Pilar Lafuente González

1. SINDROME DE OVARIO POLIQUISTICO.
ACIDO ALFA-LIPOICO Y MIOINOSITOL:
NUEVO ABORDAJE TERAPEUTICO
Dra. Pilar Lafuente González
Servicio de Ginecología Y Obstetricia
Hospital Universitario La Paz

2. Conflicto de Intereses
• He recibido compensación económica por
trabajos realizados con: Bayer, Italfarmaco,
Shionogi, MSD, Gedeon-Ritcher, Effick, Uriach,
Biogen, Sanofi-Genzyme.
• Por esta comunicación he recibido compensa-
ción económica.

3. El Grito. Edvard Munch. 1893. Galería Nacional de Oslo, Noruega.

4. •31 evidence based
recommendations
•59 clinical consensus
recommendations and
•76 clinical practice points
https://www.monash.edu/medicine/sphpm/mchri/pcos

5. INDICE
• Actualización del SOP
• Acido α-lipoico
• Mioinositol
• Casos Clinicos

6. • Síndrome heterogéneo
• Existe una disfunción ovárica caracterizado por
el hiperandrogenismo y/o una morfología ovárica
poliquística
• Enfermedad endocrina mas frecuente en la mujer en
edad reproductiva.
• Importantes CONSECUENCIAS reproductivas, obsté-
tricas, metabólicas y de salud mental.

7. Ttnos REPRODUCTIVOS Y OBSTETRICOS
•Hiperandrogenismo
•Oligoamenorrea
•Esterilidad
•Complicaciones Obstétricas:
•Abortos
•Diabetes Gestacional
•EHE
•Complicaciones neonatales: CIR.
BPEG
•Disfunciones Sexuales
Boosma CM. Hum Reprod Update 2006;12:673-83 Complicaciones METABOLICAS
•Intolerancia a la Glucosa
•Diabetes Mellitus tipo 2
•Síndrome Metabólico
•Riesgo de enfermedad
Cardiovasuclar
Legro RS. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:165-9
Meyer C. . J Clin Endocrinol Metab 2005;90:4630-5
Salud Mental
•Ansiedad /Depresión
•Rechazo a la imagen de su
propio cuerpo
•Peor calidad de vida
Himelein MJ. Obstet Gynecol Surv 2006;61:723-32.

8. • 1844 Chéreau A. Cambios escleroquisticos en el ovario
humano
• 1935 Stein y Leventhal. Complejo sindrómico:
oligomenorrea – obesidad – hirsutismo (asociado con la
existencia de ovarios de naturaleza poliquistica). Resección en
cuña
• 1976 Rebar R. Inadecuada secreción de LH
• 1980 Burghem GA. Asociado con Resistencia a la insulina
• 1981 Swanson M. Descripción ecográfica del OP
• 1985 Adams J. Definición de los criterios ecográficos
• 1990 NIH. Criterios Dxcos del SOP (no eco)
• 2003 Rotterdam.
• 2006 AE-PCOS Society
ACONTECIMIENTOS HISTORICOS

9. SOP
Prevalencia 8-13%, dependiendo de la población
estudiada, de factores genéticos,
medioambientales y de la definición empleada
Teede HJ. Clin Endocrinol (Oxf). 2018 Sep;89(3):251-268
El SOP es considerado por la Federación
Internacional de Diabetes y la Asociación
Americana de Diabetes como un factor de riesgo
no modificable para el desarrollo de diabetes
mellitus tipo 2, con un riesgo de 5 a 10 veces
mayor que el normal.

10. Bellver J, Rodriguez-Tabernero L, Robles A et al. J Assist Reprod Genet. 2018 Jan;35(1):25-39.
A: cto compensatorio
F. GENETICOS
F. AMBIENTALES
F.POSNATALES

11. Bellver J, Rodriguez-Tabernero L, Robles A et al. J Assist Reprod Genet. 2018 Jan;35(1):25-39.
El cambio mas importante de paradigma es
que este síndrome es un determinante
importante para la salud de la mujer,
reproductiva y no reproductiva, desde el
nacimiento hasta la muerte

12. Fauser BC. ESHRE/ASRM PCOS Consensus. Fertil Steril 2012.

13. BAJO GRADO DE
INFLAMACION
DISFUNCION ENDOTELIO
VASCULAR
↓ IGF-1
↓ IGF-2

14. Prevalencia de la RI
Estilo de vida
Ingesta de azúcares y grasas saturadas
Estrés
Actividad física

15. MANIFESTACION CLINICA
70 %
34.7%
34.7%
Leve: 26.6%
Moderado: 40.7%
Severo: 4.9%
Oligomenorrea: 47%
Amenorrea: 19.2%
Infertilidad
60-70%
50% 25-60%
43-47%
Alteraciones
Lipidicas
26%
Balen AH, Conway GS, Kaltsas G et al. Hum Reprod 1995;10(8):2107-11

16. • OBESIDAD CENTRAL (una de ellas)
• > 88 cm en no asiáticas
• > 80 cm en Este/Sur Asiáticas
• IMC > 30
• Además de la OB-C se tiene que presentar dos
de los siguientes factores
• Elevación TA ≥ 130/85 mmHg
• Glucemia basal >100 mg/dL
• ↑ TG (> 150 mg/dL)
• ↓ HDL-c (< 50 mg/dL)
Scott M. Circulation 2004;109:433-438
Curchill SJ. Minerva Gynecol 2015; 67:545-55

17.  Pacientes SOP + SM: mas HA e Ri (1)
 SM tienen 2-5 RR de enfermedad CV y 5 RR de desarrollar DM-2 (1)
 Estas tasas de SM + PCOS ocurre independientemente del peso (1)
 Mas frecuente en mujeres de mediana edad (RR 4.4) (2)
 Imperativo descartar SM en mujeres con SOP (1,2)
1.- Fertility and Sterility Vol. 86, Suppl 1, July 2006
2.- Talbott EO. J Clin Endocrinol Metabol. 2004;89:5454-61

18. Chang RJ. J Clin Endocrinol Metab 1983;57:356-9
Dunaif A. Diabetes 1989;38:1165-74
Morin-Papunen LC. Human Reprod 2000;15:1266-74
´ Hart et al. 2011.
20% Ri50-80% Ri
25-60% Ri Independientemente
de la obesidad
Adolescentes
40% Ri´

19. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS
NIH 1990 Rotterdam 2003 AE-PCOS Society 2006
-Anovulación crónica
-Signos de
hiperandrogenismo clínico
y bioquímico
AMBOS CRITERIOS
-Oligo y/o anovulación
-Signos de
hiperandrogenismo clínico
y bioquímico
Ovarios Poliquísticos
(2 de 3 criterios)
-Signos de
hiperandrogenismo clínico
y bioquímico
-Disfunción ovárica (oligo-
anovulación y/o ovario
poliquístico)
AMBOS CRITERIOS
Excluir siempre otras causas de HA y OA
•Enfermedad tiroidea
•Hiperprolactinemia
•Hiperplasia suprarrenal congénita no
clásica
•Enfermedad de Cushing
•Tumores productores de andrógenos
•Drogas: Valproico y esteroides

20. ANOVULACION
HIPERANDROGENIS
MO
APMQ
SOP -
CLASICO
SOP – CLASICA
+ OVARIOS N
ANOVULACION
HIPERANDROGENIS
MO
SOP - OV
HIPERANDROGENIS
MO
APMQ
SOP – no- HA
ANOVULACION
APMQ
FENOTIPO A (60%) FENOTIPO B (7%) FENOTIPO C (17%) FENOTIPO D (16%)
HAM ↑ HAM ↑ 50% HAM ↑ 1/3 HAM N
T ↑ T↑ T↑ T N
Ri 2/3 R i 50% Ri severa 25% No Ri
Alt Lipidicas
HDL↓ 44%
Alt Lipidicas
HDL↓ 70%
Alt Lipidicas
HDL↓ 42%
No Alt Lipidicas
OB 1/3 OB 2/3 OB 13% OB 6%
Sd. MTB 7% Sd. MTB 17% Sd. MTB 3% No Sd. MTB
Pre-DM- 14% Pre-DM- 22% Pre-DM- 10% No Pre-DM-

21. AE-PCOS
Criterio para establecer RCV
• Obesidad (central)
• Fumar Cigarrillos
• Dislipemia (↓HDL-c; ↑LDL-c)
• HTA
• Alteración TOOG
• Enfermedad vascular subclinica
• Hº Familiar de RCV prematuro (< 55 a H, < 65 a M)
AE-PCOS. J Clin Endocrinol Metab; 2010:95(5):2038-2049
AHA. Mosca L. Prev Cardiol 10 (suppl 4): 19-25
Síndrome metabólico
DM-2
Enfermedad renal manifiesta o vascular

22. Screening-RCV-SOP
IMC
Circunferencia caderas
Determinación perfil lipídico: LDL-c < 130 ; TG< 150
Determinación glucosa
Toma de TA
TTOG-75→
AHA. Mosca L. Prev Cardiol 10 (suppl 4): 19-25
•IMC > 30
•Delgadas > 40 años
•C. Obstétricas (EHE-DPPNI-DG )
•Hº Familiar de DM-2

23. TRATAMIENTO PCOS
¿ QUE OBJETIVOS SE PERSIGUEN ?
• Mejorar el Hiperandrogenismo
• Desea Embarazo
• Mejora metabólica para disminuir el RCV
• Restablecer la función ovárica
• Disminuir de Peso
CONTROL DEL PESO. Unidades Multidisciplinares
1. MODIFICACIONES DEL ESTILO DE VIDA ( Dieta, Ejercicio, TTº conductuales)
2. TTº FARMACOLOGICO (Orlistat, Liraglutide)
3. BANDA GASTRICA
CONTROL DEL CICLO Y DEL HIPERANDROGENISMO
• ANTICONCEPTIVOS HORMONALES
• Antiandrógeno
TRATAMIENTO DE LA RI
• Antidiabéticos Orales: METFORMINA, PIOGLITAZONA
• Alternativas: Inositol + Alfa-Lipoico
Saleem et al, 2017. New Therapeutic Approaches in Obesity and Metabolic Syndrome Associated with Polycystic Ovary Syndrome. Cureus 9(11):e1844

24. NUEVO ENFOQUE TERAPEUTICO
ACIDO ALFA LIPOICO
MIOSINOSITOL

25. Ácidoα-lipoico
1.- Potente Acción Antioxidante
a nivel miotocondrial. Es un cofactor del ciclo de
krebs (1)
2.- Regulador de la glucemia, con acción
insulinosensibilizante similar a la metformina (2)
3.- Regulador del peso
1.- Konrad D. et al. The antihyperglycemic drug a-Lipoic Acid stimulates glucose uptake via both GLUT4 translocation and GLUT4 activation. Diabetes 2001 Jun;
50(6):1464-71.
2.-Raffone E et al. Insuline sensitiser agents alone and in co-treatment with r-FSH for ovulation induction in PCOS women. Gynecol Endocrinol 2010 Apr; 26(4):275-80
• Aislado por 1º vez en 1953
• Vitamina N
• Polineuropatia Diabética

26. ¿Cuáles son los mecanismos
antioxidantes?
Son los mecanismos con el cuenta el organismo
para combatir las especies reactivas de oxigeno
¿Qué son las ERO?
• Son un subproducto del metabolismo normal del
oxigeno
• Situaciones de stress, aumentan los niveles ERO.
Daño Celular. Estrés Oxidativo
• Iones de oxigeno
• Radicales Libres
• Peróxido orgánicos/inorgánicos

27. ¿Qué es el Stres Oxidativo?
Desequilibrio entre la producción y
neutralización de las especies reactivas de
oxigeno
Diplock AT. Mol Aspects Med. 1994;15(4):293-376

28. Stres Oxidativo & SOP
La Ri se cree que es la causante del aumento del
stres oxidativo
Ri→hiperglucemia→ lanzamiento ROS desde
células mononucleares → stress oxidativo
SO→ daño celular→⃝ transcripción de
citoquinas proinflamatorias (TNF-α) →
mediador de la Ri
+
Ri: resisitencia a la insulina
HA: Hiperandorgenismo
ROS: especies reactivas de oxigeno
TNF-α: factor de necrosis tumoral-α. Es un conocido mediador de resistencia a la insulina
Özer A, Bakacak M, Kiran H et al.
Ginekologia Polska 2016; 87, 11: 733・38

29. Evans JL. Diabet Technology &Therap 2000; 2(3):401-413

30. PROPIEDADES ANTIOXIDANTES
Derosa, et al. Int J Mol Sci. 2016 Oct 28;17(11)

31. PROPIEDADES ANTIOXIDANTES
1.- Konrad D. et al. The antihyperglycemic drug a-Lipoic Acid stimulates glucose uptake via both GLUT4 translocation and GLUT4 activation. Diabetes 2001 Jun;
50(6):1464-71.
2.-Raffone E et al. Insuline sensitiser agents alone and in co-treatment with r-FSH for ovulation induction in PCOS women. Gynecol Endocrinol 2010 Apr; 26(4):275-80

32. PROPIEDADES ANTIOXIDANTES
Principales especies reactivas del oxígeno neutralizadas por las dos formas del
ácido lipoico
OXIDANTE ACIDO LIPOICO ACIDO DIHIDROLIPOICO
Peróxido de hidrógeno SI SI
Oxígeno SI NO
Radical Hidroxilo SI SI
Radical óxido nítrico NO SI
Radical superóxido NO SI
Ácido hipocloroso SI SI
Peróxido de nitrito SI SI
Radical peroxilo NO SI

33. PROPIEDADES ANTIOXIDANTES

36. Regulador de la glucemia. Insulinosensibilizante
Diabetes 2001 Jun;50(6):1464-71

37. Materialdeusointernodecarácterformativo
Ácidoα-lipoico
N=10 OB
N=10 N
4 sm

38. Métodos:
400mg ácido a-lipoico
x 12 sm
32 mujeres SOP
+
sobrepeso/obesidad
(IMC > 25)
no diabéticas
20 antecedentes de
diabetes (I o II)
Resultados:
 Mejoró (disminuyó) significativamente los niveles de:
Insulina
Glucosa
Índice HOMA (medida de resistencia a la insulina)
GOT
IMC
NO HUBO CAMBIOS EN LOS PARÁMETROS HORMONALES

39. Regulador del peso corporal
N: 1127
H:445; M: 682
18-62 años
800 mg/day
4 meses

40. Regulador del peso corporal
El ácido a-lipoico disminuye significativamente el peso y el índice de masa corporal,
comparado con placebo (tanto con o sin interevención dietética adicional)
Herramienta terapéutica en la práctica clínica por:
• Eficacia
• Seguridad
Beneficios adicionales (insulinoresistencia, síndrome metabólico, etc)
Dosis: 300-1800mg/día (dosis óptima alrededor de los 800mg/día)
728
11 articulos
estudios
randomizados,
doble ciego
DM-SdM-AR-HG
ALA vs Placebo
ALA: 534
Placebo: 413

41. 360 obesas
ALA 1200 mg
ALA 1800 mg →→ mayor disminución de peso
Placebo

42. • Dieta hipocalórica y Ejercicio
• ↓5% de peso implica un descenso en la escala de
40% F-G
• Al disminuir los niveles de i, ↑producción SHBG,
IGFBP-1¹
• Dieta hipocalórica: ↓leptina: desbloquean el eje
H-H-G¹
• Dada la estrecha relación entre SOP y obesidad
recomiendan descartar este síndrome en toda
paciente IMC>30
¹Holte J. J Clin Endocrinol Metabol 1995:80:2586-93
² Saleem et al, 2017. Cureus 9(11):e1844
³Moran LJ. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:812–19.
´Domecq JP. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:4655–63.
Una pérdida del 5% del peso
corporal puede restaurar la
regularidad de los ciclos
menstruales ²’³’´

43. Escobar-Morreale HF et al. Trends Endocrinol Metabol 2007; 18:266-272

44. OBESIDAD
• SOP > probabilidad de OB
• Muy frecuente, pero va a variar dependiendo de la etnia y geografía
(50%)
• Cuando está presente la OB , se agrava la presentación clínica del
síndrome, empeora la Ri, ↑ andrógenos ováricos-SPRR.
• SOP &OB →
Contribuyen a inflamación crónica
de bajo grado
• A mayor peso > TNF-α, IL-6, PCR
(marcadores de inflamación)
• Causas de la OB: F. Genéticos, alteración en la lipolisis, disfunción
en el tejido adiposo, saciedad, digestión de las proteínas
El Hayek S. Poly Cystic Ovarian Syndrome: An Updated Overview. Front. Physiol. 2016; 7:124
Ingvar EK. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:1147-53

45. Inositol
•1850 Johanes Joseph Scherer
• Es un compuesto orgánico
• Familia de los polialcoholes
(carbohidratos hidrogenados)
•Considerado miembro de la Vit B (Bh)
•Se sintetiza a partir de la glucosa
•Frutas, Legumbres, Cereales y Nueces
•Forma parte de estructuras mas
complejas como son las proteínas de
anclaje GPI (glucosilfosfatidilinositol) en la
cara externa de las mbna plasmáticas
Bizzarri M et al. Eur Rev Med Pharmacol Scie 2014; 18: 1896-1903

46. https://www.monash.edu/medicine/sphpm/mchri/pcos

47. Inositol
Bevilacqua A et al. Gynecol Endocrinol 2015. DOI:10.3109/09513590.2015.1006616

48. • En el cuerpo Humano, los dos formas mas
frecuentes es el MYO-Inositol y el D-Schiro-
Inositol
• MYO-I es el precursor del Inositoltrifosfato (IP3),
segundo mensajero que interviene en la
regulación de múltiples hormonas, FSH, TSH e
Insulina
• MYO-I produce segundos mensajeros para la FSH
y la absorción de la glucosa
• D-CIO produce segundos mensajeros para la
absorción de la glucosa y la síntesis de glucógeno
Inositol
Laganá S. TrendsinEndocrinology&Metabolism, 2018 Nov;29(11):768-780

49. • Papel esencial insulinosensiblizante, actúa como
un segundo mensajero
• Síntesis de lípidos
• Maduración ovocitaria (formación, morfogenesis,
organización del citoesqueleto)
• Mejora de la ovulación (también en los ttº de
reproducción asistida)
• Coadyuvante en la inducción de la ovulación
• Mejora el aclaramiento de LH
• Reduce el nivel de Testosterona, TG, i, HOMA-IR
Inositol
Günalan E, et al. J Turk Ger Gynecol Assoc 2018;19:220-32

50. Mio-Inositol
• MYO es un mediador post-receptor de la acción de la insulina
• Favorece la correcta translocación del transportador de la glucosa (GLUT4)

52. Referencia Pacientes TTº Resultados
Genazzani 2008 20 sobrepeso
PCOS
TTº: 10
Placebo:10
Group A : 2 MYO g+ 200
µg FA
Group B: 200 µg FA
12 weeks
Circulating LH, T, ↓ PRL
and insulin↓
Ratio of LH/FSH ↓
Ciclos ovulatorios
Constantino 2009 42 PCOS
Ttº: 23
Placebo: 19
4 g MYO+ 400 mcg FA
16 weeks
400 mcg FA
Insulin and androgen level
↓
TTOG improve
Papaleo 2007 60 PCOS
IVF induction
MYO 4 gr FA 200 mg/d FSH-r duración y cantidad
↓
Pico E2 menor en tt
↑Ovocitos en metafase II
Gerli 2007 92
Tt: 45
Placebo: 47
MYO 4 gr FA 200 mg/d
16 sm
Mejoría f. ovárica, perfil
lipídico y
m.antroprometricas
Raffone 2010 120 (60,60) MYO 4 gr+ FA 200
Metformina 1500 mg
Mejoría Ov MYO> M
Gerli 2003 283
TTº136 y P 147
Inositol 200 mg/d Igual a la metformina
(ovulación, lípidos, i)

54. 10 estudios randomizados
601 mujeres
257 MYO
105 D-CI
179 placebo
60 metformina
INOSITOL vs Placebo
Mejoría significativa de la tasa de ovulación (RR 2.3 )
Incremento de los ciclos regulares ( RR:6.8)
Mejoría metabólica : ↓ Andrógenos, ↑SHBG; ↓
insulina, glucosa y HOMA-IR

55. 3602 mujeres infertiles
2 x 2000 mg MYO +2 x 200 µg folic acid
12 semanas
2520 Restaurar ciclo ovulatorio (70%).
Tasas de gestación (15%).

56. MYO & ALA

57. Pacientes SOP + sobrepeso/ob (n=34)
ALA+ MYO+F: 12 semanas
Valoración de:
• Parámetros de sensibilidad a la
insulina
Resultados:
• Reducción índice HOMA
• Reducción de la respuesta insulínica
inducida por la carga de glucosa
• Reducción de los niveles de insulina solo
en las pacientes hiperinsulinémicas (no en
las “normo”)
• Las pacientes hiperinsulinémicas:
reducción niveles plasmáticos insulina,
índice HOMA, reducción mayor en los
valores de insulina en respuesta a la carga
de glucosa.
Ácido a-lipoico + mioinositol fue efectivo mejorando la sensibilidad a la
insulina en pacientes obesas con SOP que resultaron hiperinsulinémicas
en el TTOG.

58. N=40
ALA y MYO diarios (2g de mioinositol +
800mg ácido a-lipoico + 400 mg de ácido
fólico)
6 meses
El mioinositol combinado con ácido alfa-lipoico mejora la
clínica y los parámetros endocrinos del SOP mediante una
acción insulinosensibilizante

59. r
Materialdeusointernodecarácterformativo
Estudio
Aleatorizado y
Controlado
N= 45
PCOS + OBESIDAD
Grupo A: Metformina 1000 mg/dia X 3 dia
Grupo B: Metformina 850 mg/12 h + ALA + MYO + Fólico
Valoración (0-3 -6 meses )
•Parámetros de sensibilidad a la insulina
•IMC
•Niveles de andrógenos
Resultados:
ALA + MYO junto a las dosis mas bajas de Metformina fue
mas efectivo, mejorando los tres parámetros

60.  36 Women with POCS after an cycle IVF + 4g myoinositol+400mcg
folic acid
 Wash-out period = 6 months
 Treatment 3 months : ALA (800 mg/day) + MYO (2g/day)+ 400 mg
folic acid/day
 End points: Pregnancies, Correlation BMI and oocyte maturity
2º tt.
MYO + ALA
2º ttº
MYO -ALA

61. • Mujeres con SOP
tienen 7.4 RR de
IAM¹
• La Ri es una piedra
angular en el R-C-V
independiente de la
obesidad².
¹Dahlgren E, Janson PO, ewt al. Polycystic ovary syndrome and risk for myocardial infarction. Evaluated from a risk factor model based on a
prospective population study of women. Acta Obstet Gynecol Scand 1992;71:599 –604.
² Mather KJ, Kwan F, Corenblum B. Hyperinsulinemia in polycystic ovary syndrome correlates with increased cardiovascular risk independent of
obesity. Fertil Steril 2000;73:150 –6.
45 años
Fumadora de 2 cajetillas Ducados
Reglas muy irregulares
IAM

62. Edad 39 años
Talla: 172 cm
Peso: 105 Kg
IMC: 35.49
TA: 140/90
Glucemia basal 126
HbA1C:6.5
Homa-IR: 6.2
Insulina basal: 21

63. 32 años
Talla: 176. Peso: 95 IMC: 30.67

64. Edad Ginecológica < 8 años:
se requiere hiperandrogenismo
y disfunción ovulatoria, no se
recomienda la ecografía

65. CONCLUSIONES
• Ser proactivos en el diagnóstico y manejo del SOP
• Mejorar la salud metabólica de la mujer
• Disminuir la posibilidad de diabetes gestacional
• Primera intervención terapéutica en las pacientes
con SOP + obesidad: disminuir de peso + medidas
higiénico dietéticas
• Los AH siguen siendo la primera línea de
tratamiento.

66. • La combinación de MYO-ALA mejora la esteroidegensesis
ovárica y ayuda a la regularización del ciclo.
• Disminución de los andrógenos circulantes, mejorando la
clínica de hiperandrogenismo
• Favorece la disminucion de peso
• Mejoría de la Ri (insulinosensibilizante)
• Disminuye el stres oxidativo, prevención de diferentes
patologías a largo plazo
• Sin efectos secundarios
• Futuro prometedor. Faltan estudios por hacer
CONCLUSIONES

67. MUCHAS
GRACIAS
En el momento de la muerte no se nos juzgará
por la cantidad de trabajo que hayamos hecho,
sino por el peso de amor que hayamos puesto
en nuestro trabajo
Teresa de Calculta