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- 1. Leucemia Cronica RamosTorres Raul Fernando Hematología Docente: Dr. Néstor Alejandro Hernández Fernández Sección 904 Universidad Veracruzana Facultad de Medicina RegiónVeracruz
- 2. LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA: 1. Definición 2. Epidemiología 3. Etiopatopogenia 4. Cuadro clínico 5. Diagnóstico 6. Esquema de tratamiento 7. Pronóstico TEMARIO: LEUCEMIA LINFOIDE CRÓNICA: 1. Definición 2. Epidemiología 3. Etiopatopogenia 4. Cuadro clínico 5. Diagnóstico 6. Esquema de tratamiento 7. Pronóstico SINDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS SINDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS
- 3. SINDROMES MIELOPROLIFERATIVOS 1. La célula diana de la alteración clonal es la célula madre 2. Presentan una proliferación incrementada y maduración de las tres líneas en la medula ósea y sangre periférica 3. Suelen cursar son esplenomegalia y, en menor grado, hepatomegalia. 4. Son enfermedades crónicas, con una historia natural larga Incluyen un grupo de hemopatías clónales íntimamente relacionadas que comparten las siguientes características Pregrado de Hematología. 4ta Edición. Síndromes mieloproliferativos crónicos. Leucemia crónica. Capitulo 12.
- 4. SINDROMES MIELOPROLIFERATIVOS Se han clasificado según las características fenotípicas de la proliferación celular: • Proliferación granulocítica Leucemia Mieloide Crónica • Proliferación eritroide Policitemia Vera • Proliferación megacariocítica Trombocitopenia Esencial • Proliferación megacariocítica + fibroblastica reactiva Miolofibrosis Primaria Pregrado de Hematología. 4ta Edición. Síndromes mieloproliferativos crónicos. Leucemia crónica. Capitulo 12.
- 5. Epidemiología: • Representa el 15% de todas las leucemias humanas • Tiene un ligero predominio masculino • Mayor frecuencia en la 5ta y 6ta década de la vida • Incidencia anual es de 1-2 casos por cada 100.000 habitantes. Neoplasia mieloproliferativa caracterizada por la hiperplasia mieloide con un gran aumento de la cifra total de leucocitos y granulocitos, donde las células proliferantes presentan en cromosoma Filadelfia(Ph) Pregrado de Hematología. 4ta Edición. Síndromes mieloproliferativos crónicos. Leucemia crónica. Capitulo 12.
- 6. Patogenia: 1) Fases crónica (FC) inicial o indolente: Diferenciación hematopoyética 2) Fase de aceleración (FA): Pérdida progresiva de la diferenciación celular 3) Crisis ablastica (CB): Células blásticas inmaduras se acumulan en la MO, sangre y otros tejidos Pregrado de Hematología. 4ta Edición. Síndromes mieloproliferativos crónicos. Leucemia crónica. Capitulo 12.
- 7. I. Cromosoma 22 disminuido de tamaño a consecuencia de un intercambio de material genético con el cromosoma 9 II. Designándose en términos citogénicos como (9;22)(q34;q11) III. Punto de rotura del cromosoma 22 es altamente especifico mientras que en el cromosoma 9 es variable. IV. El material genético intercambiado incluye el protooncogen ABL(cromosoma 9) y el BCR(cromosoma22) V. Gen quimérico(BCR-ABL) PATOGENIA DEL CROMOSOMA FILADELFIA
- 8. Cuadro clínico: -Sx anémico progresivo -Astenia -Anorexia -Sudoración -Pérdida de peso -Otros síntomas de hipermetabolismo Cuadro clínico inicial: Tu abdominal Dolores óseos generalizados -Trastornos visuales -Síntomas neurológicos -Dolor retroesternal -Priapismo -Insuficiencia Pulmonar Cólico Renal Artritis gotosa Fase de aceleración o transformación blástica: -Insuficiencia medular. -Deterioro del estado general. -Esplenomegalia a pesar de tratamiento. Examen físico: •Palidez cutaneomucosa •Esplenomegalia Moraleda, J. Pregrado de Hematología, 4ta edición.2017 Wetzler, M., Marcucci, G., & Bloomfield, C. D. (2012). Leucemias mieloides aguda y crónicas. En D. L. Longo, A. S. Fauci, D. L. Kasper, J. L. Jameson, J. Loscalzo, & S. L.Hauser, HARRISON. Principios de Medicina Interna (18° ed.,Vol. I, págs. 905-918). D.F., México: McGRAW-HILL INTERAMERICANA EDITORES, S. A. de C.V.
- 9. Diagnóstico: Exámenes de Laboratorio: • Leucocitosis (100 a 500 x 109/L) • Trombocitosis (400 a 500 x 109/L). • Basofilia • Eosinofilia • Anemia normocítica normocrómica • Disminución de la Fosfatasa Alcalina Leucocítica (FAL) Hernández Boluda, J. C., & García Gutiérrez, V. (2017). Síndromes mieloproliferativos crónicos. Leucemia Mieloide Crónica. En J. M. Moraleda Jiménez, PREGRADO del Hematología (4ta ed., págs. 265-286). Madrid, España: LUZÁN 5, S.A Wetzler, M., Marcucci, G., & Bloomfield, C. D. (2012). Leucemias mieloides aguda y crónicas. En D. L. Longo, A. S. Fauci, D. L. Kasper, J. L. Jameson, J. Loscalzo, & S. L. Hauser, HARRISON. Principios de Medicina Interna (18° ed.,Vol. I, págs. 905-918). D.F., México: McGRAW-HILL INTERAMERICANA EDITORES, S. A. de C.V.
- 10. Diagnóstico: Aspirado de Médula Ósea: • Hipercelularidad • Basofilia • Eosinofilia • Aumento de proporción entre células mieloides y eritroides (20:1) • Megacariocitos aumentados • Presencia de células de seudo-Gaucher • Hiperplasia mieloide Hernández Boluda, J. C., & García Gutiérrez, V. (2017). Síndromes mieloproliferativos crónicos. Leucemia Mieloide Crónica. En J. M. Moraleda Jiménez, PREGRADO del Hematología (4ta ed., págs. 265-286). Madrid, España: LUZÁN 5, S. A. Wetzler, M., Marcucci, G., & Bloomfield, C. D. (2012). Leucemias mieloides aguda y crónicas. En D. L. Longo, A. S. Fauci, D. L. Kasper, J. L. Jameson, J. Loscalzo, & S. L. Hauser, HARRISON. Principios de Medicina Interna (18° ed., Vol. I, págs. 905-918). D.F., México: McGRAW-HILL INTERAMERICANA EDITORES, S. A. de C. V.
- 11. Diagnóstico: Hallazgos cromosómicos: • T(9:22) (q34;q11.2) Estudios moleculares: • PCR Estudios de imagen: • Ecografía • Tomografía • Resonancia magnética Hernández Boluda, J. C., & García Gutiérrez, V. (2017). Síndromes mieloproliferativos crónicos. Leucemia Mieloide Crónica. En J. M. Moraleda Jiménez, PREGRADO del Hematología (4ta ed., págs. 265-286). Madrid, España: LUZÁN 5, S. A. Wetzler, M., Marcucci, G., & Bloomfield, C. D. (2012). Leucemias mieloides aguda y crónicas. En D. L. Longo, A. S. Fauci, D. L. Kasper, J. L. Jameson, J. Loscalzo, & S. L. Hauser, HARRISON. Principios de Medicina Interna (18° ed., Vol. I, págs. 905-918). D.F., México: McGRAW-HILL INTERAMERICANA EDITORES, S. A. de C. V.
- 12. Diagnóstico diferencial Hernández Boluda, J. C., & García Gutiérrez, V. (2017). Síndromes mieloproliferativos crónicos. Leucemia Mieloide Crónica. En J. M. Moraleda Jiménez, PREGRADO del Hematología (4ta ed., págs. 265-286). Madrid, España: LUZÁN 5, S. A.
- 13. Tratamiento: Omacetaxina (Fase crónica y acelerada) 1,25mg/m2 c/12h por 14días VSubC. INHIBIDORES DE LA TIROSINA CINASA (ITC): Imatinib Nilotinib* Dasatinib* Bosutinib* Ponatinib** 400mg/día VO 300mg/12h VO 100mg/24h VO Dosis mín.: 300mg/24h Dosis mín.: 15mg/24h Dosis mín.: 300mg Dosis mín.: 200mg Dosis mín.: 20mg Leucemia mieloide crónica. Cap. 133. Harrison. Principios de medicina interna – 19 Edición, p 691-692
- 14. IMATINIB MECANISMO DE ACCIÓN -Inhibición de la configuración cerrada o inactiva de la cinasa -Concentración plasmática máx. 2-4h -Semivida de eliminación 18-40h Tratamiento dirigidos: inhibidores de la tirosina cinasa, anticuerpos monoclonales y citosinas. Cap.62. Goodman y Gilman. Las bases farmacológicas de la terapéutica -12° Edición p.1731- 1734 EFECTOS SECUNDARIOS -Diarrea - Mialga - Fatiga -Retención de líquidos -Edema periorbitario -Aumento de peso Tratamiento:
- 15. DASATINI B MECANISMO DEACCIÓN -Inhibición de la configuración abierta y cerrada de la BCR-ABLcinasa -Semivida plasmática 3-5h EFECTOS SECUNDARIOS -Mielosupresión 20-30% -Trombocitopenia -Derrame pleural 10-25% -Derrame pericárdico < 5% BIODISPONIBILIDAD Tratamiento dirigidos: inhibidores de la tirosina cinasa, anticuerpos monoclonales y citosinas. Cap.62. Goodman y Gilman. Las bases farmacológicas de la terapéutica -12° Edición p.1731- 1734 Tratamiento:
- 16. NILOTINIB MECANISMO DE ACCIÓN -Inhibición de la configuración de la BCR- ABLcinasa -Concentración plasmática 3h -Semivida plasmática 17h / ↑Alimentos EFECTOS SECUNDARIOS -Hiperglucemia 10-20% -Pancreatitis 5% -Cefalea – Prurito – Lesión Cutánea Tratamiento dirigidos: inhibidores de la tirosina cinasa, anticuerpos monoclonales y citosinas. Cap.62. Goodman y Gilman. Las bases farmacológicas de la terapéutica -12° Edición p.1731- 1734 Tratamiento:
- 17. Algoritmo deTratamiento: PRIMERA LINEA (PL) • Imatinib 400mg/día • Nilotinib 300mg/día • Dasatinib 100mg/día SEGUNDA LINEA • Si el tto. De PL ha sido Imatinib, pasar a Nilotinib: 400mg/12h o Dasatinib • Si el tto. De PL ha sido un ITC2G, puede utilizarse otro ITC2G o Pronatinib • Si hay progresión a FA/CB alo-TPH en pacientes candidatos tras tto. con ITC2G o ponatinib +/- quimioterapia • Si aparece mutación T315I, pronatinib +/- alo-TPH TERCERA LINEA • ITC2G o ponatinib +/- alo-TPH en pacientes candidatos • ITC (Preferiblemente ITC2G) monitorizado; si no hay respuesta, alo-TPH en candidatos • Alo-TPH en candidatos precedido por ITC2G +/- quimioterapia Morela, J. Pregraso de Hematología, 4ta Edición
- 18. TRASPLANTE ALOGÉNICO DE CÉLULAS MADRES FACTORES DE RIESGO PARA EL TRASPLANTE FACTORES DE RIESGO PUNTUACIÓN Fase de la enfermedad F. Crónica: 0 F. Acelerada: 1 F. Blástica: 2 Edad < 20 años: 0 20 - 40 años: 1 > 40 años: 2 Tiempo desde el diagnóstico al trasplante < 1 año: 0 > 1 año: 1 Tipo de donante Hermano HLA idéntico: 0 Otros: 1 Sexo del donante-receptor Donante mujer/receptor varón: 1 Resto: 0 Riesgo bajo: 0-2pts Riesgo intermedio: 3-4pts Riesgo alto: 5-6pts Moradela, J Pregrado de Hematología, 4ta Edición.
- 19. OtrosTratamientos: • Interferón α • Antineoplásicos (Hidroxiurea Y Busulfá) • Esplenectomía Leucemia mieloide crónica. Cap.133. Harrison. Principios de medicina interna – 19 Edición p.694
- 20. Pronóstico: • Evolución variable • Análisis de los factores pronóstico • Índice de Sokal • Edad • Porcentaje de blastos circulantes • Tamaño del bazo • Recuento plaquetario • Evolución citogenética de las clonas • Sistema Hasford • Porcentaje de eosinófilos y basófilos Leucemia mieloide aguda y crónica. Cap.109. Harrison. Principios de medicina interna – 18 Edición p.915
- 21. Moraleda, J. Pregrado de Hematología, 4ta edición.2017 pág 336 Síndromes Linfoproliferativos Crónicos:
- 22. La LLC es un SLP ocasionado por la expansión neoplásica de un clon de linfocitos B que expresan CD5 inmunológicamente incompetentes. LIBRO DE HEMATOLOGIA DE PREGRADO ACUMULACION PROGRESIVA Hematología Fisiología y Diagnóstico
- 23. LIBRO DE HEMATOLOGIA DE PREGRADO Epidemiología: • La causa de LLC es desconocida. NO • Tiene un curso clínico muy heterogéneo • Es el tipo más frecuente de leucemia en la práctica clínica en Occidente Media: 72 años Hematología Fisiología y Diagnóstico
- 24. LIBRO DE HEMATOLOGIA DE PREGRADO PAGIAN 341 • Las personas con historia familiar de SLP tienen mayor riesgo de contraer la enfermedad. Epidemiología: • Hasta la fecha no hay tratamiento curativo para este tipo de leucemia. • Es una enfermedad caracterizada por acumulación de linfocitos más que por proliferación. Hematología Fisiología y Diagnóstico
- 25. MANUALAMIR de hematología 6ta edición Etiopatogenia:
- 26. LIBRO DE HEMATOLOGIA DE PREGRADO PAGINA 341 Etiopatogenia: Es frecuente la asociación con fenómenos autoinmunes Linfocitos B clonales CD19+ superior a 5× 109/l Que se coexpresen CD5+ y CD23+ y CD20 de intensidad débil. Hematología Fisiología y Diagnóstico
- 27. LIBRO DE HEMATOLOGIA DE PREGRADO PAGIAN 341 Etiopatogenia: Hematología Fisiología y Diagnóstico
- 28. LIBRO DE HEMATOLOGIA DE PREGRADO PAGIAN 341 Etiopatogenia: • Deleción 13q: pérdida de dos micro-ARN (mir-15a y mir16-1) • BCL-2 • Deleción 11q: implica al gen ATM • Deleción 17p: afecta al gen TP53 REGULA Sociedad de la lucha contra la leucemia y el linfoma páginas 16 - 18
- 29. Clínica: • Comienzo típicamente lento e insidioso. • 75 % de los casos se descubre accidentalmente al realizar un hemograma de rutina en individuos asintomáticos. • Esplenomegalia – Hepatomegalia. • Adenopatías (cervicales, axilares, inguinales), cansancio, debilidad y pérdida de peso superior al 10 % del peso corporal. Moraleda, J. Pregrado de Hematología, 4ta edición.2017 pág. 343-345 • Fiebre de predominio vespertino - sudoraciones nocturnas.
- 30. Clínica: Moraleda, J. Pregrado de Hematología, 4ta edición.2017 pág. 343-345 • Afectación extraganglionar (infrecuentes) Infiltraciones en la piel en forma de nódulos en otras localizaciones, como el tubo digestivo, el sistema nervioso central o de las glándulas lacrimales y parotídeas (síndrome de Mikulicz). • Infecciones de repetición, particularmente las del aparato respiratorio por bacterias encapsuladas (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae), y con menor frecuencia urinarias. • Síntomas progresivos de anemia, diátesis hemorrágica.
- 31. Diagnóstico: Moraleda, J. Pregrado de Hematología, 4ta edición.2017 ∞ Anamnesis ∞ Examen Físico ∞ Paraclínicos: Hemograma Medulograma. Biopsia de médula ósea Biopsia ganglionar Fenotipo inmunológico Proteinograma Anomalías cromosómicas Mutaciones genéticas
- 32. Diagnóstico: Hemograma • Linfocitosis absoluta. -El 90 % o más son linfocitos maduros aparentemente normales, de pequeño tamaño, núcleo redondo o levemente irregular con la cromatina condensada en grumos, y un citoplasma escaso y basófilo. -Frotis de sangre periférica restos nucleares (sombras de Gümprecht). -<55% Prolinfocitos. • Anemia normocítica y normocrómica. Si existe un componente inmu- nohemolítico, la prueba de Coombs será positiva, y aparecerán esferocitos y un aumento de reticulocitos. • Trombocitopenia infiltrativa y/o inmune. Moraleda, J. Pregrado de Hematología, 4ta edición.2017 pág 345
- 33. Medulograma - Biopsia de médula ósea: El aspirado medular es hipercelular o normocelular y muestra una Infiltración linfoide de grado variable, >30 % linfocitos maduros, con cromatina en grumos y escaso cito- plasma. Moraleda, J. Pregrado de Hematología, 4ta edición.2017 pág 345-346 Biopsia ganglionar: Infiltración difusa por linfocitos B maduros, que adoptan un patrón seudofolicular con áreas centrales más pálidas, llamadas centros de proliferación, en las que existe una proporción variable de prolinfocitos y parainmunoblastos. Diagnóstico:
- 34. Fenotipo inmunológico: Los linfocitos de la LLC presentan un fenotipo inmunológico muy característico: • Expresan antígenos de superficie de línea B como el CD19, CD20, CD23. El CD22 y el CD79a se expresan débilmente y algunos pueden ser negativos. Coexpresado con un antígeno T CD5, que es una anomalía característica de la LLC • Típicamente son CD5+, CD23+ y CD200+, y tienen una expresión débil de SIg, IgM o IgD, con un solo tipo de cadena ligera (κ o λ), lo que es indicativo de monoclonalidad. • La mayor expresión de los antígenos ZAP70 y CD38 comporta un pronóstico adverso. Moraleda, J. Pregrado de Hematología, 4ta edición.2017 pág 346-347 Diagnóstico: Herramienta Fundamental
- 35. Moraleda, J. Pregrado de Hematología, 4ta edición.2017 pág 345 Diagnóstico:
- 36. DIAGNÓSTICO: Moraleda, J. Pregrado de Hematología, 4ta edición.2017 pág 347
- 37. Moraleda, J. Pregrado de Hematología, 4ta edición.2017 pág 347-348 Diagnóstico: Proteinograma: Hipogammaglobulinemia como consecuencia del trastorno madurativo y funcional de los linfocitos B. Anomalías cromosómicas: No existe un marcador genético específico que defina la enfer- medad. Con las técnicas de FISH se demuestra que alrededor del 80 % de los pacientes con LLC presentan anomalías del cariotipo. Tienen valor pronóstico y pueden ayudar a la decisión terapéutica.
- 38. Diagnóstico: Reordenamiento genético Mediante técnicas de biología molecular es posible detectar reordenamientos de los genes que codifican las regiones variables de las cadenas pesadas y ligeras de las Ig en la LLC. 2. Grupo que no tiene mutaciones se origina en células pregerminales, sin memoria inmunológica o naive. 1. Grupo con mutaciones se origina en un linfocito posgerminal que ha tenido contacto con el antígeno y tiene memoria inmunológica. Se conocen 2 formas biológicas: Mejor Pronóstico Moraleda, J. Pregrado de Hematología, 4ta edición.2017 pág 348
- 39. • TP53: Muy mal pronóstico y con un de su frecuencia a lo largo del curso de la enfermedad. Debe solicitarse su determinación antes de cualquier línea de tratamiento. • NOTCH1: (10-15 % de las LLC). Curso clínico más agresivo y con mayor evolución a síndrome de Richter. • SF3B1: (5-7 % de las LLC) Comporta mal pronóstico y refractariedad al tratamiento con fludarabina. • BIRC3: Relacionada con refractariedad a la fludarabina. • MYD88: (2-3 % de las LLC) frecuente en pacientes con buen pronóstico. Diagnóstico: Mutaciones genéticas Evaluación completa del genoma de la LLC Moraleda, J. Pregrado de Hematología, 4ta edición.2017 pág 348-349
- 40. PRIMERA LÍNEA <70 años con buen estado general: FCR Fludarabina (análogo de purinas) 40mg/m2/dia x3-4 días. ORAL Ciclofosfamida (aquilante) 250mg/m2/dia. IV Rituximab (fármaco biológico) 375mg/m2/día. IV > 70 años, con mal estado general o comorbilidades: Clorambucilo 0,8 mg/kg/día. DIARIA. x3-4 semanas. ORAL + obinutuzumab (anticuerpo monoclonal). Pacientes con mutación de TP53 o deleción 17p: Ibrutinib, valorando la consolidación con alo-TPH en pacientes jóvenes. Moraleda, J. Pregrado de Hematología, 4ta edición.2017 pág.352-356 Tratamiento:
- 41. SEGUNDA LÍNEA • Ibrutinib o Idelalisib + Rituximab, valorando la consolidación con alo-TPH Resistentes o recaída precoz (< 36 meses) tras FCR: • Repetir FCR • Bendamustina + rituximab Recaída tardía tras FCR (> 36 meses): • Clorambucilo con/sin anti-CD20. Mayores de 70 años o pacientes con mal estado general: Moraleda, J. Pregrado de Hematología, 4ta edición.2017 pág.352-356 Tratamiento:
- 42. Pronóstico: Moraleda, J. Pregrado de Hematología, 4ta edición.2017 pág. 351
Notas del editor
- *Medicamentos de segunda generación - Nilotinib 30veces + potente – Busotinib 30 a 50 veces + potente – Dasatinib 300 veces + potente que el Imatinib **Medicamento de tercera generación – Es el único que actúa contra el T315I – Tiene una tasa de respuesta citogénica de 50 - 70% Son tto. de primera línea, el Imatinib, Dasatinib y Nilotinib Omacetaxina, solo si hay fracaso en el tto. Con dos o mas ITC. Como tto. De inducción.
- Supera las mutaciones que causan resistencias al Imatinib
- HLA: Antígeno mayor de histocompatibilidad Mortalidad relacionada con el trasplante: Bajo: 17% - Intermedio: 50% - Alto: 70% Cursa con una tasa de mortalidad temprana de 1 año de 5-30%
- Se usa en embarazadas junto con laucoféresis Hidroxiurea dosis bajas de 0,5 a 10g para reducir la carga inicial de la enfermedad Esplenectomia para aliviar los síntomas de esplenomegalia masiva y/o de hiperesplenismo
- Sistema Hasford se creo a partir de pacientes tratados con Interferón alfa El Sokal difiere del Hasford en el porcentaje de eosinófilos y basófilos, siendo éste mas ´reciso para predecir el tiempo de supervivencia.
- La LLC es un expansión neoplásica de un clon de linfocitos B que expresan CD5 inmunológicamente incompetentes. Se caracteriza por la acumulación de linfocitos B de aspecto maduro en la sangre periférica, en la médula ósea, en el bazo y en los ganglios linfáticos.
- La causa de LLC es desconocida. Se describe, a diferencia de otras leucemias, una tendencia familiar. No está asociada a radiación, quimioterapia o factores ambientales. Tiene un curso clínico muy heterogéneo, con pacientes que viven décadas sin necesidad de tratamiento y otros con una evolución rápidamente fatal. Por tanto, la identificación de los factores pronósticos clínicos y biológicos es de la máxima importancia para el enfoque terapéutico. La mediana de edad en el diagnóstico es de 72 años; casi el 70 % de los pacientes son mayores de 65 años, y tan solo el 10-15 % menores de 50 años. Afecta más a los varones que a las mujeres, con una proporción 2:1, y a los sujetos de raza blanca.
- Las personas con historia familiar de SLP tienen mayor riesgo de contraer la enfermedad y se estima que el riesgo de padecer la enfermedad entre los familiares de primer grado de los pacientes con LLC es de dos a siete veces superior al normal. Hasta la fecha no hay tratamiento curativo para este tipo de leucemia, pero los tratamientos han evolucionado obteniéndose mayores porcentajes de remisión completa (RC) y prolongación de sobrevida en pacientes con enfermedad avanzada. Es una enfermedad caracterizada por acumulación de linfocitos más que por proliferación de éstos, esto se relacióna con alteración de la apoptosis y la expresión de BCL-2. La mayoría de las células se encuentran en la fase G0 del ciclo celular.
- Es frecuente la asociación con fenómenos autoinmunes y de ellos los más frecuentes son la anemia hemolítica autoinmune y la trombocitopenia autoinmune que pueden aparecer en el curso de la evolución y estar ausentes al momento del diagnóstico. Para el diagnóstico de la LLC se requiere una cifra de linfocitos B clonales CD19+ superior a 5 × 109/l, caracterizados por un perfil inmunofenotípico particular, en el que se coexpresen CD5+ y CD23+ y CD20 de intensidad débil. Las alteraciones en diversos protooncogenes y/o genes supresores tumorales son claves en el desarrollo y en el curso de la enfermedad
- La alteración genética más frecuente en la LLC es la deleción 13q, que se relaciona con buen pronóstico de la enfermedad. Del(13q) Las deleciones en el brazo largo del cromosoma 13, denominadas del(13q), son las mas comunes. La presencia de del(13q) sin otras anomalias cromosómicas se asocia con un resultado relativamente mas favorable. La deleción 13q implica la pérdida de dos micro-ARN (mir-15a y mir16-1), lo que confiere ventaja proliferativa a la célula, debido a la supresión tumoral mediada por la regulación de BCL-2 También es frecuente la deleción 11q brazo largo del cromosoma 11, Los pacientes que tienen leucemia linfocitica cronica con del(11q) tienden a ser mas jovenes, presentan agrandamiento de los ganglios linfaticos y tienen una enfermedad de alto riesgo. Gen ATM ATM o gen ataxia telangiectasia mutado, es un gen localizado en el brazo largo del cromosoma 11 humano, entre las posiciones 22 y 23 (11a22-23), codifica la proteína ATM serina/treonina quinasa que está implicada en la regulación de los procesos de control de la división celular y en la reparación de daños sufridos por la molécula de ADN La deleción 17p, que afecta al gen TP53 se considera el guardian que protege el gen TP53 ADN de las celulas contra danos. El ADN mutado de las celulas cancerigenas provoca mayor proliferacion del cancer y resistencia a los tratamientos con quimioterapia. La mutacion del gen TP53 se ve muy comunmente en pacientes que tambien presentan indicios de del(17p) en su analisis citogenetico de interfase. Algunos pacientes solo tienen una mutacion del gen TP53. Por lo general, estos pacientes tienen mayor probabilidad de presentar una enfermedad que progresa mas rapidamente, requiere terapia, no responde bien a las terapias tradicionales y se asocia con una supervivencia de menor duracion en general., que intervienen en la regulación de la apoptosis, y se han relacionado con la progresión de la enfermedad y con un pronóstico adverso de la misma. La LLC es una enfermedad más acumulativa que proliferativa, lo que explica gran parte de sus manifestaciones clínicas. Los linfocitos neoplásicos se acumulan progresivamente porque tienen una vida media más larga que los normales. Ello es debido a la inhibición de la apoptosis o muerte celular programada. La apoptosis está regulada, entre otros, por el gen BCL-2, cuya expresión se encuentra incrementada en la LLC.
- • Linfocitosis absoluta. La presencia de linfocitosis persistente es el dato biológico más característico de la LLC. La cifra de leucocitos es muy variable, y por sí sola no constituye indicación de tratamiento. El 90 % o más son linfocitos maduros aparentemente normales, de pequeño tamaño, núcleo redondo o levemente irregular con la cromatina condensada en grumos, y un citoplasma escaso y basófilo. En el frotis de sangre periférica es típico encontrar restos nucleares (sombras de Gümprecht), que se corresponden con células que se han roto al preparar la extensión (smudge cells) y que, si son más del 30 %, constituyen un factor pronóstico favorable. Ocasionalmente pueden observarse prolinfocitos (linfocitos más grandes con un nucléolo prominente) pero en un porcentaje inferior al 55 %. Los pacientes con LLC con prolinfocitos entre el 11 % y el 55 % tienen un curso clínico más agresivo. En otras variantes como la LLC atípica los linfocitos son de mayor tamaño, el núcleo es más irregular y la cromatina está menos condensada, pero no presentan nucléolo. • Se advierte una anemia normocítica y normocrómica de origen central en estadios avanzados de la enfermedad. Si existe un componente inmunohemolítico, la prueba de Coombs será positiva, y aparecerán esferocitos y un aumento de reticulocitos. • Trombocitopenia infiltrativa y/o inmune en estadios avanzados.
- Medulograma. Biopsia de médula ósea El aspirado medular es hipercelular o normocelular, y muestra una infiltración linfoide de grado variable, aunque generalmente superior al 30 %, con características morfológicas de linfocitos maduros, con cromatina en grumos y escaso citoplasma. La biopsia de médula ósea demuestra, igualmente, una infiltración linfoide que puede adoptar cuatro patrones histológicos: nodular, intersticial, difuso y mixto entre ellos. El patrón difuso se corresponde con estadios avanzados de la enfermedad y pronóstico adverso. En contraste con otros SLP, la disposición de los infiltrados no es paratrabecular (fig. 8). Cabe reseñar que el diagnóstico de la LLC no requiere la realización de un aspirado/biopsia de médula ósea ni de biopsia ganglionar, ya que el estudio inmunofenotípico de la sangre periférica es suficiente para establecer un diagnóstico de certeza. Biopsia ganglionar En el ganglio linfático también existe una infiltración difusa por linfocitos B maduros, que adoptan un patrón seudofolicular con áreas centrales más pálidas, llamadas centros de proliferación, en las que existe una proporción variable de prolinfocitos y parainmunoblastos. La histología y las características inmunofenotípicas son idénticas a las del LLCP. De hecho, se considera que ambas son la misma enfermedad. Se denomina leucemia linfocítica crónica cuando predomina el componente leucémico (afectación hemoperiférica y medular) y linfoma linfocítico cuando predomina la afectación ganglionar y la infiltración de médula ósea y sangre periférica es mínima o inexistente. No es preciso realizar biopsia ganglionar para efectuar el diagnóstico de LLC.
- Los linfocitos de la LLC presentan un fenotipo inmunológico muy característico: Expresan antígenos de superficie de línea B como el CD19, aunque otros antígenos pan-B como el CD20, el CD22 y el CD79a se expresan débilmente y algunos pueden ser negativos. • Típicamente son CD5+, CD23+ y CD200+, y tienen una expresión débil de SIg, IgM o IgD, con un solo tipo de cadena ligera (κo λ), lo que es indicativo de monoclonalidad. Es llamativa la expresión de CD5, porque suele ser un antígeno de células T maduras. La expresión débil de CD20 y SIg orienta al diagnóstico de LLC y es útil para diferenciarla del linfoma de células del manto que, aunque es CD5+, no expresa CD23 ni CD200. Además, las células de la LLC no suelen expresar FMC7. • Como veremos más adelante, la mayor expresión de los antígenos ZAP70 y CD38 comporta un pronóstico adverso, que en el caso de ZAP70 se ha asociado además a patrón no mutado de IGHV. El inmunofenotipo es una herramienta fundamental para el diagnóstico tanto de las formas clásicas de LLC como de las variantes, y también para el diagnóstico diferencial con otros SLP (tabla III). Además, permite identificar la población clonal de linfocitos B, lo que es muy útil en el seguimiento de la enfermedad mínima residual y el control del tratamiento.
- Proteinograma En la mayoría de los pacientes se desarrolla una hipogammaglobulinemia como consecuencia del trastorno madurativo y funcional de los linfocitos B. Un pequeño porcentaje de casos segregan una paraproteína monoclonal IgM de escasa cuantía. Anomalías cromosómicas A diferencia de otros SLP como el linfoma folicular o el linfoma de células del manto, en la LLC no existe un marcador genético específico que defina la enfermedad. A pesar que en los últimos años se está analizando el valor de la adición de diferentes mitógenos de células B con el objetivo de aumentar la detección de alteraciones cromosómicas por citogenética convencional, la FISH constituye el estándar para objetivar dichas anomalías cromosómicas. Con técnicas de FISH se demuestra que alrededor del 80 % de los pacientes con LLC presentan anomalías del cariotipo. El estudio de estas alteraciones es muy importante, ya que tienen valor pronóstico y pueden ayudar a la decisión terapéutica. Las deleciones en 13q14 se encuentran en casi la mitad de los pacientes, y este grupo, junto con los que no presentan alteraciones cromosómicas, tiene buen pronóstico. La trisomía 12 es la segunda alteración cromosómica en frecuencia (20 %), confiere un pronóstico intermedio y recientemente se ha demostrado una relación con mutaciones en NOTCH1. Las deleciones en 11q22-q23 que implican al gen ATM y afectan al 10-20 % de los pacientes confieren un pronóstico adverso y suelen cursar con adenopatías voluminosas sobre todo de localización abdominal. Las deleciones del 17p13 afectan a TP53 y se producen en el 5-10 % de los pacientes en el momento del diagnóstico y hasta en el 25-30 % de los pacientes que sufren recaídas. Este hecho indica la evolución clonal de la LLC, se ha asociado a progresión de la enfermedad, resistencia al tratamiento y mal pronóstico. Supone la alteración cromosómica de peor pronóstico. La existencia de un cariotipo complejo, determinado por citogenética convencional, también se considera un factor de muy mal pronóstico. Las alteraciones cromosómicas por sí solas no son criterio de tratamiento, fuera del contexto de un ensayo clínico.
- Reordenamiento genético Mediante técnicas de biología molecular es posible detectar reordenamientos de los genes que codifican las regiones variables de las cadenas pesadas y ligeras de las Ig en la LLC. El estudio del estado mutacional de estos genes ha permitido descubrir dos formas biológicas de LLC con diferente comportamiento clínico, y tiene un gran valor pronóstico. Hoy se conoce que biológicamente existen dos formas de LLC, una con mutaciones somáticas del locus del gen IGHV. El grupo con mutaciones tiene su origen en un linfocito posgerminal que ha tenido contacto con el antígeno y tiene memoria inmunológica. El grupo que no tiene mutaciones se origina en células pregerminales, sin memoria inmunológica o naive. Las formas mutadas tienen un curso más indolente y una supervivencia significativamente más larga que las no mutadas. Mutaciones genéticas Las técnicas de secuenciación masiva han permitido la evaluación completa del genoma de la LLC y han confirmado la alta heterogeneidad genética y epigenética de esta enfermedad. Las mutaciones genéticas que se observan en los pacientes con LLC tienden a aumentar a lo largo del curso de la enfermedad, así como en los pacientes que han recibido tratamientos, lo que condiciona evolución clonal. Las principales mutaciones genéticas en la LLC que probablemente puedan incorporarse en los próximos años en la práctica clínica habitual como marcadores con relevancia son: • TP53. Relacionadas con muy mal pronóstico y con un aumento de su frecuencia a lo largo del curso de la enfermedad. Debe solicitarse su determinación antes de cualquier línea de tratamiento, puesto que existen casos sin deleción 17p que presentan mutación de TP53. Por otro lado, recientemente se ha descrito que la objetivación de subclones de LLC con presencia de mutaciones en TP53 conlleva un curso clínico más agresivo y supervivencia peor. • NOTCH1. Se observa en un 10-15 % de las LLC. Es más frecuente en pacientes con LLC no mutadas y en la trisomía 12, y se ha relacionado con un curso clínico más agresivo y con mayor evolución a síndrome de Richter. Al contrario de lo que sucede con los pacientes con LLC considerados globalmente, en los que presentan mutaciones de NOTCH1 la adición de rituximab a la combinación de fludarabina y ciclofosfamida no mejora los resultados de estos dos últimos (véase “Tratamiento”). • SF3B1. Se halla presente en el 5-7 % de los pacientes con LLC. Esta mutación comporta mal pronóstico y refractariedad al tratamiento con fludarabina. • BIRC3. Relacionada también con refractariedad a la fludarabina. Esta mutación es excluyente con tener mutaciones en TP53. • MYD88. Se observa en el 2-3 % de los pacientes con LLC y es más frecuente en pacientes con buen pronóstico y patrón mutado de IGHV.