Anemias regenerativas y hemolíticas: clasificación y características

ANEMIAS REGENERATIVAS
 PERIFÉRICAS
 DESTRUCCIÓN O PÉRDIDA DE GR
 IPR ≥ 3

ANEMIAS REGENERATIVAS
Pérdida de sangre o redistribución
sanguínea: pérdida aguda de sangre y
secuestro esplénico agudo
Destrucción de GR aumentada
Adquiridas o Extracorpusculares: mecánicas,
inmunes, por agentes físicos o químicos y
otras
Hereditarias o Intracorpusculares:
hemoglobinopatías, membranopatías,
enzimopatías y porfirias
Dra. Sandra Lazarte 4

Dra. Sandra Lazarte 6POR LABORATORIO)
GR: 3,5X1012/L

ANEMIA POSHEMORRÁGICA AGUDA
LA PÉRDIDA AGUDA DE SANGRE (30-40% DEL VOLUMEN) CAUSA:
 Descenso de la presión central y del gasto cardíaco
 Alteraciones circulatorias (frío, intranquilo,
inconsciente)
 Inmediatamente después de la hemorragia, la Hb es
Normal
 Expansión lenta del volumen plasmático (36-72 h).
 Aumento de Epo e hiperplasia de MO
 Aumentan los reticulocitos (7-10 d). Leucocitosis (10-
30x109/L) con neutrofilia (inmaduros), trombocitosis
(hasta 1000x109/L.

ANEMIAS HEMOLÍTICAS
La característica fundamental es la
disminución de la vida media
eritrocitaria

CLASIFICACIÓN DE LAS ANEMIAS
HEMOLÍTICAS
a) Por el lugar de hemólisis
Intravasculares: transfusión incompatible ABO, hemólisis por
válvula cardíaca
Extravasculares: deformabilidad disminuida y/o propiedades de
superficie alteradas (esferocitosis, eliptocitosis, anemias inmunes,
hemoglobinopatías, y otras)
b) Por el mecanismo
Extracorpusculares (adquiridas)
Intracorpusculares (hereditarias)
c) Por la duración de la hemólisis
Agudas
Crónicas

1-SIGNOS DE AUMENTO DEL CATABOLISMO DE LA Hb
2-HIPERPLASIA ERITROIDE COMPENSADORA
(ALTERACIONES ÓSEAS)
3-ALTERACIONES EN LOS ERITROCITOS
LA NATURALEZA HEMOLÍTICA DE UNA ANEMIA Y SUS
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y BIOQUÍMICAS ESTAN
DETERMINADAS POR:

CATABOLISMO DE LA HEMOGLOBINA

HEMÓLISIS INTRAVASCULAR
Aumento de bilirrubina indirecta
Disminución de Haptoglobina (Une hasta ± 50mg/dL)
Descenso de Hemopexina
Hemoglobina libre en plasma (Normal hasta 5 mg/dL)
Hemoglobinuria (Hbemia  50 mg/dL)
Hemosiderinuria
Aumento de LDH (LDH1  LDH2)

HEMÓLISIS EXTRAVASCULAR
Hiperbilirrubinemia
Disminución de Haptoglobina
Aumento de LDH
¿Dónde se produce?
Sistema reticuloendotelial de bazo, hígado y médula ósea

ACTIVIDAD ERITROPOYÉTICA
COMPENSADORA
Médula ósea
Hiperplasia eritroide (2 a 7 veces) que
depende de los depósitos de hierro.
Puede ser normal o megaloblástica. En la
anemia hemolítica, el Fe recuperado de la
Hb degradada es rápidamente retornado a
la MO eritroide.

ACTIVIDAD ERITROPOYÉTICA
COMPENSADORA
Sangre periférica
Aumento de reticulocitos
Presencia de eritroblastos
Macrocitosis y Policromatofilia

FROTIS DE SANGRE PERIFÉRICA

INMUNES (Prueba de Coombs Directa)
 Autoinmunes
 Inducidas por drogas
 Aloinmunes (EHRN)
NO INMUNES
 Anemias microangiopáticas
 Agentes físicos, químicos o tóxicos
 Procesos infecciosos
EXTRACORPUSCULARES (adquiridas)
Más información sobre anemias hemolíticas adquiridas en http://es.scribd.com/doc/217348047/4-
anemias-hemoliticas

ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOINMUNE
PRIMARIA O IDIOPÁTICA
SECUNDARIA ASOCIADA A:
SINDROMES LINFOPROLIFERATIVOS
ENFERMEDADES REUMÁTICAS
ENFERMEDAD INFLAMATORIA CRÓNICA
OTROS

Asociada a Ac calientes (AHAC): 80% casos, IgG
Asociada a Ac fríos: Enfermedad por aglutininas frías
(EAF) (IgM)
Hemoglobinuria Paroxística por frío (HPF): anticuerpo de
Donath-Landsteiner (hemolisinas IgG frías)
Asociada a Ac calientes y fríos (mixta)
ANEMIAS HEMOLÍTICAS AUTOINMUNES

ANEMIA HEMOLÍTICA
AUTOINMUNE: CARACTERÍSTICAS
Características AHAC EAF HPF
Ac IgG, rara IgA o
IgM
IgM IgG
PCD IgG y/o C3 C3 C3
Especificidad Ag Múltiple (Rh más
frecuente)
Ag i/I Ag p
Hemólisis Extravascular Extravascular Intravascular
Enfermedades
asociadas
Síndromes
linfoproliferativos
B; enfermedades
del colágeno
Viral
(mononucleosis
infecciosa),
Micoplasma
pneumoniae,
neoplasia
Sífilis, viral

PRESENCIA DE CRIOAGLUTININAS

Reacciones Ag-Ac entre individuos de
una misma especie
Ejemplo: EHRN-Transfusión de sangre ABO
incompatible
ANEMIAS HEMOLÍTICAS ALOINMUNES

ANEMIAS HEMOLÍTICAS INDUCIDAS POR DROGAS

CARACTERÍSTICAS ABSORCIÓN
FÁRMACO-
HAPTENO
FORMACIÓN DE
COMPLEJO TERNARIO
UNIÓN DE AUTO AC FORMACIÓN DE
INMUNOCOMPLEJOS (IC)
TIPO DE FÁRMACO Penicilina Quinidina-
Fenacetina
Alfametildopa Diclofenac
PAPEL DEL
FÁRMACO
Se une a la
membrana del
GR
Complejo ternario
droga-GR-Ac. La
especificidad del
Ac incluye la droga
y Ag del GR
Induce la
formación de Ac
frente a Ags nativos
del GR
Forma complejo con
proteína plasmática,
al cual se une un Ac
anticonjugado; luego
el IC se une al GR
AFINIDAD DEL
FÁRMACO
Fuerte Débil Ninguna ?
ANTICUERPO AL
FÁRMACO
Presente Presente Induce Ac frente a
Ag del GR
Presente
CLASE DE AC
PREDOMINANTE
IgG IgM o IgG IgG IgM
PROTEÍNAS
SOBRE GR
IgG, raro C IgM, IgG y C IgG, raro C IgM y C
MECANISMO DE
DESTRUCCIÓN
Secuestro
esplénico
Lisis directa por C y
aclaración
esplénico
Secuestro
esplénico
Hemólisis
intravascular
ANEMIAS HEMOLÍTICAS INDUCIDAS POR DROGAS

ANEMIAS HEMOLÍTICAS
EXTRACORPUSCULARES NO INMUNES
ANEMIAS MICROANGIOPÁTICAS
Fragmentación y hemólisis por oclusiones vasculares parciales o por
superficies vasculares anormales
Causas más frecuentes: púrpura trombocitopénica trombótica, síndrome
urémico hemolítico, síndrome de HELLP (hemólisis, enzimas hepáticas
elevadas y plaquetas diminuidas) y coagulación intravascular diseminada
INJURIA POR AGENTES QUÍMICOS, FÍSICOS O TÓXICOS
Intoxicación con arsénico, cobre o cloratos
Venenos de insectos, arañas (hidroliza banda 3) y víboras (Ataque a la
membrana, activación del C', CID, y lecitinasa de Cascabel)
Calor y radiaciones ionizantes
ANEMIA HEMOLÍTICA POR INFECCIONES
Parásitos (malaria, babebiosis)
Bacterias (Clostridium perfringens, Micoplasma pneumoniae)

-Alteración de la membrana del GR
-Alteración de enzimas del GR
-Alteración de la Hemoglobina
INTRACORPUSCULARES (hereditarias)

DEFECTOS DE MEMBRANA
MEMBRANA DEL GR: provee al GR de flexibilidad, durabilidad y fuerza
tensora en los repetidos pasajes a través de la microcirculación

MEMBRANA DEL GR
INTERACCIONES VERTICALES: son
perpendiculares al plano de la membrana y
estabilizan la bicapa lipídica
INTERACCIONES HORIZONTALES: son paralelas
al plano de la membrana y soportan la integridad
estructural del eritrocito después de su exposición al
estrés de deslizamiento

MEMBRANOPATÍAS
Esferocitosis hereditaria
Eliptocitosis hereditaria
Estomatocitosis hereditaria y
adquirida
Acantocitosis hereditaria y adquirida
Estomatocitos Acantocitos

Autosómica dominante (1/5000) o recesiva en
menor nº de casos
Es un desorden de las interacciones verticales
de la membrana
Deficiencia de Espectrina, Ankirina, banda 3 o
proteína 4.2
Anemia leve, moderada o severa, ictericia y
esplenomegalia en diferentes grados
ESFEROCITOSIS HEREDITARIA
MICROESFEROCITOSIS
ENFERMEDAD DE MINKOWSKI- CHAUFFARD

Fisiopatología de la esferocitosis hereditaria
La alteración en las proteínas de membrana:
Provoca pérdida de lípidos de membrana que
lleva a una reducción de la relación sup/vol
Eritro-estasis: el bazo retiene selectivamente los
GR anormales poco deformables y los daña, ya que
pierden más membrana (son “condicionados”);
algunos regresan a la circulación

-Fragilidad osmótica aumentada o Resistencia
disminuida
-Autohemólisis aumentada
-CHCM aumentada (>350 g/L)
-Criohemólisis aumentada
-Prueba de eosina 5-maleimida (EMA): se realiza
por citometría de flujo
-Electroforesis de proteínas de
membrana en SDS-PAGE
-Frotis: Microesferocitos,
policromatofilia, reticulocitosis
LABORATORIO

Autosómica dominante (1 /2.000-4000)en la mayoría
Interacción horizontal afectada por fallas en la espectrina
(principalmente), en proteína 4.1, en glicoforina C y banda 3
Los precursores eritroides son redondos
Debilidad mecánica de la membrana: Débil contacto entre los
heterodímeros de α y β espectrina, reorganización del esqueleto
y deformación axial debido al estrés del deslizamiento
Asintomáticos hasta anemia hemolítica de por vida
ELIPTOCITOSIS HEREDITARIA (EH)

DEFECTO EN LA ELIPTOCITOSIS
HEREDITARIA

VARIANTES DE ELIPTOCITOSIS HEREDITARIA
EH común (Eliptocitos >15%)
Piropoiquilocitosis hereditaria (PPH):
inestabilidad termal
EH esferocítica (EHE): eliptocitos, esferocitos y
ovalocitos “gordos” sin depresión central
Ovalocitosis del SE Asia (SAO): ovalocitos con
un puente transversal
PPHEHE

LABORATORIO
Examen del frotis: eliptocitos, poiquilocitos,
microesferocitos, ovalocitos (depende de la variante)
Desnaturalización de la espectrina a 41°C en PPH
Electroforesis de las proteínas de membrana en
SDS-PAGE
ROE: normal en EH común
disminuida en PPH, EHE
aumentada en SAO
Diagnóstico diferencial con anemia ferropénica,
megaloblástica, mielofibrosis, síndromes
mielodisplásicos y otros

FROTIS DE SANGRE PERIFÉRICA
Eliptocitosis
homocigota
Eliptocitosis
común
heterocigota
Ovalocitosis del
sudeste asiático

DEFICIENCIAS ENZIMATICAS DEL
METABOLISMO DEL GLUTATIÓN
El GR tiene
grandes
cantidades de
glutatión, ya
que lo protege
del daño
oxidativo

DEFICIENCIA DE G6PDH
Mayor frecuencia en la población. Se han descripto unas
300 variantes
Deficiencia ligada al sexo
Enzimas normales:
 G6PDH B (“normal”)
 G6PDH A+ (común en los africanos)
Hemólisis de corta duración ocasionada por drogas
oxidantes, infecciones o ingestión de habas (favismo)
La oxidación de la Hb provoca la formación de cuerpos
de Heinz

DIAGNÓSTICO
Fluorescencia de NADPH
Prueba de reducción de la metahemoglobina
(test de Brewer)
Dosaje de la enzima
Movilidad electroforética (variantes)
Células “mordidas” Cuerpos de Heinz

ENZIMOPATÍAS DE LA VÍA GLUCOLÍTICA

DEFICIENCIA DE PIRUVATO KINASA
Autosómica recesiva, se conocen más de 150
mutaciones
Afecta todas las razas con predominio en
noreuropeos
Existen diversas variantes de déficit de la enzima
No presenta cuerpos de Heinz ni crisis hemolíticas
provocadas por oxidantes
La anemia hemolítica es normocítica normocrómica,
de grado variable

LABORATORIO
Fragilidad osmótica normal
Autohemólisis aumentada (no corrige con
glucosa, si con ATP) no es consistente
Determinación de la enzima

HEMOGLOBINAS PRESENTES EN LOS
PERÍODOS EMBRIONARIO, FETAL Y ADULTO
Hb CADENAS
DE
GLOBINA
CANTIDAD (VIDA
ADULTA)
PERÍODO
A α2β2 Adulto: 95-98%
Al nacer: 5-40%
Principal Hb de la vida adulta
A2 α2δ2 Adulto: 2,0-3,5%
Al nacer: 0,2-0,3%
Hb menor de la vida adulta
F α2
Gγ2 o α2
Aγ2 Adulto: < 1,0%
Al nacer: 60-95%
Hb menor en la vida adulta; Hb
principal en la vida fetal
Gower 1 ζ2ε2 embrionaria Hb significativa en la
temprana vida intrauterina
Gower 2 α2ε2 embrionaria Hb significativa en la
Portland ζ2γ2 embrionaria Hb significativa en la

HEMOGLOBINOPATÍAS
Los genes de globina pueden tener defectos que determinan la síntesis de una
cadena proteica
en cantidad con estructura 1ª patología
normal alterada Variantes estructurales (Hb S, C, D, etc.)
o ausente normal Talasemia (α,β,δ,δβ,γδβ)
alterada Hbpatía talasémica (Hb Constant Spring, HbE)
normal Síndrome de sobreexpresión (PHHF)
Adaptado de las Normas Diagnósticas de la Sociedad Argentina de Hematología 2.002

DISTRIBUCIÓN MUNDIAL DE LAS
HEMOGLOBINOPATÍAS (TALASEMIA Y
ANEMIA DREPANOCÍTICA)*
Número de lactantes por cada 1000 nacidos vivos
*Documento EB118-5. OMS, 2006.

HEMOGLOBINAS ANORMALES
Variantes con disminución de la solubilidad:
HbS, HbC
Variantes con tendencia a precipitar y con
hemólisis (hemoglobinas inestables): Hb Köln
Variantes con transporte anormal de oxígeno y
policitemia congénita (Hb Johnstown) o con
cianosis congénita (metahemoglobinas, HbM)
Las 2 últimas son graves en los heterocigotos y
fatales en los homocigotos.

TÉCNICAS DE LABORATORIO PARA
IDENTIFICAR HEMOGLOBINAS ANORMALES
Indican las características físico-químicas de las
hemoglobinas
Se requieren de por lo menos 2 técnicas para el
diagnóstico presuntivo
Se deben elegir de acuerdo a las características
clínicas, origen étnico y resultados del
hemograma del sujeto

PRUEBAS ESPECIALES
 Electroforesis de Hb en acetato de celulosa a pH alcalino
 Electroforesis de Hb en gel de agarosa a pH ácido
 Isoelectroenfoque
 Electroforesis capilar
 Cromatografía líquida de alta presión (HPLC)
 Espectrometría de masa
 Pruebas para identificar HbS
 Cuantificación de HbA2 y HbF
 Detección de HbH y cuerpos de Heinz
 Detección de Hbs inestables: test del isopropanol

HEMOGLOBINOPATÍA S
 El defecto consiste en la sustitución de ácido
glutámico por valina en la posición 6 de la cadena
beta. La HbS se designa α2β2
6Glu→Val
 En estado desoxigenado polimeriza y forma el
glóbulo rojo falciforme o drepanocito, disminuye la
deformabilidad y aumenta la adhesión al endotelio,
produciendo obstrucción de los capilares
 En el rasgo falciforme la mayoría son asintomáticos
 En el homocigoto: Anemia hemolítica intravascular y
extravascular, crisis dolorosas recurrentes y daño
multiorgánico crónico, cálculos biliares e ictericia,
expansión de la médula ósea

LABORATORIO EN LA ENFERMEDAD DE
CÉLULAS FALCIFORMES
Parámetro Rasgo falciforme Enfermedad de células falciformes
Hb Normal 5-12 g/dL
VCM y HCM Normal (80-90fL) HCM: Normal; VCM: 70-100 fL
Hb S 35-40% >50% (55-90%)
Frotis Normal o presencia de
células hinchadas con
extremos aguzados (96%
casos)
Drepanocitos* (ocasionales o hasta 30-
40%), dianocitos, cuerpos de Howell-
Jolly, células naviculares, células semi-
fantasmas
HbF Normal <10% hasta >20%
HbA2 Normal 1,6-3,6%
Reticulocitos Normal 5-20%
Eritroblastos Ausentes Presentes
*Es un estado irreversible ante la exposición al oxígeno atmosférico

FROTIS EN RASGO FALCIFORME
Células naviculares en rasgo falciforme

FROTIS EN LA ENFERMEDAD DE
CÉLULAS FALCIFORMES
Drepanocitos, células naviculares, dianocitos, eritroblasto, cuerpos de
Howell-Jolly
Poiquilocitos consistentes con drepanocitos reversibles

DIAGNÓSTICO
1)Electroforesis de Hb a pH alcalino
AS
SS
N
2)Prueba de falciformación
(sickling)
1)Electroforesis capilar

HEMOGLOBINOPATÍA C
El defecto consiste en la sustitución de ácido
glutámico por lisina en la posición 6 de la cadena
beta. La HbC se designa α2β2
6Glu→Lys
La oxihemoglobina C es propensa a cristalizar,
pero al desoxigenarse los cristales se disuelven,
por lo que no obstruye la circulación
Rasgo HbC (AC) es asintomático, aunque podría
presentar microcitosis
Enfermedad por HbC: estado homocigoto CC.
Presenta: Anemia hemolítica crónica moderada,
cálculos biliares, a veces esplenomegalia

LABORATORIO
 Hb: 8 g/dL hasta normal. Reticulocitos: 2-4%
 Se observa microcitosis debida a deshidratación del
GR por salida de K
 Frotis: células en diana y células contraídas,
eritroblastos
A C origen
A C origen

HEMOGLOBINAS INESTABLES
Hay descriptas más de 100 variantes
Producidas generalmente por una mutación puntual
Se han descripto variantes inestables de globina α, β, γ y δ
(no es importante debido a la baja concentración de HbA2)
La inestabilidad puede provenir de una globina inestable o
de una molécula de Hb inestable (anormalidad primaria que
afecta la estructura 2ria, 3ria o 4ria)
Producen anemia hemolítica
Las primeras fueron identificadas en los años 60: Hb Zurich y
Hb Köln (es la más común)
Se caracterizan por la formación de cuerpos de Heinz
Una mutación que abra el camino a la entrada de agua al interior de la molécula
destruye la estructura nativa de la proteína causando desnaturalización y
precipitación

TALASEMIAS
Descripta por primera vez por Cooley y Lee en 1925, fue
llamada así por Whipple y Bradford en 1936, y significa
thalassa “mar” y aima “sangre” debido a que todos los
pacientes provenían del mar Mediterráneo
El defecto consiste en una disminución de la velocidad
de síntesis de una o más cadenas de globina. Como
resultado hay una producción desbalanceada de
globinas, eritropoyesis inefectiva, hemólisis y grados
variables de anemia
La alta frecuencia y diversidad genética se relacionan
con la resistencia del heterocigoto a la malaria
Se denominan de acuerdo a la cadena de globina
afectada

DEFECTO EN LAS TALASEMIAS

CLASIFICACIÓN DE LAS TALASEMIAS
 SEGÚN FENOTIPO
 Talasemia mayor
 Talasemia menor
 Talasemia intermedia
 SEGÚN GENOTIPO
Talasemia Cadena sintetizada a
velocidad reducida
Hb o Hbs sintetizadas a
velocidad reducida

GENOTIPO Y FENOTIPO EN α-TALASEMIAS

β-TALASEMIAS
Síntesis reducida de cadenas β. 1-5% de la población mundial son
portadores de β-talasemia
Se han descripto más de 200 variantes
La gran mayoría de los casos resultan de deleciones o mutaciones en
el gen o cerca de él. Las mutaciones podrían afectar la transcripción,
el procesamiento, o la traducción del ARN mensajero
La β-talasemia heterocigota es asintomática y se denomina rasgo β-
talasémico o β-talasemia menor
El homocigoto o heterocigoto doble o compuesto produce el fenotipo
más severo dependiente de transfusión, β-talasemia mayor o anemia
de Cooley
En la β-talasemia intermedia el individuo es sintomático y requiere
transfusiones ocasionales. Es un grupo de genética heterogénea que
incluye homocigotos β, doble heterocigotos β o heterocigoto β más
hetero u homocigoto α

RASGO BETA TALASÉMICO (RBT)
La β-talasemia heterocigota es asintomática, excepto en
situaciones de estrés como embarazo o infecciones y se
denomina rasgo β-talasémico o β-talasemia menor
Anemia microcítica hipocrómica
Frotis: anisocitosis, hipocromía, poiquilocitosis, punteado
basófilo, dianocitos
Diagnóstico: aumento de HbA2 en la electroforesis de Hb. Un
tercio de los casos tienen aumento de HbF (HbF= 2-7%).
ROE tubo único muestra resistencia de los GR
El aumento de HbA2 debe ser cuantificado por otro método
(cromatografía en microcolumna)
La HbF para ser vista en la electroforesis debe ser≥3%, luego
debe cuantificarse (desnaturalización alcalina)
normal
RBT
AF A
2
origen

β-TALASEMIA MAYOR
Se presenta en individuos homocigotos o heterocigotos
compuestos para β-talasemia, los cuales dependen de un
régimen transfusional para sobrevivir más allá de la niñez.
Eritropoyesis inefectiva con disminución de la vida media del
GR a 20 días, lo que provoca una anemia severa
La enfermedad se presenta aproximadamente al año de vida
Marcado incremento de la eritropoyesis con una expansión del
compartimento medular y en sitios extramedulares

FISIOPATOLOGÍA DE LA β-TALASEMIA
MAYOR

CARACTERÍSTICAS DIFERENCIALES DE β-
TALASEMIA MAYOR E INTERMEDIA
Característica Talasemia mayor Talasemia intermedia
Edad de presentación <2 años >2 años
Hb <70 g/L 70-100 g/L
VCM 50-60 fL 50-80 fL
HCM 12-18 pg 16-24 pg
Transfusión Dependiente Ocasional
Visceromegalias Severa Moderada- Severa
HbF >50% 10-50%
HbA2 <4 % > 4%
Morfología “bizarra”

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