Opioides

1. FARMACOLOGIA
OPIOIDES
Dr .Castañeda
El día de hoy vamos a hacer una revisión y
completar la clase de opioides que dicen que no ha
terminado, pero el profesor me dijo que había
dictado toda la clase, pero vamos a hacer una
revisión de Opioides aprovechando que la
conferencia la dictaron el día de ayer, y las 2
clases de la Doctora Huapaya los va a dictar el día
martes, o sea se nivela el día martes, entonces hoy
día aprovecharemos para revisar la parte de
opioides.
Los opioides constituyen en grupo de fármacos de
enorme importancia en el manejo del dolor;
decimos ahora opioides y no opiáceos, porque
todavía en algunos textos se hablan de opiáceos, el
termino opiáceos se refiere a los alcaloides que se
obtienen de la amapola, o sea del opio; o sea la
morfina es un opiáceo, la codeína, la heroína, la
papaverina son opiáceos, entonces antes a los
alcaloides del opio se les agrupaba en 2 grupos, de
acuerdo a la estructura química; unas que tenían el
fenantreno, es decir los alcaloides fenantrenicos
que se caracterizaban por ser analgésicos, por
producir depresión del sistema nervioso central, o
sea todos los efectos de la morfina; y otros en las
que la estructura era diferente que son los
derivados de la BENCILISOQUINOLINAS en
los que se encuentra la papaverina y que tienen
mas bien acción relajante y que no tienen acción
depresora del sistema nervioso central, y que solo
se utilizan en el tratamiento del dolor visceral, mas
no del dolor somático; a diferencia de los
fenantrenicos que si se utilizan en el tratamiento
del dolor somático.
Pero como hay una serie de fármacos que
producen efectos semejantes a la morfina y que
actúa sobre los mismos receptores, a todo ese
grupo mayor se le llama opiodes, o sea son todos
los fármacos que van a activar los receptores
opioides.
Entonces los Opiáceos son opioides, pero no todos
los opioides son opiáceos, la acepción del termino
opioide es mucho mayor.
Como la utilización de los opioides es
fundamentalmente en el manejo del dolor, para
que ustedes se familiaricen con la definición del
dolor aprobada por la Asociación Internacional
para el estudio del Dolor, y dice que el dolor es
una experiencia sensorial y emocional
desagradable, salvo que hayan persona que gozan
y disfrutan con el dolor, pero en la mayoría no es
así; entonces es una experiencia desagradable
relacionada con el daño real o potencial de un
tejido, quiere decir que cuando percibe o siente
dolor, ese es un signo de alarma, y si no se a
producido daño se va producir, es decir es un signo
de alarma, pero la mayoría de las veces ya se
produjo.
Entonces es el daño real o potencial del tejido, o
descrita en términos de dicho daño, eso es la
definición de dolor, y es muy importante porque
había muchas discrepancias en cuanto a definición
de dolor, hay variación de dolor, y eso no permitía
un buen maneja del dolor; el dolor no es como la
temperatura, entonces esos aspectos eran
sumamente difíciles de manejar y la asociación
Internacional para el dolor desde su creación que
es mas o menos hace 27 años a dado algunas
pautas para el manejo del dolor como por ejemplo
la definición y también los métodos para evaluar,
se recomienda que sea un método mas sencillo, y
la manera mas sencilla de medir es a través de los
que se llama LA ESCALA ANALOGA
VISUAL, esto es como una especie de regla, todo
el mundo lo puede entender, incluso sin saber leer,
ese es el objeto de esta escala de medición del
dolor.
CLASIFICACION DE LOS ANALGESICOS:
Les decía que lo mas importante, la razón de ser de
los opioides es el manejo del dolor, esta la
importancia que ha servido para clasificar a los
analgésicos: Analgésicos opioides y no Opioides,
y dentro de los no opioides están:
- AINEs.
- COADYUVANTES, que son fármacos que se
utilizan generalmente para tratar otra patología por
ejemplo anticonvulsivantes, antiarrítmicos,
antihistamínicos, pero que determinadas
condiciones son útiles para el manejo de
determinado tipo de dolor, sobro todo dolor de tipo
neuropatico por ejemplo.
- FISIOPATOGÉNICOS (antiespasmódicos).
- GENETERAPIA (el futuro), que esta
prácticamente en pañales diríamos, pero que
probablemente dentro de algunos años constituya
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2. la forma mas importante del tratamiento, o sea
modificar los genes; acá por ejemplo ya hace
muchos años que se clonan los receptores, se han
clonado los receptores mu, los receptores kappa,
los delta, los receptores de warfarina que son los 4
tipos de receptores opioides que se han clonado y
que se sabe que tienen diferentes subtipos, y esta
clonación permite de que en el laboratorio uno
pueda programar un determinado fármaco que
actúa específicamente sobre ese receptor, quiere
decir que eso va permitir por ejemplo el desarrollo
de opioides que produzcan analgesia, pero que no
depriman el centro respiratorio, o que no
produzcan estreñimiento que es uno de los efectos
secundarios constantes de los opioides y que el
medico tiene que tener en cuenta cuando inicia el
tratamiento sobre todo del dolor crónico.
Entonces hoy día ya no hay la definición de los
opioides o de los opiáceos como eran
anteriormente de acuerdo a su estructura y se
hacen mas bien de acuerdo a la actividad o acción
que tengan sobre los receptores opioides, y el
receptor mas importante en relación al dolor es el
receptor Mu, por eso hay un primer grupo que son
los Alcaloides Agonistas Plenos de receptores Mu,
ustedes saben que un fármaco agonista es aquel
que agoniza al receptor, activa al receptor;
entonces esa activación puede significar la máxima
respuesta del receptor o una respuesta que no sea
necesariamente la máxima, si es la máxima
respuesta entonces son agonistas plenos de
receptores Mu, si no es la máxima respuesta serán
agonistas parciales de receptores Mu.
A.- AGONISTAS PLENOS DE RECEPTORES
mu:
Entonces el grupo son los agonistas plenos.
¿Aquí que tenemos?
Alcaloides naturales y semisinteticos, y están:
MORFINA, CODEINA (ambos son naturales),
HIDROMORFINA, OXICODONA,
OXIMORFINA, HEROÍNA, HIDROCODONA,
DIHIDROCODEINA (son semisinteticos).
Y tamben tenemos los sintéticos que son derivados
del Morfinano como por ejemplo:
LEVORFANOL, FENTANIL, SUFENTANIL,
MEPERIDINA (probablemente este es el mas
utilizado en el manejo del dolor agudo, en el dolor
postoperatorio lo que mas se utiliza es el Denerol o
la Neperidina), PROPOXIFENO (últimamente a
disminuido su uso, pero que puede incluso ir
asociado con un AINEs que se utiliza en el manejo
del dolor).
Entonces este es el primer grupo que son los
agonistas plenos de receptores mu, quiere decir
que cuando se unen al receptor mu lo van a activar
al máximo.
B.- AGONISTAS PARCIALES DE
RECEPTORES mu:
El segundo grupo son los agonistas parciales de
receptores mu, activan los receptores, pero la
respuesta no es máxima, aquí tenemos:
- Los alcaloides semisinteticos como por ejemplo:
La BUPRENORFINA.
- opiodes sintéticos derivados del morfinano.
- El Tramadol, creo que el único nombre con el
que se comercializa acá es el Tramal, el Tramadol
es su denominación común internacional: DCI.
C.- AGONISTAS-ANTAGONISTAS MIXTOS:
Estos fármacos van a activar un tipo de receptor y
van a bloquear otros receptores, generalmente
estos antagonistas bloquean al receptor mu, pero
activan otro tipo de receptor que puede ser delta o
Kappa.
Entonces la importancia de clasificar a estos
fármacos de esta forma es que si ustedes
administran a un paciente que esta recibiendo un
agonista pleno de receptor mu, le administran un
antagonista mixto puede bloquear el efecto del
primero y desencadenarse un síndrome de
abstinencia, esto es lo importante porque no deben
de asociar este tipo de analgésicos, y entre ellos
tenemos a:
- Los alcaloides semisinteticos como La
NALBULFINA.
- Los opiodes sintéticos como La
PENTAZOCINA y El BUTORFANOL.
D.- ANTAGONISTAS PUROS:
Luego tenemos otro grupo que son los
antagonistas puros, o sea que al unirse al receptor
no lo activan e impiden que otros agonistas se
unan al receptor.
¿Estos sirven para que?
Para tratar todos los casos de sobredosis o de
intoxicación de los agonistas; entre ellos tenemos:
NALOXONA, esta es la única que se comercializa
en nuestro medio.
NALTREXONA.
E.- OPIOIDES ENDOGENOS:
Y otro grupo importante son los opioides
endogenos, esta lista se ha incrementado porque
hasta pocos años solamente se aceptaba que había
las endorfinas, las dinorfinas y las encefalinas, por
supuesto con sus respectivos precursores; este es la
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3. PROOPIOMELANOCORTINA que es el
precursor general, es una macromolécula que
incluso esta la ACTH dentro de la estructura de la
PROOPIOMELANOCORTINA.
También tenemos las dinorfinas con sus
precursores.
Las encefalinas igual.
Y este es uno de los receptores opioides
relativamente nuevos y los últimos que han sido
clonados, se le llama también RECEPTOR
HUERFANO, y cuando vean el símbolo del
receptor es ORL, que significa en castellano
parecido al receptor opioide, pero hoy día se sabe
que es un receptor opioide, incluso como se han
clonado, se conoce la estructura, se ve que
comparten mas o menos un 60% a 70% de
aminoácidos en su estructura todos los receptores
opioides.
Entonces este es un receptor opioide, este es su
precursor que es la PRO-NOCICEPTINA.
Igualmente tenemos la endomorfina I y la
endomorfina II, o sea en el organismo tenemos
morfina, el organismo produce morfina en
determinadas circunstancias, y esto mejora muchas
veces los mecanismos de defensa de los propios
sujetos, incluso puede liberarse estas sustancias en
un momento de sugestión, eso incluso utilizan los
magos como Texeira; ustedes ven a una viejita que
no puede caminar por los problemas reumáticos
que tiene, Texeira le pone la mano en la frente, y
esta viejita se va con tanta fe que cree y comienza
a producirse sus opioides endogenos, esto parecer
ser un milagro, pero no lo es, sino esto es lo que
pasa; igualmente con la acupuntura y con otros
procedimientos mas inmediatamente se están
produciendo los opioides endogenos y calma el
dolor.
Entonces esto es la explicación de muchos
fenómenos que aparentemente no tenían
explicación hasta hace algunos años.
Aquí tenemos los receptores de los opioides; los
mu, kappa y delta son los clásicos receptores con
sus diferentes subtipos.
Luego tenemos los receptores recientes, y aquí
tenemos el receptor huérfano o la ORFANINA
(ORL), esto quiere decir que es parecido a un
receptor opioide, pero hoy se sabe es un receptor
opioide; el receptor epsilon, Zeta, Iota, todos estos
receptores opioides están relacionados o se
acoplan a una proteína G, por eso es que forma
parte de la familia de la proteína G, pero a su vez
además hay muchos otros opioides además de los
opioides que también se acoplan a la proteína G
que es una macrofamilia, o sea mucho mas grande
todavía.
Y mucha gente cree, cuando hablo de gente me
refiero a los investigadores que la selectividad de
los opioides mas que la unión al tipo del receptor
se debe al tipo de proteína G que se va unir o se va
activar; hoy día se acepta por supuesto al receptor
A y al receptor mu, mu sub1, mu sub2, y que cada
uno tienen sus efectos determinados, muchos dicen
que eso se debe al tipo de proteína.
Los opioides solo se acoplan a 2 tipos de proteínas
que es la proteína I, y la proteína cero; la I es
inhibitoria y cuando se une, entonces algún
sistema enzimático deja de activarse como por
ejemplo la Adenilciclasa; o la proteína G cero, la S
que es la estimulante que va dar activación del
sistema enzimático, a esa no se ligan los opioides,
ahí se ligan por ejemplo las catecolaminas, pero
los opioides no; la Adenilciclasa es inhibida por
los opioides y entonces va haber una disminución
de ATP, AMPc, calcio como vamos a ver en un
slay, y eso es parte de los mecanismos de acción
de los opioides.
Ahí tienen un receptor mu, un receptor opioide,
tienen 7 dominios transmembrana, esta es la parte
externa, y esta es la parte interna; la parte amina
que esta externa y carboxilo interno, todos esos
círculos de color que ustedes ven ahí son los
aminoácidos que son comunes a todos los
receptores opioides; los receptores mu por ejemplo
se dice que solamente hay 4 o 5 aminoácidos que
diferencian entre receptor mu sub1 y mu sub2.
Cuando un fármaco se une al receptor, o sea
cuando un opioide agonista se une al receptor, este
receptor se va internar en la célula, casi en la
mayoría de los textos se habla de LA
INTERNALIZACION DEL RECEPTOR, pero
a mi me da la impresión que es una mala
traducción del término, no es la internalización,
sino el internamiento del receptor, o sea el receptor
se mete a la célula, y de aquí a la célula o se
metaboliza o es recaptado nuevamente a la
membrana.
Entonces todos los receptores no se introducen con
lamisca velocidad o con la misma facilidad a la
célula, algunos se quedan; es decir este receptor va
entrar al citoplasma o se va quedar ahí
dependiendo de cual es el agonista, por ejemplo
cuando el agonista es la morfina, el receptor no se
introduce rápidamente a la célula, pero permanece
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4. mas tiempo ahí, entonces ese receptor hace que
nuevas moléculas de morfina vayan actuando
sucesivamente en el mismo receptor, y produce
cambios en el receptor por actuar sucesivamente,
para muchos autores con razón esos cambios
llegan al desarrollo de dependencia o al de
tolerancia a los opioides; quiere decir que aquel
opioide que al unirse al receptor, el receptor se
interna mas rápidamente en la célula produce con
menor frecuencia tolerancia o dependencia, esto
esta probado; la morfina por ejemplo produce con
alta frecuencia, en cambio la Metadona cuando se
une al receptor, éste recetor migra al interior de la
célula y queda menos tiempo expuesto a otras
moléculas agonistas, esa es una de las
explicaciones de la tolerancia, otras vamos a ver
en relación a receptores NMDA en la transmisión
del dolor.
Aquí tienen una membrana con sus estructuras,
tienen los receptores, la proteína G, ahí tienen un
opioide, pongamos de que eso es la morfina,
cuando se administra la morfina, esa morfina va
ligar al receptor mu, el receptor mu se va acoplar a
una proteína G, y ahí tienen ya el receptor, el
agonista, o sea el opioide mas el receptor acoplado
a la proteína G, luego como consecuencia de eso
va haber cambios dentro de la célula en relación
por ejemplo a la adenilciclasa o a los canales de
calcio, entonces aquí la droga o el fármaco se a
unido al receptor, este receptor se acopla a la
proteína G, esta es la proteína Gi, o sea la proteína
G inhibitoria, eso hace que disminuya la actividad
de la Adenilciclasa, la disminución de la actividad
de la adenilciclasa hace que haya menos AMPc, al
haber menos AMPc hay menos calcio dentro de la
célula, pero por otro lado también hay menor
activación de los canales de calcio.
Entonces esos 2 factores conllevan a la
disminución del calcio intracelular.
Por otro lado los canales de potasio son activados,
la activación de canales de potasio, la menor
concentración de calcio dentro de la célula hace
que se produzca una hiperpolaridad de la
membrana, entonces esta membrana no responde a
los estímulos dolorosos, para que siga la
transmisión es necesario que el estimulo sea mas
intenso, y como no pasa el estimulo, no llega al
cerebro, uno no percibe el dolor, entonces ese es el
mecanismo de acción analgésica de los opioides
que lo pueden ejercer a nivel periférico y también
a nivel central como veremos luego.
Cuando hay activación de los receptores mu, ahí
esta por ejemplo el mu sub 1 y mu sub 2 a nivel
del Locus Ceruleos se producen cambios
funcionales en varios sistemas de proteínas, uno de
ellos es en la proteína G, ya hemos dicho que se
une a la proteína Gi y G0, y como consecuencia de
eso también hemos visto que hay cambios en la
Adenilciclasa, hay cambios en la proteína C
quinasa (hay protein quinasa C y A); en los
receptores beta adrenergicos, en los receptores
NMDA, estos receptores son muy importantes en
la transmisión del dolor y para muchos también en
la producción de dependencia al fármaco.
Entonces hay algunos opioides incluso que además
de los mecanismos que hemos mencionado son
antagonistas de estos receptores y que como
consecuencia tienen buen efecto analgésico y
pueden utilizarse para el tratamiento de la adicción
a otros opioides como es el caso de la Metadona
que se puede utilizar en el tratamiento de la
adicción a la morfina, se sustituye la morfina por
la metadona y se va eliminando en forma gradual.
Ahí tenemos la activación de receptores mu y delta
por medio de los agonistas llevan a producir una
mayor dependencia física y una mayor
dependencia psíquica; en cambio los agonistas de
los receptores kappa llevan a una disminución de
la dependencia psíquica o disminución de la
dependencia psíquica, incluso producen efectos
aversivos, o sea de rechazo a los opioides.
Entonces si tuviéramos un opioide que solo fuera
agonista del receptor kappa, tendríamos un
fármaco con acción analgésica, pero que no
produjera dependencia física, ni dependencia
psíquica, entonces estaríamos hablando casi de un
opioide ideal; sin embargo hoy en día se están
desarrollado y no seria raro que con el tiempo
tengamos este tipo de opioides, incluso opioides
que actúen mas a nivel periférico y menos a nivel
central, para que de esa manera los fenómenos de
dependencia, de depresión del sistema nervioso no
sea un inconveniente en el manejo de estos
fármacos.
Igual, los agonistas mu y delta 1 van a activar el
sistema dopaminergico mesolimbico, pero no
solamente los opioides hacen eso, hay otros
fármacos que también pueden activar este sistema
Dopaminergico mesolimbico, esto esta relacionado
mucho con los fenómenos de dependencia física y
de dependencia psíquica, es decir cuando hay este
tipo de activación el sujeto se siente eufórico, se
sienten como si estuvieran protegidos, muchos de
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5. ellos sienten como miosis, eso es lo que se llama
un aumento del efecto del refuerzo que los
agonistas delta lo pueden hacer directamente no a
través del sistema mesolimbico, pero que ambos
llevan a dependencia física, psíquica o adicción a
los opioides.
El temor que hay de los médicos y de los pacientes
en el uso de opioides es fundamentalmente esto:
La dependencia de los opioides y la adicción, y
equivocadamente muchos dicen: Si yo uso un
opioide, una morfina por ejemplo, bueno diré que
soy adicto a la morfina, y no es así, vamos a ver
luego que la adicción a los opioides no es un
efecto constante, salvo que hayan personas con
una personalidad alterada, que sean adictos al
alcohol o a otras drogas; pero cuando una persona
que tiene un dolor y usa un opioide, ese opioide si
es la Morfina que es el opioide tipo, no le produce
el mismo grado de depresión respiratoria que a un
sujeto que no tiene dolor, ni tampoco le produce
dependencia ni tolerancia porque se considera que
el dolor es el antídoto mas importante de los
opioides.
Entonces fíjense que acá tenemos los activadores
de los receptores kappa que habíamos mencionado
disminuyen la dependencia física, o sea
antagonizan este efecto, de ahí que seria ideal por
ejemplo tener opioides que fueran activadores de
receptores kappa, y no de los otros receptores.
Aquí tenemos una primera neurona: La neurona
periférica, esta es la segunda neurona a nivel de la
medula; el estimulo doloroso de la periferie se va
transmitir hacia el centro, o sea en forma
centrípeta, acá tenemos el ganglio sensitivo; los
receptores opioides se sintetizan en el ganglio y de
ahí se conducen en forma anterograda hacia la
medula, o en forma retrograda hacia la periferie,
en la periferie sobre todo cuando hay un estimulo
doloroso hay receptores.
En condiciones normales si medimos el umbral
doloroso de la piel por ejemplo, y después
inyectamos morfina, volvemos a encontrar el
umbral y no hay modificación, o sea que no hay
efecto analgésico; pero si tenemos un proceso
inflamatorio medimos el umbral y después le
ponemos morfina, el umbral disminuye, o sea tiene
efectos analgésicos en esos casos porque cuando
hay un estimulo a nivel periférico mas o menos a
los 10 minutos los opioides están sintetizados del
ganglio y en forma retrograda se van a ir hacia la
zona periférica donde esta actuando el estimulo
injuriante, por eso es que en el proceso
inflamatorio los opioides si tienen acción
analgésica, y además los opioides no solamente
tienen acción analgésica, sino también tienen
acción antiinflamatoria.
Entonces en un mapeo que se ha hecho, en azul
tienen ustedes los receptores opioides, se ha visto
que el 70% de los receptores opioides están a este
nivel, y solo un 30% a este nivel.
Entonces cuando hay un estimulo de la periferie, y
ese estimulo no es muy intenso, ni muy duradero
se va producir la liberación del glutamato, y el
glutamato va actuar sobre este receptor que es el
receptor AMPA.
¿Porque?
Porque este receptor tiene un umbral mucho mas
bajo, es mucho mas sensible, no necesita tanta
concentración del mediador, de este glutamato,
entonces al activarse esto comienza la inducción
del gen y todo el proceso que se conlleva dentro de
la célula y se continua con la transmisión del dolor
hacia la parte superior y uno tiene el estimulo y
siente la intensidad del dolor dependiendo por
supuesto del umbral de cada uno de nosotros, cada
uno tiene un umbral diferente y hay muchos
factores que pueden modificar el umbral, creo que
eso lo vimos en una conferencia con ustedes.
Pero si el estimulo es mucho mas intenso o mas
duradero, entonces no solamente se va liberar el
glutamato, sino también la sustancia P, se va
liberar el gen activador de la calcitonina, las
neuroquininas, y para muchos estas neuroquininas
son muy importantes porque el receptor NMDA
(N metil de aspartato) normalmente esta
bloqueado, y esta bloqueado por el magnesio,
entonces se acepta que las Neuroquininas son las
que quitan el magnesio de acá, liberan a este
receptor y lo dejan en condiciones de reaccionar
con el mediador que es el glutamato, entonces al
actuar el glutamato acá produce todos los cambios
que hemos mencionado, aumenta la concentración
de calcio dentro de la célula y se activan sistemas
enzimáticos que son calcio dependientes como por
ejemplo la Oxido Nítrico Sintetasa o la
Ciclooxigenasa, eso quiere decir que lleva a
producir las prostaglandinas, sobre todo la
prostaglandina E.
La prostaglandina no es un activador, sino es un
sensibilizador, entonces en presencia de la
prostaglandina el glutamato que hay produce
mayor estimulo doloroso; el oxido nítrico también
produce mayor dolor, y el oxido nítrico además en
forma retrograda llega a la primera neurona,
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6. estimula la liberación de mayor cantidad de
Glutamato, al haber mayor cantidad de glutamato
aumenta el estimulo doloroso y se perenniza por
mayor tiempo, o sea el dolor es mas fuerte y mas
duradero, a este fenómeno se le llama WIND-UP
el incremento del dolor, o produce Hiperalgesia
que es lo mismo, que es mayor sensibilidad del
dolor bajo el mismo estimulo.
Es importante entonces pues en esta forma.
¿Pero vean este receptor, actuando los opioides
acá que va pasar?
Va producir una Hiperpolaridad de la membrana y
entonces estos mediadores del dolor que ya se
liberaron van a necesitar mayor concentración para
que pueda producir un estimulo doloroso.
Entonces los opioides no solamente disminuyen la
liberación de los mediadores actuando a nivel
presinaptico, sino que disminuyen la activación de
estos postsinapticos, o sea los mediadores ya
liberados producen menos activación de este tipo
de receptores.
Además cuando hay un estimulo de tipo
inflamatorio del dolor sensitivo lo que va haber es
una mayor liberación de sustancia P, pero cuando
hay una lesión del nervio se produce lo que se
llama EL DOLOR DE TIPO NEUROPATICO,
y en el dolor de tipo neuropatico disminuyen los
receptores opioides y aumenta este factor que es la
COLECISTOQUININA, la Colecistoquinina es
un antagonista de la morfina, entonces por un lado
tienen un antagonista de la morfina y por otro lado
tienen una disminución de receptores opioides,
entonces la morfina actúa en ellos, si no hay
receptores no actúa, y eso ha llevado a sostener a
muchos de que los opioides no actuan frente al
dolor neuropatico, hoy día ya se acepta que eso no
es verdad, que si actuan, lo que pasa es que se
necesita mayor numero de opioides en el dolor
neuropatico por esas 2 razones:
· La disminución de receptores.
· La producción de un antagonista de los
opioides que es la Colecistoquinina.
Pero así como se puede modular el dolor a nivel
periférico, también se puede modular a nivel de la
medula; y hay 2 sistemas acá.
Un sistema descendente a través del GABA que es
inhibidor de la glicina, la encefalina y Dinorfina
que son los opioides que hemos mencionado.
Y otro a través de la noradrenalina y la 5
hidroxitriptamina.
El conocimiento de este sistema que también es
descendente ha llevado a utilizar por ejemplo los
fármacos que bloquean la recaptación de
noradrenalina y de serotonina en el tratamiento
sobre todo del dolor neuropatico, entonces los
antidepresivos triciclicos por ejemplo tienen este
mecanismo y son fármacos que se utilizan en el
tratamiento del dolor.
Recuerden que hemos mencionado dentro del
grupo de agonistas parciales al Tramal, el Tramal
actúa sobre estos receptores, pero también inhibe
la recaptacion de Noradrenalina y de 5
hidroxitriptamina, o sea es de un mecanismo
mixto, y es por eso que hay algunas diferencias
saltantes entre el Tramal y los otros opioides, por
ejemplo de la morfina los opioides en general
todos se consideran como neurodepresores por lo
menos en el humano, porque son neurodepresores,
pero diferente a los neurodepresores clásicos tipo
barbitúricos, los barbitúricos deprimen el sistema
nervioso central de acuerdo a la presentación del
sistema en el desarrollo del hombre o de la
especie, por eso dice Onto y Filogenéticamente.
Entonces se deprimen primero las estructuras que
desparecieron Onto y Filogenéticamente al ultimo,
por ejemplo las primeras que aparecen son las que
están en el bulbo porque ahí están las funciones
vegetativas, y las ultimas están en la corteza.
Entonces estos fármacos deprimen primero la
cortezas, después las estructuras subcorticales,
después la Protuberancia, después la medula y al
ultimo el bulbo tipo los barbitúricos; pero los
opioides no, los opioides deprimen
simultáneamente algunas estructuras y estimulan
otras, van deprimiendo de arriba hacia abajo, y
después de la medula comienza a tener mas bien
efecto estimulante, entonces a nivel de la médula
los opioides son estimulantes, y estimulan mas la
medula mientras mas distal es, o sea la medula a
nivel sacro coccígea por ejemplo son estructuras
vestibulares, y eso lo pueden ver incluso en el
ratón porque hay una prueba que se hace muy
sencilla que es el SIGNO SE STRAU, le ponen al
ratoncito la morfina, y el ratoncito comienza a
levantar la colita, esto es simplemente por el efecto
estimulante de la morfina a ese nivel.
En el gato por ejemplo los opioides son
estimulantes, en el caballo son estimulantes, por
eso es que se a utilizado a la morfina en el doping
de los caballos, en el hombre es depresor, produce
sueño; en el pero produce sueño, en la rata produce
sueño, entonces por eso digo que producen efectos
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7. depresores, pero son totalmente diferentes a los
neurodepresores clásicos, a los que siguen la Ley
de Jackson que hemos mencionado, estas no.
¿Cuáles son los efectos importantes de los
opioides?
El primero es el efecto analgésico, y esa es la
razón de la utilización de los opioides.
Producen depresión del sistema nervioso central
fundamentalmente.
Producen depresión de la respiración, es efecto
depresor de la respiración es un efecto indeseable,
es indeseable cuando utilizamos a la morfina como
analgésico, pero ese efecto es buscado por el
medico, es deseado en otra patología por ejemplo
en el Edema Agudo del Pulmón donde el
ventrículo izquierdo falla y la sangre se va
acumulando en todo el pulmón, entonces el sujeto
siente que le falta el oxigeno, se pone mas
nervioso y comienza a respirar mas
profundamente, y en eso que respira mas
profundamente lo único que hace es favorecer el
retorno venoso al tórax y aumentar la congestión
pulmonar, entonces en ese caso también se utiliza
morfina junto con el tratamiento que se le da al
Edema Agudo del Pulmón, pero aquí el efecto
depresor de la morfina es bueno porque primero
seda al paciente, o sea lo pone menos nervioso, y
si esta menos nervioso quiere decir que disminuye
sus necesidades de oxigeno, y por otro lado al
deprimir la respiración se hace mas lenta la
respiración y el retorno venoso también se retarda
a nivel del pulmón, por supuesto que no tiene que
haber una depresión marcada, porque si se deprime
tanto se muere, pero cuando comienza a estar
excitado comienza respirar en forma superficial y
rápida, en cambio acá disminuye la respiración y
se hace mas profunda la respiración, o sea aumenta
la amplitud de la respiración, este es un efecto
beneficioso en este caso; pero cuando uno lo usa
como analgésico no es beneficioso, pero el efecto
sedante si es beneficioso porque un sujeto que esta
con dolor, esta también nervioso, esta intranquilo,
al sedarlo un poco le ayuda a tener su efecto
analgésico.
¿Qué otros efectos tiene?
Los opioides producen nauseas y vómitos.
¿Y porque producen nauseas y vómitos?
Porque estimulan la zona Emético disparadora del
bulbo, zona de Borinson y Wall, y de ahí va
estimulo hacia el centro emético que esta en el
bulbo, por eso es que se acepta que ese es un
mecanismo reflejo, pero central, o sea del área
postrema del bulbo al núcleo emético que esta en
el bulbo, eso a menor dosis; pero si ustedes
incrementan la dosis se sigue estimulando el área
de Borinson y Wall, pero se deprime también el
centro emético, entonces ya no produce vomito por
mas que haya estimulo.
Pero en las dosis que utilizamos en terapéutica
siempre hay la posibilidad de que haya nauseas y
vómitos, pero no son tan difícil de manejar, no es
un problema, no debe ser una justificación eso
para no darle a un paciente.
Las nauseas y los vómitos son mas frecuentes
cuando el paciente esta en movimiento, si se le da
al paciente que tiene dolor y que produce nauseas
y vómitos se le dice siéntate y descansa un rato o
acuéstate van a disminuir o desaparecer las
nauseas y vómitos, y cuando no desaparece puede
utilizarse un antiemético y con eso se controla las
nauseas y vómitos.
Otro efecto que se va ver y que si es importante
tenerlo en cuenta es el estreñimiento, el
estreñimiento casi es constante, desde que ustedes
deciden tratar con opioides a un paciente que tiene
un dolor crónico y que va hacer un tratamiento
prolongado, deben de hacer un tratamiento
preventivo del estreñimiento a base de líquidos, y
en algunos casos tendrá que utilizar algunos
laxantes suaves para contrarrestar este efecto.
Probablemente dentro de algunos años vamos a
tener en el comercio, hoy día ya hay fármacos que
bloquean y neutralizan el receptor mu sb2, el
estreñimiento se debe fundamentalmente a la
actividad del receptor mu sub 2, entonces hay
fármacos que van a bloquear ese receptor y que
ustedes lo asocian a un opiode y que no neutraliza
el efecto analgésico, pero si ya no hay el
estreñimiento.
Otro efecto que hay es la Retensión Urinaria, la
retensión urinaria es un fenómeno que se presenta
cuando usan crónicamente después de 8 a 10 días
prácticamente va desaparecer porque se produce
un fenómeno de tolerancia a ese efecto.
El fenómeno de intolerancia significa de que
ustedes conforme van utilizando el opioide van a
requerir cada vez mayor dosis para tener el mismo
efecto, o sea para producir analgesia a un paciente
con dolor crónico van a tener que incrementar
gradualmente la dosis, pero no es un problema de
incrementar la dosis, ustedes pueden incrementar
cuando sea necesario y paralelamente van a ver si
hay efectos secundarios, si ustedes ven por
ejemplo que se deprime mucho la respiración y
7 AEMH - SMP

8. que peligra en algún momento, ahí llegan, esa es la
dosis tope, entonces pueden hacer rotación de
opioides, es decir si están dando morfina pueden
dar por ejemplo Metadona o pueden darle
oxocodona; pero hay tolerancia y la tolerancia es
cruzada, pero la tolerancia no se presenta con la
misma intensidad en todo el grupo de fármacos ni
siquiera a los mismos efectos, por ejemplo hay
tolerancia al efecto analgésico, hay tolerancia a la
depresión respiratoria, pero no hay tolerancia al
estreñimiento, por eso les decía que siempre va
haber estreñimiento.
Además el hecho que requiera mayor dosis no
necesariamente puede significar tolerancia, porque
supóngase que están utilizando opioides en un
paciente con dolor crónico y canceroso, el hecho
de que requiera mayor dosis puede significar de
que el cáncer esta evolucionando mas, en que hay
mayor numero de metástasis, que se esta liberando
mayor cantidad de mediadores del dolor, entonces
eso también debe de ser evaluado por el medico.
Ustedes tienen opioides para ser administrados por
todas las vías, la vía oral es la vía de elección en el
tratamiento del dolor crónico, y ustedes tienen para
la vía oral opioides de liberación rápida o sea de
acuerdo a su cinética, pero tienen también de
liberación prolongada.
En el tratamiento o en el manejo del dolor crónico
es preferible utilizar los opioides de liberación
prolongada porque los efectos secundarios son
menores y el riesgo de que se presente dolor
también es menor, luego vamos a ver algunas
recomendaciones que da la OMS en el manejo de
opioides en pacientes con dolor.
Les decía de que uno de los efectos que el medico
tiene mas temor para usar los opioides además de
la adicción es la depresión respiratoria.
Este es un estudio que hicimos con un grupoide
estudiantes, y vimos el metabolismo basal por
efecto del Tramadol, pero hay otro estudio que
hicimos comparativo para Tramadol y morfina, y
vemos acá por ejemplo el metabolismo basal antes
de administrar el Tramadol, a los 40 minutos de
administrar el Tramadol y a los 90 minutos, y
fíjense si hay una depresión respiratoria el
metabolismo basal debe disminuir porque va haber
un menor consumo de oxigeno, y con el Tramadol
no solo hay una disminución, sino hay un
incremento como que mas bien esta estimulado.
¿Y a que se debe?
Esto es lo que les decía:
El mecanismo no es solamente por activar
receptores mu, sino que además impide la
recaptacion de la noradrenalina que tiene acción
estimulante central.
Igualmente así como hay el metabolismo basal que
se incrementa, el consumo de oxigeno también
esta incrementado y hay un paralelismo entre el
consumo de oxigeno y el metabolismo basal, hay
también mayor consumo de oxigeno a los 90
minutos por efecto del Tramadol.
Este mismo estudio lo hicimos con la morfina, y
con la morfina encontramos que es al revés, o sea
hay menor consumo de oxigeno, menor
metabolismo basal mientras mayor es la dosis.
Y un hecho importante:
Se ha dicho que como analgésicos hay una
diferencia clave entre los AINEs y los opioides,
los opioides no tienen techo, eso quiere decir que
si ustedes incrementan mas la dosis cada vez el
efecto analgésico es mayor, en cambio con los
AINEs llega un momento en que por mas que
incremente la dosis el efecto analgésico ya no
aumenta, ese es el techo que tienen los opioides.
Teóricamente esto es cierto, en la práctica no es
posible.
¿Porque?
Ustedes no pueden incrementar indefinitivamente
los opioides porque comienzan a presentarse
efectos secundarios, la depresión respiratoria
también es cada vez mayor y si ustedes
incrementan la dosis hay mayor analgesia, pero
también hay mayor depresión y pueden producir la
muerte, entonces desde el punto de vista practico
eso es el Techo, les va a producir un techo los
efectos secundarios de los opioides; tenemos que
ver como un todo al paciente, no solamente desde
el punto de vista de la analgesia, se incrementa la
analgesia, pero se incrementa el efecto depresor a
un momento en que ya es un riesgo y ya no puede
incrementar la dosis porque peligra la vida del
paciente.
RECOMENDACIONES DE LA OMS:
Esas son las recomendaciones de la OMS en lo
que respecta a la utilización de opioides en el
manejo del dolor.
¿Qué dice la OMS?
La OMS a establecido una escala analgésica o
escalera analgésica de 3 peldaños, en el primer
peldaño esta el dolor leve, en el segundo peldaño
esta el dolor de moderado a intenso, y en el tercer
peldaño esta el dolor muy severo.
¿Entonces que dice la OMS?
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9. • Que debe usarse los opioides en los pasos II y
III de la escalera analgésica, es decir cuando el
dolor es severo o muy severo, o sea no es
cierto lo que piensan muchos médicos y dicen:
Si yo tengo a un paciente con mucho dolor, yo
lo primero con lo que debe comenzar es con
AINE y después darle un opioide, pero no es
así, lo que va determinar si deben usar un
AINE o un opioide es la intensidad del dolor,
si el dolor es muy intenso desde la primera vez
deben de utilizar un opioide y no
necesariamente un AINE porque lo que manda
es la intensidad del dolor.
• En el caso del dolor continuo, lo que sucede
por ejemplo en el dolor agudo postoperatorio,
los opioides y en general los analgésicos deben
de administrarse en forma horaria, y no como
acostumbramos hacerlo en muchos servicios
que dicen: Condicionar al dolor (PRN,
prorrenata significa eso, esto esta dentro de las
indicaciones, al final vamos a ver las normas
de indicaciones terapéuticas y como se ordena;
PRN en castellano quiere decir: Por si fuera
necesario, y lo traducimos en un analgésico
condicional al dolor, eso no debe hacerse, debe
de darse en forma continua).
¿De que depende la forma continua?
Dependerá de la cinética del fármaco, del
tiempo de vida media del fármaco, por ejemplo
si es morfina ustedes podrán dar cada 4 o cada
6 horas, ahora si es morfina estaremos
hablando del dolor agudo, en el dolor crónico
es preferible utilizar los analgésicos de
liberación retardada, entonces ahí dan una vez
o cada 2 horas dependiendo, o graduando la
respuesta del paciente; pero en el dolor
continuo hay que administrarlo en forma
horaria, y esta demostrado que cuando se da el
analgésico antes que se inicie el dolor se va
requerir menor cantidad de analgésico, y esto
va ser un beneficio no solamente para el
paciente desde el punto de vista económico,
sino también de los efectos secundarios.
• El esquema de administración debe estar
basado en el conocimiento farmacocinético y
la duración de efecto, es decir la
farmacocinética en parte para ver porque vía le
van a administrar, en el dolor agudo y
postoperatorio inmediato generalmente la vía
es la parenteral, porque en muchos tipos de
patología al paciente le prohíben ingerir
alimentos dependiendo dl tipo de lesión, pero
si un paciente puede ingerir alimentos, no tiene
ninguna contraindicación, no tiene nauseas, no
tiene vómitos la vía de elección es oral.
• Disponer de opioide de acción corta, para dosis
de rescate, este ultimo punto se refiere
fundamentalmente al manejo del dolor crónico,
aquí esta asumiendo de que esta recibiendo un
analgésico de liberación retardada por ejemplo
vamos a suponer de que han comenzado con
10mg de morfina, pero que ustedes lo han
ajustado a 15mg, entonces el paciente con
15mg de morfina, si dentro del día se queja del
dolor, entonces en ese momento le ponen un
opioide de acción rápida, pero si en día
requiere 3 o 4 veces la administración de un
opioide de acción corta, quiere decir que la
base del opioide de acción retardada es
insuficiente, ustedes deben de incrementar, si
esta en 15, tienen que incrementar a 20mg,
entonces la necesidad de un opioide de una
dosis de rescate les va indicar la dosis basal del
opioide de liberación retardada en el manejo
del dolor.
¿Qué otras recomendaciones hace la OMS?
• Seguimiento estrecho de pacientes en
tratamiento, y ese seguimiento estrecho tiene 2
objetivos, uno de ellos es poder determinar la
dosis analgésica para ese paciente porque cada
paciente requiere una dosis individual, la dosis
tiene que ser individualizada; entonces la
observación continuada les va servir primero
para ver si ya alcanzaron esa dosis en ese
paciente, y segundo para ver la presentación de
efectos adversos secundarios o efectos
indeseables que pudieran presentarse con ese
paciente, por eso debe de tener el paciente un
seguimiento estrecho.
• En casos de tolerancia o efectos indeseables
intolerables, o sea cuando los efectos son muy
intensos, entonces lo que se hace es rotar el
opioide, eso quiere decir que se utiliza otro
opioide.
Existen tablas de equivalencias de opioide y
cuando uno quiere rotar el opioide le dan la mitad
de la dosis equivalente del opioide que van a
comenzar a cambiar, por ejemplo si yo estoy
dando 100mg de morfina, y esos 100mg de
morfina equivalen a 80 mg de metadona, entonces
yo comienzo con 40mg de metadona para sustituir
a la morfina, esas son normas, recomendaciones
que hay que cuando ya comiencen a manejar el
dolor van a tener que manejarlas.
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10. • Tratamiento preventivo del estreñimiento,
cuando hayan pacientes que requieran
tratamiento prolongado, o sea en dolor crónico
siempre hay que hacer tratamiento preventivo.
• En tratamiento crónico, preferir la vía oral.
• Recordar la existencia de múltiples vías de
administración para los opioides, por vía oral,
por vía rectal, por vía sublingual, por vía
transdermica, por vía subcutánea, por vía
intramuscular, por vía intratecal, es decir todas
las vias que ustedes se puedan imaginar, o sea
que no puede ser una justificación de que a un
paciente de que no puede ingerir por vía oral
no se le de un opioide, ya que hay parches
médicos, y los opiodes se van a absorber muy
bien.
ESQUEMAS DE ADMINISTRACIÓN DE
OPIOIDES Y PERSPECTIVAS:
• Dosis individualizadas para cada paciente, esto
rige para todos los fármacos, pero quizás en
mayor grado para los analgésicos porque el
umbral doloroso de las personas es variable.
• En Dolor continuo: Administración horaria y
vigilancia permanente.
• Considerar dosis de rescate cuando la dosis es
de 2 a 4 veces al día: Incrementar dosis basal.
• Ajuste de dosis durante el tratamiento para ver
que se produzca el analgésico, la dosis
parenteral de la morfina es mas o menos de 10
a 15 mg, la morfina tiene baja
biodisponibilidad administrada por vía oral,
mas o menos el 25%, el resto se metaboliza
rápidamente, pero tiene una ventaja y es que la
morfina al degradarse elimina todos sus
metabólicos, uno de ellos tiene efecto
analgésico mas duradero que el otro.
• Agonistas delta y kappa: Potencial de abuso
limitado.
ESQUEMAS DE ADMINISTRACIÓN DE
OPIOIDES: ESCALA ANALGÉSICA: OMS
Con esto vamos a terminar creo, esto es el
esquema de administración de opioides, la escala
analgésica, o sea ese es el primer peldaño, si el
dolor es leve le dan un analgésico no opioide que
puede ser asociado con un coadyubante, si el dolor
persiste.
Si el dolor persiste o aumenta ustedes usan un
opioide débil; en forma arbitraria se han dividido
los opiodes en débiles y fuertes, dentro de los
débiles esta la codeína, el Tramal, la oxicodona…..
Si el dolor se hace más intenso van al tercer paso
donde hay los opioides fuertes cuyo representante
mas importante es la morfina.
Entonces en cada peldaño como ustedes pueden
ver pueden asociar un no opioide y un
coadyuvante.
Y esto es lo que decía STERNS en 1883: EL
MEJOR ANTIDOTO DEL OPIO ES EL
DOLOR.
Sydenhan en 1860, Él tenia un preparado de opio
para usarlo en los pacientes con dolor y que lleva
su nombre, y Él decía: “ ENTRE LOS
REMEDIOS QUE DIOS TODOPODEROSO
SE HA DIGNADO DAR AL HOMBRE
PARA ALIVIAR SUS SUFRIMIENTOS,
NINGUNO ES TAN UNIVERSAL NI TAN
EFICAZ COMO EL OPIO ”, claro que en ese
entonces ellos no conocian la morfina……, hoy
día a nadie se le ocurre utilizar ……, sino la
morfina que es uno de los alcaloides mas
poderosos y aislados y que favorece el mejor
manejo.
Con eso terminamos.
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