Este documento presenta un resumen de 3 oraciones sobre el Síndrome de Hiper IgM: El Síndrome de Hiper IgM es una inmunodeficiencia primaria rara caracterizada por niveles bajos o ausentes de IgG, IgA e IgE y niveles elevados o normales de IgM, causada principalmente por mutaciones en el gen CD40L que codifica para la molécula CD40L. Los pacientes con este síndrome sufren infecciones recurrentes como neumonía por Pneumocystis jirovecii y están en ries

1. Sesión Clínica de Inmunología
Profesor asesor: Dra. María del Carmen Zárate Hernández
Ponente: Dra. Daniela Robles Rodríguez
Residente de 2º año Alergia e Inmunología Clínica
23 Septiembre
2022

2. Síndrome de Híper IgM
Dra. Robles
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3. Introducción
Fue descrito por
primera vez en
1961 por Rosen
et al.
1992 se definió
molecularmente
Reporte de una
mutación en el
gen del CD40L
Reza Yazdani, et al. The hyper IgM syndromes: Epidemiology, pathogenesis, clinical manifestations, diagnosis and management. Yclim (2018),
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4. Epidemiología
La prevalencia varía en las diferentes etnias a través del mundo.
Se estima 1: 1,000,000 nacimientos vivos (1984-93)
Frecuencia estimada de deficiencia de CD40L en hombres 2:1,000,000
Mundialmente, todas las formas de HIgM constituyen 0.3-2.9% de todos los
pacientes con EIM.
Reza Yazdani, et al. The hyper IgM syndromes: Epidemiology, pathogenesis, clinical manifestations, diagnosis and management. Yclim (2018),
EIM Errores innatos del metabolismo
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5. Epidemiología LASID
Cabral-Marques O, et al. First report of the Hyper-IgM syndrome Registry of the Latin American Society for Immunodeficiencies: novel mutations, unique infections, and outcomes. J Clin Immunol. 2014 Feb;34(2):146-56. doi: 10.1007/s10875-013-9980-4.
58 pacientes de 51 familias (48
masculinos)
Defectos moleculares fueron
identificados en 37 pacientes.
Deficiencia del CD40L en 35
pacientes y deficiencia AID
inducida por activación en 2
pacientes
Las infecciones de tracto
respiratorio fueron la
manifestación más frecuente
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6. Definición
• IgA
• IgG
• IgE
Niveles bajos o
ausentes de
• IgM
Y niveles elevados
o normales de • Deficiencias de
recombinación y
cambio de clase de
inmunoglobulinas
(Ig-CSR).
También como
parte de
Es una inmunodeficiencia primaria rara
caracterizada por:
Dunn CP, de la Morena MT. X-Linked Hyper IgM Syndrome. 2007 May 31 [Updated 2020 Feb 20]. In: Adam MP, Everman DB, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet].
✓ Proliferación mitógena
normal
✓ Citotoxicidad de células
NK y T se ve afectada
✓ Respuestas específicas
de antígenos están
disminuidas o ausentes
✓ Explosión oxidativa
alterada en neutrófilos
y macrófagos
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7. Afectación
Pulmonar Gastrointestinal
Desórdenes
autoinmunes
Anormalidades
hematológicas
Linfoproliferación y
malignidad
Generalmente se
desarrolla en la
infancia
>50% de los hombres
desarrollan síntomas
al año
>90% son sintomáticos
a los 4 años
Dunn CP, de la Morena MT. X-Linked Hyper IgM Syndrome. 2007 May 31 [Updated 2020 Feb 20]. In: Adam MP, Everman DB, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet].
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8. Genética
• Es causado por mutaciones CD40L
• Es la forma más común de HIGM y representa alrededor de
65-70% de todos los casos
Síndrome de Hiper-IgM
ligado al X (X-HIgM),
• Se han notificado casos menos frecuentes del síndrome
HIGM con herencia autosómica recesiva en estudios
anteriores
Herencia autosómica
recesiva
Herencia autosómica
dominante
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9. Genética
HIGM1
Se le denomina al HIGM por déficit de
CD40L, se hereda típicamente como un
rasgo genético ligado al cromosoma X y
representa 65% de los pacientes con
HIGM.
HIGM2
El 15% presenta una forma autosómica
recesiva del síndrome relacionada con
mutaciones en el gen AID, parte de la
cascada de activación del LB e implicada
en el cambio de isotipo, hipermutación
somática y formación de centros
germinales.
HIGM3
Menos de 5% presenta mutaciones en
el gen que codifica para la molécula
CD40 imprescindible en el desarrollo,
crecimiento y diferenciación de los LB.
Se han descrito otras dos formas
recesivas de la enfermedad. La primera,
denominada HIGM4, cuyos mecanismos
moleculares son aún desconocidos
Otra llamada HIGM5, producida por
mutaciones en el gen de UNG que
participa junto con AID en el cambio de
isotipo e hipermutación somática de
anticuerpos.
Por otro lado, 10% de los pacientes con
HIGM presenta mutaciones en el
modulador esencial de la molécula
NFκB conocida como NEMO, que
produce una displasia ectodérmica
hipodrótica asociada a HIGM6.
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AID citidina desaminasa
UNG Uracilo ADN glucosilasa
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10. Meng X, Yang B, Suen WC. Prospects for modulating the
CD40/CD40L pathway in the therapy of the hyper-IgM syndrome.
Innate Immun. 2018 Jan;24(1):4-10. doi:
10.1177/1753425917739681.
Subtipos
HIGM
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11. Bases moleculares
Luttges PD, et al. Síndrome de hiper-IgM en miembros de 2 familias Chilenas no relacionadas: análisis genético- molecular [Hyper-IgM syndrome in members of two unrelated Chilean families: molecular and mutation analysis]. Rev Med Chil. 2004 Oct;132(10):1179-88.
CD40L / CD154 / TNFSF5
Expresada en la superficie de
linfocitos T CD4+ activados, y
en menor proporción en Linf T
CD8+, mastocitos, basófilos y
plaquetas
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12. Luttges PD, et al. Síndrome de hiper-IgM en miembros de 2 familias Chilenas no relacionadas: análisis genético- molecular [Hyper-IgM syndrome in members of two unrelated Chilean families: molecular and mutation analysis]. Rev Med Chil. 2004 Oct;132(10):1179-88.
Se une a la molécula CD40
Expresada en la superficie de los linfocitos B,
macrófagos, células dendríticas y células epiteliales
→ Se activa el NFkB, fundamental para
proliferación, cambio de isotipo de cadena
pesada de Ig y formación de centros germinales
de linf B
Recientemente, se ha descrito que defectos en el
CD40 o en otras moléculas relacionadas con la vía de
activación del linf B también producen el mismo
síndrome.
Bases moleculares
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13. Patogénesis
Interacción defectuosa
de CD40-CD40L entre
linf T CD4+ y las CPA.
Reza Yazdani, et al. The hyper IgM syndromes: Epidemiology, pathogenesis, clinical manifestations, diagnosis and management. Yclim (2018),
CPA Células presentadoras de antígeno
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14. CD40L
Actúa como factor de crecimiento, inducción y activación de los LT.
Se expresa en membrana como homotrímero y está compuesta por 261 aminoácidos.
Consta de una región citoplasmática corta, una transmembrana y una gran porción extracelular.
Pertenece a la familia de los receptores del TNF.
Se codifica en el cromosoma Xq26.3 en 5 exones.
Luttges PD, et al. Síndrome de hiper-IgM en miembros de 2 familias Chilenas no relacionadas: análisis genético- molecular [Hyper-IgM syndrome in members of two unrelated Chilean families: molecular and mutation analysis]. Rev Med Chil. 2004 Oct;132(10):1179-88.
Dra. Robles
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15. Sullivan, K. y Stiehm,
R. Stiehm’s Immune
Deficiencies 2ª
Edición Elsevier
Dra. Robles
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16. Sullivan, K. y Stiehm, R. Stiehm’s Immune
Deficiencies 2ª Edición Elsevier
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17. Manifestaciones clínicas
Sinopulmonares
• Neumonía 81%
• Infectiones de vías
respiratorias
superiores 49%
• Otitis media 43%
• Sinusitis 43%
Gastrointestinales
• Diarrea recurrente o
prolongada
• Proctitis
• Úlceras orales
• Estomatitis
• Gingivitis
• Úlceras perianales
• Colangitis
esclerosante
• Hepatitis crónicas
(80%)
Alteraciones
hematológicas
• Neutropenia común
• Anemia y
trombocitopenia
menos frecuentes
Complicaciones
neurológicas
• 5-15% de los
hombres afectados
Falla de medro
Reza Yazdani, et al. The hyper IgM syndromes: Epidemiology, pathogenesis, clinical manifestations, diagnosis and management. Yclim (2018),
Dunn CP, de la Morena MT. X-Linked Hyper IgM Syndrome. 2007 May 31 [Updated 2020 Feb 20]. In: Adam MP, Everman DB, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet].
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18. Agentes
infecciosos
Desarrollan síntomas en la
infancia o 2° año de vida.
Susceptibilidad a infecciones
recurrentes bacterianas u
oportunistas.
• Pneumocystis
(carinii) jiroveci
• Histoplasma
• Cryptosporidium
parvum, Giardia
lamblia, y
Entamoeba
histolytica
• Virus de la familia
Herpes
• Bartonella
• Salmonella spp.
Bacterias Virus
Hongos
Parásitos
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19. El 52.1 % de los pacientes tuvieron resultados anormales de PFP, con un patrón restrictivo
predominante.
Las exploraciones de TAC demostraron hallazgos anormales en 85.7 % de los pacientes con
mutaciones encontradas (adenopatía linfática hilar e infiltrados parahiliares).
El diagnóstico genético se confirmó en 29 pacientes con HIgM: 72.4% de CD40L y 24.1%
deficiencias AID.
La insuficiencia respiratoria constituyó la principal causa de mortalidad (37.5%), y 50% de los
casos ocurrieron en pacientes con deficiencia de CD40L
Moazzami B, Yazdani R, Azizi G, Kiaei F, Tafakori M, Modaresi M, Shirzadi R, Mahdaviani SA, Sohani M, Abolhassani H, Aghamohammadi A. Respiratory Complications in Patients with Hyper IgM Syndrome. J Clin Immunol. 2019 Aug;39(6):557-568.
• Neumonía (56.4%)
• Otitis media (45.1%)
• Sinusitis (33.8%)
• Bronquiectasias (14.5%)
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20. Autoinmunidad
Sugiere el mantenimiento inadecuado de la tolerancia entre estos pacientes
AID (25%)
NEMO
(23%)
CD40L
(20%)
Diabetes mellitus Poliartritis Hepatitis
autoimmune
Anemia
hemolítica
Trombocitopenia
autoimmune
Enfermedad de
Crohn
Uveítis crónica
Reza Yazdani, et al. The hyper IgM syndromes: Epidemiology, pathogenesis, clinical manifestations, diagnosis and management. Yclim (2018),

21. Linfoproliferación
Agrandamiento de nódulos y hepatoesplenomegalia debido a sobreactivación
de los centros germinales
Hiperplasia en:
✓ Ganglios linfáticos periféricos (45 %)
✓ Ganglios linfáticos mesentéricos
✓ Ganglios mediastínicos
✓ Bazo
✓ Hígado
✓ Amígdalas
Representa un
aumento en el
riesgo de de
linfoma
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22. Osteopenia
Se han manifestado fracturas espontáneas
de las costillas sin trauma antecedente
entre los pacientes con X-HIGM.
Los pacientes con deficiencia de CD40L
tienen una densidad mineral ósea (DMO)
significativamente menor
Como resultado de la osteoclastogénesis y
el aumento de la actividad osteoclástica.
Otras manifestaciones
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23. Diagnóstico
Aghamohammadi A, Parvaneh N, Rezaei N, Moazzami K, Kashef S, Abolhassani H, Imanzadeh A, Mohammadi J, Hammarström L. Clinical and laboratory findings in hyper-IgM syndrome with novel CD40L and AICDA mutations. J Clin Immunol. 2009 Nov;29(6):769-76.
Debe sospecharse en cualquier paciente masculino con neumonía por
Pneumocystis jirovecii, diarrea persistente de Cryptosporidium,
infecciones bacterianas recurrentes del tracto respiratorio superior e
inferior, neutropenia, colangitis esclerosante y tumores del conducto
biliar asociados con las siguientes anomalías de laboratorio:
• Concentraciones séricas ausentes o bajas de IgG e IgA
• Concentraciones séricas normales o elevadas de IgM
• Normal:
⚬ Número y distribución de los subconjuntos de linfocitos T, B y NK
⚬ Proliferación de células T en respuesta a los mitógenos
• Disminución de la expresión de CD40L en la superficie de las células
CD4+ activadas (no universal)/prueba genética molecular
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24. Diagnóstico clínico
• Por al menos uno de los siguientes: a) mayor susceptibilidad a
las infecciones, b) desregulación inmunitaria, c) citopenia, d)
malignidad y e) miembro de la familia afectado.
Criterios
ESID
• Con disminución significativa de la IgG, IgM normal o elevada
• Excluir causas de hipogammaglobulinemia, y defectos de
reparación del ADN del HIGM por exclusión de la deficiencia
profunda de células T y la ataxia telangiectasia, todas las
demás EIP sindrómica e inmunodeficiencia combinada.
Además
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25. Algoritmo clínico
Sullivan, K. y Stiehm,
R. Stiehm’s Immune
Deficiencies 2ª
Edición Elsevier
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26. Diagnóstico genético
Dunn CP, de la Morena MT. X-Linked Hyper IgM Syndrome. 2007 May 31 [Updated 2020 Feb 20]. In: Adam MP, Everman DB, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet].
Detectar pequeñas
eliminaciones/inserciones
intragénicas y sin sentido y
variantes del sitio de
empalme.
Test de 1 gen
Incluye CD40LG y otros
genes de interés
Panel multigénico
Cuando el fenotipo es
indistinguible de muchos
otras patologías
transmisibles
caracterizadas por
inmunodeficiencia.
Secuenciación de
exoma
Cuando los hallazgos fenotípicos y de laboratorio sugieren el diagnóstico del síndrome HIGM1
Las pruebas dirigidas a genes requieren que el médico determine qué gen(es)
probablemente esté(n) involucrado(s), mientras que las pruebas genómicas no.
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27. Diagnóstico
diferencial
Dunn CP, de la Morena MT. X-Linked Hyper IgM Syndrome. 2007 May 31 [Updated 2020 Feb 20]. In: Adam MP, Everman DB, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet].
Deficiencia de
reparación de
desajuste
constitucional
Inmunodeficiencia
combinada grave
Inmunodeficiencia
común variable
Agamma-
globulinemia
Displasia
ectodérmica
Ataxia-telangiectasia
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28. Prevención
Piscinas
Lagos, estanques o ciertas
fuentes de agua
No beber agua no purificada o
no filtrada
Rotavirus/SRP
Varicela/poliomielitis viva
atenuada
BCG
Evitar áreas que
pueden contener agua
contaminada con
Cryptosporidium
Evitar vacunas con
organismos vivos
Dunn CP, de la Morena MT. X-Linked Hyper IgM Syndrome. 2007 May 31 [Updated 2020 Feb 20]. In: Adam MP, Everman DB, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet].
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29. Tratamiento
Terapia de
reemplazo de
inmunoglobulina
Terapia
antimicrobiana
Monitoreo de
función hepática
de los pacientes
G-CSF (factor
estimulante de la
colonia de los
granulocitos)
Terapia agonista
de CD40
Terapia
inmunosupresora
HSCT Terapia génica
Soporte
400-600
mg/kg/mes
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30. Antibioticoterapia
Profilaxis para P. carinii
- Trimetoprim-Sulfametoxazol oral
- Pentamidina intravenosa o inhalada
En casos graves
- Se puede requerir ciclos largos de
antibióticos o antifúngicos
Dunn CP, de la Morena MT. X-Linked Hyper IgM Syndrome. 2007 May 31 [Updated 2020 Feb 20]. In: Adam MP, Everman DB, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet].
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31. HSCT
El trasplante de células madre
hematopoyéticas es el único tratamiento
curativo disponible actualmente
Idealmente
antes de los
10 años
Dunn CP, de la Morena MT. X-Linked Hyper IgM Syndrome. 2007 May 31 [Updated 2020 Feb 20]. In: Adam MP, Everman DB, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet].
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32. o 2008-2011 con HIGM3 en Arabia Saudita
o 6 pacientes, 50 % masculinos
o Edad media de diagnóstico fue 13 meses (1 a 28 meses)
o Promedio de tiempo entre el diagnóstico al transplante 8.5 meses (1 a 17 meses)
o Donantes hermanos idénticos en HLA 84% (n = 5)
o Tasa de supervivencia fue de 100%, con una mediana de seguimiento de 54 meses (30-116)
o Un paciente desarrolló EICH aguda. Todos los pacientes mostraron una recuperación inmunitaria
completa con expresión positiva de CD40 en las células B y descontinuaron el reemplazo de IVIG.
El HSCT es
potencialmente
efectivo para curar
la enfermedad.
Al-Saud B, et al. Haematopoietic stem cell transplant for hyper-IgM syndrome due to CD40 defects: a single-centre experience. Bone Marrow Transplant. 2019 Jan;54(1):63-67.
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33. Monitorización
❖ Biometría hemática
❖ Subpoblación de linfocitos
❖ Inmunoglobulinas
Dunn CP, de la Morena MT. X-Linked Hyper IgM Syndrome. 2007 May 31 [Updated 2020 Feb 20]. In: Adam MP, Everman DB, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet].
Anual
• Pruebas de función pulmonar después de los 7 años
• Pruebas de función hepática (considerar USG)
• PCR para patógenos entéricos (Cryptosporidium)
• Vigilar crecimiento
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34. Monitorización
Dunn CP, de la Morena MT. X-Linked Hyper IgM Syndrome. 2007 May 31 [Updated 2020 Feb 20]. In: Adam MP, Everman DB, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet].
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35. Pronóstico
20% supervivencia a los 25 años
La principal causa de muerte fue la neumonía, la
encefalitis o la malignidad. Otros pacientes murieron de
insuficiencia hepática debido a la colangitis esclerosante y
cirrosis.
Reza Yazdani, et al. The hyper IgM syndromes: Epidemiology, pathogenesis, clinical manifestations, diagnosis and management. Yclim (2018),
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36. Conclusiones
Si bien el síndrome de HIGM es una enfermedad de baja frecuencia, su incidencia real no es
conocida.
En esta enfermedad el diagnóstico molecular es necesario para el manejo clínico del paciente y
un adecuado consejo genético.
Los distintos tipos de HIGM tienen diferentes pronósticos, el HIGM1 y HIGM3 son inmunológica y
clínicamente similares con un curso clínico más severo que HIGM2, HIGM4 e HIGM5.
Desde el punto de vista terapéutico, el trasplante de médula ósea puede ser considerado en el
déficit de CD40L y no cuando hay un defecto en las otras moléculas, siendo potencialmente
curativo.
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