las
cadenas de los receptores del antígeno debido a
que son los únicos genes del genoma formados por
segmentos génicos flanqueados por RSS. (2)
Desarrollo de los linfocitos T
La producción de los linfocitos T en el individuo
adulto sucede en el timo. Esta importancia celular
al timo sucede de forma continua mediante dos
pasos: primero los progenitores son movilizados
desde la médula ósea a la sangre y, después, los
progenitores se instauran en el timo. (2)
La maduración de los linfocitos T se inician por
señales procedentes de receptores de la superficie
celular cuyas funciones principales permiten
promover la proliferación de los progenitores e
inducir la expresión de factores de transcripción
que ejecutan juntos para iniciar el reordenamiento
de genes específicos del receptor para el antígeno.
Este reordenamiento de los genes es el
acontecimiento clave en el desarrollo del linfocito
T y están diseñados para producir un gran número
de exones que codifican la región variable
empleando la recombinación de segmentos
génicos que constituyen una fracción
relativamente pequeña del genoma.
El TCR es el receptor de membrana que define a
los linfocitos y consiste en dos cadenas que forman
el sitio de unión al antígeno. Existen dos linajes de
linfocitos T si atendemos a la pareja de cadenas
que forman su TCR: los linfocitos Tαβ y los
linfocitos Tγδ. Los linfocitos Tαβ son los
mayoritarios en sangre periférica, mientras tanto
los linfocitos Tγδ son minoritarios en sangre
periférica en seres humanos y se encuentran
ubicados mayoritariamente en el tejido epitelial,
ante todo en el epitelio intestinal. Los linfocitos
Tαβ y los linfocitos Tγδ distribuyen un grupo de
proteínas que se asocian al TCR y se denominan
CD3, creando parte del complejo TCR/CD3. Por
ello, el marcador CD3 reconoce por definición a
todos los linfocitos T. Sólo las cadenas variables
del complejo TCR/CD3 (TCRα, TCRβ, TCRγ y
TCRδ) se asignan al
reconocimiento de péptidos
antigénicos y son distintos en cada clon de
linfocitos.
Para la activación del linfocito T, además de este
complejo TCR/CD3, se necesita otro conjunto de
moléculas denominadas accesorias. Estas señales
accesorias cambian profundamente el
comportamiento del linfocito T que las recibe. Las
moléculas accesorias de la superfamilia de las
inmunoglobulinas (CD4, CD8, CD2, CD28) son
en particular señalizadoras y están asociadas con
quinasas intracitoplásmicas.
(3)
Desarrollo de los linfocitos B
Los linfocitos B se forman a partir de las células
madre hematopoyéticas pluripotenciales.
Durante la maduración, el linfocito transita por
varias etapas desde la CML hasta el Linfocito B
maduro, esta diferenciación se establece por la
expresión de genes y receptores. La CML
comienza expresando moléculas innatas de la
estirpe B como CD19 y CD10, cuando esto sucede
se la denomina “célula pro-B”, que no expresa
ningún gen de Ig. La “célula pre-B” representa la
siguiente etapa del desarrollo, y es la primera
célula de la serie que expresa un gen de Ig, la
cadena pesada m. (5)
El linfocito B maduro expresa Ig específicas en su
membrana para reconocer un antígeno en
particular. El receptor para el antígeno de los
linfocitos B (BCR) les autoriza reconocer y
confirmar a los antígenos.
Los linfocitos B evolucionan en la médula ósea y
en el hígado fetal a partir de células progenitoras
que se comprometen al linaje B y reordenan los
segmentos génicos que codifican para el BCR. Las
células B procedentes del hígado fetal dan lugar a
un tipo de linfocito B denominado B-1, mientras
que las células de la médula ósea se diferencian en
linfocitos B2 o linfocitos B convencionales. En las

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células precursoras de los linfocitos B, los factores
de transcripción EBF y E2A incitan el factor de
transcripción pax-5, y se inicia el compromiso con
la diferenciación del linaje de las células B. Este
compromiso se genera cuando el locus de la región
variable de la cadena pesada de la
inmunoglobulina transcurre de una configuración
cromatínica cerrada a una más abierta y accesible
a las enzimas catalizadoras del reordenamiento
génico, las recombinasas Rag-1 y Rag-2, son
importantes para el reordenamiento de los genes
de cadena pesada. (4)
ACTIVACIÓN DE LOS LINFOCITOS T
La activación del linfocito T exige la
regularización de la organización del citoesqueleto
de actina para proveer la sinapsis inmunológica, lo
que contribuye a la comunicación con las células
presentadoras de antígeno y facilita diversos
acontecimientos que implican la diferenciación en
diferentes linajes celulares, la migración a través
de los tejidos, adherencia celular, reorientación
celular y secreción de mediadores celulares como
citocinas.
La primera señal en la activación de las células T
provenientes del Timo están proyectadas para ser
específicas contra algún antígeno extraño. Una vez
fuera del timo, transitan por el organismo hasta
que reconocen al antígeno en la superficie de las
APC. Estos antígenos son reconocidos por los
linfocitos T a través del receptor de células T
(TCR), tanto en células T CD4+ cooperadoras
como CD8+ citotóxicas, se une al antígeno que se
encuentra en una estructura de MHC en la
superficie de las APC, promoviendo así la
activación inicial de las células T. (7)
La activación de las células T desencadena una
cascada de señalización intracelular que conduce a
la proliferación, la función efectora o la muerte
dependiendo de la intensidad de la señal del TCR
y de las señales asociadas. Para prevenir una
activación prematura o excesiva,
las células T requieren dos señales
independientes para una activación completa. La
señal 1 es una señal específica del antígeno
proporcionada por la unión del TCR al péptido
antigénico complementado con el MHC. La señal
2 está mediada por citoquinas o por la contribución
de moléculas coestimuladoras como B7.1 (CD80)
y B7.2 (CD86) en la célula presentadora de
antígeno (APC). La recepción de la señal 1 por sí
sola, sin coestimulación, da lugar a una falta de
respuesta de las células T o a una anergia. (8)
La segunda señal necesaria procede de la unión de
las moléculas coestimuladoras B7-1/B7-2
(CD80/CD86) de la célula presentadora de
antígeno, con la molécula CD28 del linfocito T, o
de la fusión de la molécula coestimuladora ICOS-
L (CD275) de la célula presentadora de antígeno
con la molécula ICOS (CD278) presente en el
linfocito T. En adición a esto, las células T
cooperadoras como los linfocitos T citotóxicos
solicitan una serie de señales secundarias para
activarse y contestar a la amenaza.
La unión CD28 a B7-1/B7-2 (CD80/CD86), da
origen a una serie de señales que conducen a la
síntesis de IL-2, citoquina que se une a su receptor
conformado por tres cadenas (alfa o CD25, beta o
CD122 y gamma común o CD132), permitiendo la
proliferación y diferenciación de los linfocitos T.
Esta unión también previene la apoptosis al
promover la expresión de proteínas
antiapoptóticas mediante la activación de PI3-
cinasa y Akt-cinasa. Además, el CD154 (CD40-L)
de los linfocitos T se une a CD40 presente en la
célula presentadora de antígeno, lo que aumenta la
expresión de las moléculas B7 (CD80 y CD86) en
la APC.
El correceptor CD28 es fundamental en la
activación celular por su intervención en la
generación de señales coestimuladoras. Es una
glucoproteína transmembrana que se expresa
esencialmente en linfocitos T activados y en

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reposo. Se acopla a los ligandos CD80 (B7-1) y
CD86 (B7-2) correceptores de las APC, estando
involucrada en procesos de proliferación, impide
procesos de anergia, favorece la expresión de
citoquinas y media la supervivencia celular. Se ha
evidenciado que en ausencia de la segunda señal
coestimuladora, los linfocitos T fracasan en la
producción de IL-2 y se determina un estado de
anergia. (9)
Una vez que la célula T admite la señal específica
del antígeno y una segunda señal global, reciben
otras indicaciones como estructuras de citocinas.
Éstas definen el tipo de célula efectora que se
transformarán, particularmente en las células T
cooperadoras, se puede promover la conversión en
células de tipo Th1 (expuestas a la citoquina IL-
12), Th2 (IL-4), o Th17 (IL-6, IL-23). Cada una de
estas células ejecutan acciones específicas en el
tejido y desarrollan las respuestas inmunitarias
posteriores. La población celular resultante se
desplaza a los focos de infección o inflamación
para luchar con los patógenos. (2) Este proceso
implica la producción de varios millones de
células con la finalidad de reconocer el antígeno.
(10)
Tras la activación de las células T, se regulan
varios marcadores de la superficie celular, cada
uno en una fase diferente del proceso de
activación. El marcador de activación más
temprano es CD69, que es una glicoproteína de
superficie celular que se expresa tras la activación
del TCR o el receptor de IL-2 (CD25). Desempeña
un papel en la proliferación y supervivencia de los
linfocitos T activados. La IL-2 es crucial en la
activación, supervivencia, expansión y función de
los linfocitos T. (11)
La mayoría de las células T activadas eliminan con
rapidez los receptores CD62L y alcanzan un nuevo
conjunto de selectinas que les permiten migrar a
tejidos no linfoides. Las células T activadas entran
en la piel por medio de los vasos sanguíneos
inflamados, uniéndose a través de ligandos de
selectina a CD62P (P-selectina) y
CD62E (E-selectina) expresados
por células endoteliales. (11)
La señalización del calcio entre las mitocondrias y
el retículo endoplásmico es fundamental para los
procesos fisiológicos de las células T como la
activación, las funciones efectoras, la
especificación del linaje, la apoptosis, la autofagia
y la bioenergética mitocondrial. La activación de
NFAT resultante de la movilización de Ca 2+
es
indispensable para la diferenciación en células T
helper 1 (Th1), Th2, Th17, T reguladora (Treg) y
linfocitos T helper foliculares (Tfh) mediante la
interacción con distintos factores de transcripción
como GATA3 y Foxp3. (12)
La interacción del TCR con un MHC cargado de
péptidos sin carencia de coestimulación apaga a la
célula T para impedir que actúe de forma
inadecuada. En carencia de coestimulación, los
linfocitos T que están unidos a su antígeno no
responden y mueren por apoptosis o entran en un
estado de no respuesta llamado anergia. Las
señales inhibidoras en los linfocitos están
reguladas por receptores inhibidores y por enzimas
como E3 ubiquitina ligasas que fijan moléculas
transmisoras de señales para su degradación.

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Conclusiones. –
El proceso de recombinación V(D)J se reordena a
nivel genético durante el desarrollo de los
linfocitos, generando así un gran repertorio de
receptores de Linfocitos T y B para distintos
antígenos con un mínimo gasto de material
genético, lo cual confiere especificidad antigénica
a cada linfocito virgen para el reconocimiento
ilimitado de diferentes antígenos.
El desarrollo del linfocito permite a la célula
reconocer a los antígenos presentes en los órganos
linfoides secundarios. En el desarrollo de los
linfocitos B tienen un papel importante en la
protección del organismo contra infecciones,
debido a su producción de anticuerpos naturales
con alta especificidad, además proporciona otras
funciones importantes en la modulación del S.I. al
presentar antígenos a los linfocitos T.
La activación de los linfocitos T se necesita una
señal secundaria de la unión de correceptores
CD4, CD28, LFA-1, CD2 con moléculas
provenientes de las APC, porque la unión del
péptido del complejo mayor de
histocompatibilidad (pMHC) y el receptor del
linfocito T (TCR) genera una señal primaria que
por sí sola no logra generar la activación de los
linfocitos.
Durante la activación de las células T hay una
reorganización de la estructura celular para formar
la sinapsis inmunológica. Además, para evitar
estados de anergia o autoinmunidad, durante la
activación es fundamental la regulación y control
de los linfocitos T para la finalización, lo cual
impedirá daños colaterales en los tejidos del
anfitrión.

pág. 7
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