El documento describe los síndromes mieloproliferativos crónicos, incluyendo la leucemia mieloide crónica y la policitemia vera. La leucemia mieloide crónica se caracteriza por la presencia del cromosoma Filadelfia, resultando de una translocación entre los cromosomas 9 y 22. La policitemia vera es el resultado de la proliferación anómala de células pluripotenciales que son insensibles a la eritropoyetina. Ambas enfermedades cursan con hipercelularidad medular

1. SINDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS Dr. Carlos Delgado Silva Hospital Nacional Dos de Mayo Servicio de Hematología Curso preparatorio al Residentado Médico 2006-UNMSM Capítulo: MEDICINA Separata N° 1 Lima - Perú, Enero 2006

2. HEMATOPOYESIS

3. NEOPLASIAS MALIGNAS DEL TEJIDO HEMATOPOYÉTICO

4. NEOPLASIAS DEL TEJIDO HEMATOPOYÉTICO SERIE MIELOIDE Síndromes Mieloproliferativos Crónicos Síndromes Mielodisplásicos Leucemias Agudas Mieloides

5. NEOPLASIAS DEL TEJIDO HEMATOPOYÉTICO SINDROMES MIELOPROLIFERATIVOS Leucemia Mieloide Crónica Policitemia Vera Trombocitosis Esencial Metaplasia Mieloide Agnogénica

6. NEOPLASIAS DEL TEJIDO HEMATOPOYÉTICO SINDROMES MIELODISPLÁSICOS Anemia refractaria Anemia refractaria con exceso de blastos Anemia refractaria con exceso de blastos en transformación Anemia sideroblástica primaria adquirida Leucemia mielomonocítica crónica

7. NEOPLASIAS DEL TEJIDO HEMATOPOYÉTICO O.M.S. 2001 SERIE MIELOIDE Enfermedades Mieloproliferativos Crónicas Síndromes Mielodisplásicos Enfermedades Mielodisplásicas / mieloproliferativas Leucemia mieloide aguda

8. NEOPLASIAS DEL TEJIDO HEMATOPOYÉTICO O.M.S. 2001 SINDROMES MIELOPROLIFERATIVOS Leucemia mieloide crónica cromosoma Ph + Leucemia n eutrofilica crónica Leucemia eosinofílica crónica Policitemia vera Mielofibrosis crónica idiopática Trombocitosis esencial Enfermedad mieloproliferativa crónica no clasificable

9. NEOPLASIAS DEL TEJIDO HEMATOPOYÉTICO O.M.S. 2001 Enfermedades Mielodisplásicas / Mieloproliferativas Leucemia mielomonocítica crónica Leucemia mieloide crónica atípica Leucemia mielomonocítica crónica juvenil Enfermedad mielodisplásica/mieloproliferative no clasificable

10. NEOPLASIAS DEL TEJIDO HEMATOPOYÉTICO O.M.S. 2001 Síndromes Mielodisplásicos Anemia refractaria Anemia refractaria con exceso de blastos - 1 Anemia refractaria con exceso de blastos – 2 Anemia refractaria con sideroblastos en anillo Citopenia refractaria con displasia multilinage Citopenia refractaria con displasia multilinage y sideroblastos en anillo Síndrome mielodisplásico asociado con delección aislada del cromosoma 5q Síndromes mielodisplásicos no clasificables

11. SINDROMES MIELOPROLIFERATIVOS Características comunes Son proliferaciones clonales Curso clínico de evolución crónica Tienden a evolución clonal leucemia aguda Cursan con hipercelularidad medular Cursan con esplenomegalia Cursan con recuentos hemáticos elevados Tendencia a desarrollar fibrosis medular Se asocian con alteraciones en el cariotipo ( P.V. 30%, MMA 35%, LMC >90%. )

12. POLICITEMIA VERA Es el resultado de la proliferación anómala de una célula pluripotencial Las UFC-E son insensibles a la acción de la eritropoyetina Se observan valores elevados de la proteína Bcl-xl que es inhibidora de la apoptosis Se considera actualmente como una enfermedad clonal acumulativa y no invasiva Incidencia de 0.8 – 1.5 casos/100,000 Edad media de 60 años, con una relación hombre/mujer de 1.2:1 Menos del 10% de los casos son menores de 40 años

13. POLICITEMIA VERA ELEMENTOS DIAGNÓSTICOS CARACTERÍSTICOS Astenia, cefalea, vértigos Coloración rojizo - purpúrea en especial de cara y manos Prurito Trombosis incluso antes del diagnóstico: las complicaciones trombóticas son la principal causa de muerte 30 – 40 % Incremento de los hematíes ( > 6 x 10 12 / L), de la hemoglobina (>18 g/dl ) y del hematocrito (>54 % ) Esplenomegalia

14. POLICITEMIA VERA SIGNOS Y SÍNTOMAS PRINCIPALES Alteraciones neurológicas : 60% Cefalea Vértigos Parestesias Acúfenos Trastornos de la visión: diplopia, escotomas Dificultad de concentración Insuficiencia circlatoria Hipermetabolismo: 33% Astenia, sudoración, pérdida de peso Malestar general

15. POLICITEMIA VERA SIGNOS Y SÍNTOMAS PRINCIPALES Prurito: 50% Cianosis ( coloración rojo-purpúrea) Tromboembolismo: arterial 2/3; venoso 1/3 Trombosis arterial: circulación cerebral, coronaria y arterial periférica Trombosis venosa: venas profundas de miembros inferiores, venas esplénicas, hepáticas, cava inferior, mesentéricas, Hemorragias: 20 – 40% principalmente gastrointestinales trombopatía , enfermedad de von Willebrand, CID crónico Hipertensión arterial Hiperuricemia: gota Gastritis Esplenomegalia ( 70 % ) Hepatomegalia ( 40 % ) Eritromelalgia ( 3% )

16. PARÁMETROS CLÍNICOS Y DE LABORATORIO ASOCIADOS A LA POLICITEMIA VERA Leucocitosis persistentes ( basofilia absoluta) Trombocitosis persistente Microcitosis e hipocromía Hierro sérico disminuido Esplenomegalia Prurito Trombosis o historia previa de trombosis

17. POLICITEMIA VERA CRITERIOS DIAGNÓSTICOS Criterios Mayores Masa eritrocitaria : varones > 36 ml. / kg mujeres > 32 ml. / Kg Saturación arterial oxígeno > 92 % Esplenomegalia Criterios Menores Trombocitosis > 400,000 / mm 3 ( 50% ) Leucocitosis > 12,000 / mm 3 ( 70%) Indice F.A.L. > 100 en ausencia de fiebre o infección Vitamina B 12 sérica > 900 pg / ml Capacidad de transporte libre de B12 incrementada

18. POLICITEMIA VERA DIAGNÓSTICO Tres criterios mayores Los dos primeros criterios mayores mas dos criterios menores

19. POLICITEMIA VERA DIAGNÓSTICO Criterios modificados A1 Aumento de la citemia >25% del valor normal A2 Ausencia de causa de poliglobulia secundaria A3 Esplenomegalia palpable A4 Marcador de clonalidad: cariotipoanormal B1 Trombocitosis ( < 400 x 109 / L ) B2 Leucocitosis neutrofílica ( >10x10 9 / L) B3 Esplenomegalia demostrada por ecografía o gammagrafía B4 Crecimiento de BFU-E sin eritropoyetina o eritropoyetina sérica disminuida

20. POLICITEMIA VERA DIAGNÓSTICO A1 + A2 + A3 A1 + A2 + A4 A1 + A2 + 2 criterios de la categoría B

21. POLICITEMIA VERA EXÁMENES DE LABORATORIO Diagnósticos : Hemograma Volumen globular total Gases Arteriales Estudio de médula ósea Otros : Eritropoyetina Viscosidad sérica Fosfatasa alcalina leucocitaria Cariotipo: del (13q) / (20q) trisomía 8 y 9 Acido úrico Hierro sérico - TIBC

22. POLICITEMIA VERA: ETAPAS Asintomático : Esplenomegalia Eritrocitosis / trombocitosis aislada Fase eritrocítica : Eritrocitosis Trombocitosis Leucocitosis Esplenomegalia Trombosis / hemorragia / Prurito Fase inactiva : Masa eritrocitaria sin variación Metaplasia mieloide : 10% a los 10 años, 50% a los 20 años Anemia, Mayor esplenomegalia Reacción leucoeritroblástica Leucemia aguda : Generalmente mieloide

23. POLICITEMIA VERA DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Policitemias secundarias Otros síndromes mieloproliferativos

24. POLICITEMIA VERA TRATAMIENTO Sangrías Quimioterapia Hidroxiurea : 0.5 - 2 g. / día Busulfan : 2 - 6 mg. / día Radioterapia : 32 P 2 – 5 mCi/m 2 Interferón alfa : 3 - 5 MU sc/ 3 veces x sem. Anagrelide Alopurinol Antiagregantes plaquetarios

25. POLICITEMIA VERA TRATAMIENTO Interferón alfa: mecanismo de acción Inhibe el crecimiento de las células precursoras Antagoniza la acción PDGF que interviene en la patogenia de la mielofibrosis. Acción ocurre entre los 6 a 12 meses. Efectos secundarios Síntomas seudogripales Trastornos autoinmunes Debilidad intensa Alteración del estado mental: depresión Leucopenia

26. LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA Dr. Carlos Delgado Silva Hospital Nacional Dos de Mayo Servicio de Hematología

27. LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA Proliferación clonal de células pluripotenciales, con claro predominio a la serie granulocítica Incidencia entre 1.5 - 3 casos / 100,000 hab. Pico de incidencia máxima entre los 30 a 50 años Se incrementa su incidencia tras la exposición a radiaciones ionizantes o a ciertos agentes químicos como el benceno El 95% de los casos presentan positividad al cromosoma Philadelphia Representa el 15 – 20 % del total de leucemias

28. LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA ELEMENTOS DIAGNÓSTICOS CARACTERÍSTICOS Leucocitosis marcada con elementos inmaduros de la serie granulocítica en sangre periférica y médula ósea Gran esplenomegalia Presencia del cromosoma Philadelphia Disminución o ausencia de la fosfatasa alcalina leucocitaria en el 90 % de los casos

29. LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA Cromosoma Philadelphia Intercambio recíproco ( translocación ) de material genético entre el cromosoma 9 y el cromosoma 22 t (9;22) ( q34;q11 ) Traslado del proto oncogén ABL del cromosoma 9 hasta el gen BCR ubicado en el cromosoma 22 Sustrato molecular : fusión BCR - ABL Se transcribe un ARNm quimérico que se traduce en una proteína de 210 kD

30. El Cromosoma Filadelfia y el Gen bcr-abl bcr-abl PROTEINA DE FUSION CON ACTIVIDAD TiROSINA QUINASA Ph (o 22q-) 1 p210Bcr-Abl p185Bcr-Abl 2-11 2-11 Cromosoma 9 c- bcr Cromosoma 22 c- abl 2-11 Exones Intrones Punto de quiebre LMC Punto de quiebre LLA Translocación t(9;22) Estructura del gen bcr-abl

31. Prevalencia del Cromosoma Ph en las Neoplasias Hematológicas Leucemia % de Pacientes Ph+ LMC 95 LLA (Adultos) 15–30 LLA (Pediátricos) 5 LMA 2 Faderl S et al. Oncology (Huntingt). 1999;13:169-180.

32. LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA CUADRO CLÍNICO Síntomas Astenia Baja de peso Malestar general Sensación de opresión en hipocondrio izquierd. Dolores óseos Hipermetabolismo Leucostasia Signos Fiebre Gran esplenomegalia Poca hepatomegalia Poca adenomegalia Hemorragias

33. LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA ETAPAS CLÍNICAS Fase crónica Fase acelerada Fase aguda

34. LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA FASE CRÓNICA Ausencia de signos biológicos Esplenomegalia leve / moderada Moderada hepatomegalia Leucocitosis < 100,000 / mm 3 Trombocitosis leve / moderada Blastos < 1,000 / ml. Blastos + promielocitos < 20 % Respuesta al tratamiento en menos de 03 meses

35. LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA FASE ACELERADA Signos biológicos : pérdida de peso, fiebre, sudoración, astenia, dolor óseo Poca respuesta a la quimioterapia : leucocitosis progresiva Esplenomegalia progresiva Anemia y / o trombocitosis Basofilia progresiva Incremento de células inmaduras en sangre periférica y médula ósea Adquisición de nuevas alteraciones cromosómicas Mielofibrosis progresiva

36. LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA Diagnóstico de fase acelerada Si uno o mas de lo siguiente está presente Blastos 10 – 19 % en sangre periférica y/o médula ósea. Basofilia > 20% en sangre periférica. Trombocitopenia persistente < 100 x 10 9 / L no relacionada con la terapia o trombocitosis persistente > 1,000 x 10 9 / L, sin respuesta a la terapia. Evidencia citogenética de evolución clonal. Incremento del tamaño del bazo e incremento del recuento leucocitario sin respuesta a la terapia.

37. LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA FASE AGUDA Médula ósea con infiltración > 20 % de blastos Puede presentar un patrón mieloide o linfoide

38. LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA Diagnóstico de fase blástica Si uno o mas de lo siguiente está presente: Blastos > 20% en sangre periférica o en medula ósea. Proliferación blástica extramedular. Grande foci o grupos de blastos en la biopsia de hueso.

39. LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA COMPLICACIONES Infarto esplénico Priapismo Ulcera péptica Hiperuricemia Trombocitosis

40. LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA TRATAMIENTO Tratamiento de las complicaciones Manejo de la hiperuricemia Quimioterapia : - Hidroxiurea : 1 – 3 g / día - Busulfán : 2 – 6 mg / día Interferón alfa Interferón alfa + arabinósido de citosina Transplante de médula ósea Inhibidores de la proteína tirosina cinasa (STI 571) Radioterapia Leucoaféresis: leucostasia, gestación, priapismo

41. La Quimioterapia es solo Paliativa en el Tratamiento de la LMC Agentes citotóxicos orales Hidroxiurea Busulfan Respuesta hematológica en cerca del 90% de pacientes Respuesta citogenética mayor es rara (1%–5%) No tienen efectos en la enfermedad progresiva

42. Bcr-Abl como Blanco Terapéutico para Leucemia Mieloide Crónica Bcr-Abl es detectado en 95% de pacientes con LMC Bcr-Abl es la anormalidad causante de la LMC La tirosina quinasa Bcr-Abl está constitutivamente activada intracelularmente La actividad tirosina quinasa es requerida para el funcionamiento celular en la LMC Imatinib: actúa sobre el origen de la enfermedad (LMC)

43. Mecanismo de Acción del Imatinib: Glivec® Goldman JM, Melo JV. N Engl J Med. 2001;344:1084-1086.

44. Imatinib: Conclusiones Imatinib es efectivo como primera línea de terapia en pacientes nuevos con diagnóstico de LMC en fase crónica Imatinib induce notables tasas de respuestas rápidas a nivel hematológico y citogenético comparado con IFN-a + Ara-C Imatinib is superior to IFN-a + Ara-C en eficacia, seguridad, y calidad de vida En el momento actual, Imatinib puede ser considerado como medicamento estándar de primera línea en LMC