Este documento resume la leucemia linfocítica crónica (LLC), incluyendo su definición, epidemiología, factores de riesgo, manifestaciones clínicas, diagnóstico e historia natural. La LLC es una neoplasia linfoide derivada de células B caracterizada por la acumulación de células inmunológicamente incompetentes. Afecta principalmente a adultos mayores de edad y su curso clínico es muy variable, desde indolente a progresivo. El diagnóstico requiere el estudio del inmunofenot

1. LEUCEMIA LINFOCITICA
CRÓNICA
R2MI JOSE MIGUEL PINEDA SANCHEZ
R1MI DANIEL GARCIA PADILLA
26-MAYO-2014

2. DEFINICIÓN
• Neoplasia Linfoide derivada de células B
• Caracterizada por acumulación de células
inmunologicamente incompetentes
• Origen Monoclonal
Swerdlow, SH, Campo, E, Harris, NL, Jaffe, ES, Pileri, SA, Stein, H,Thiele, J, editors.
World Health Organization Classification ofTumours of Haematopoietic and
LymphoidTissues, Fourth Edition. IARC Press: Lyon 2008.

3. EPIDEMIOLOGÍA
• Leucemia mas común en el mundo occidental
• 3.5-4.2 x 100,000 x año
• >30 x 100,000 x año a los 80
• Edad Media 72 años
• <10% en menores de 50 años
• Dighiero G, HamblinT. Chronic lymphocytic leukaemia. Lancet 2008; 371: 1017–29
• Eichhorst B, Dreyling M, RobakT, et al. Chronic lymphocytic leukemia: ESMO Clinical Practice
Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol.;22 Suppl 6: 50–54, 2011
LLC
35%
Otras
65%
Leucemias

4. EN MÉXICO….
• Padecimiento raro
• Edad media 64 y 70 años
• Labardini J, Cervera E, CorralesC, et al . Onco Guia: Leucemia Linfocitica Cronica. , Cancerología. 2011; 6:
117 – 120
• Cano R, Alvarado M, Álvarez E. Primer consenso en leucemia linfocítica crónica de la Agrupación
Mexicana para el Estudio de la Hematología: epidemiología, diagnóstico y tratamiento. Medicina
LLC
6%
Otras
94%

5. FACTORES DE
RIESGO
• Radiación Ionizante
• Agente Naranja ‘’Agent Orange’’
• Familiares afectados
• Linfocitosis Monoclonal B
• Dighiero, HamblinT. Chronic lymphocytic leukaemia. Lancet 2008;
371: 1017–29
• Labardini J, Cervera E, Corrales C, et al . Onco Guia: Leucemia
Linfocitica Cronica. , Cancerología, 2011; 6: 117 - 120

6. FISIOPATOLOGÍA
Linfocito B LLCLM-B
Desconocido
BCL-2
TP53
Notch1
SF3B1
+12
Factores
Riesgo
Dighiero G, HamblinT. Chronic lymphocytic leukaemia. Lancet
2008; 371: 1017–29

7. LINFOCITOSIS MONOCLONAL B
• Inmunotipificación permitió encontrar esta entidad aun
sin leucocitosis
• <5000 u/l
• Ausencia de adenopatias y organomegalias
• No hay citopenias
• 5% >60 años, Leucocitosis 14% >60 años
• Progresion a LLC 1-2% por año
• Swerdlow, SH, Campo, E, Harris, NL, Jaffe, ES, Pileri, SA, Stein, H, Thiele, J, editors. World Health
Organization Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, Fourth Edition.
IARC Press: Lyon 2008.
• Eichhorst B, Dreyling M, Robak T, et al. Chronic lymphocytic leukemia: ESMO Clinical Practice
Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol.;22 Suppl 6: 50–54, 2011

8. LM-B Familiar
• 140 familias----505 casos ---- Citometria de flujo
• 17% de prevalencia
• Aumentando a 60% en mayores de 90 años
Goldin L,Lanasa M, Slager S. Common occurrence of monoclonal
B-cell lymphocytosis among members of high-riskCLL families.
Br.J. Haematol.2010; 151, 152–158

9. LINFOMA LINFOCITICO DE
CELULAS PEQUEÑAS
• La OMS considera LLCP y LLC mismas entidades
• Mismo Inmunofenotipo
• Linfadenopatias y/o esplenomegalia
• Celularidad B <5000/ul
Swerdlow, SH, Campo, E, Harris, NL, Jaffe, ES, Pileri, SA, Stein, H,Thiele, J, editors.
World Health Organization Classification ofTumours of Haematopoietic and
LymphoidTissues, Fourth Edition. IARC Press: Lyon 2008.

10. DIAGNOSTICO
Inmunofenotipo
Manifestaciones
Clinicas
Laboratorio

11. MANIFESTACIONES CLÍNICAS
SINTOMAS
• Síntomas B
-Fiebre vespertina
-Sudoración
-Pérdida de peso >10% en 6
meses
• Anemia
SIGNOS
• Linfadenopatía(50-90%)
• Esplenomegalia (25-55%)
• Hepatomegalia (15 – 25%)
• Piel (<5%) Leucemia cutis
• Dighiero G, HamblinT. Chronic lymphocytic leukaemia. Lancet 2008; 371: 1017–29
• Eichhorst B, Dreyling M, RobakT, et al. Chronic lymphocytic leukemia: ESMOClinical
Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann.Oncol.;22 Suppl 6:
50–54, 2011

12. LABORATORIO
• 80% hallazgo incidental
• Linfocitosis 30%
100,000/ ul
• Citopenias
-Anemia (Anemia pura de celulas
rojas/Anemia Hemolítica)
-Trombocitopenia
-Agranulocitosis
• Celularidad de >5000 ul linfocitos B
en sangre periférica por mas de 3
meses
• Hipogammaglobulinemia
• Dighiero G, HamblinT. Chronic lymphocytic leukaemia. Lancet 2008; 371: 1017–29
• Eichhorst B, Dreyling M, RobakT, et al. Chronic lymphocytic leukemia: ESMOClinical
Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann.Oncol.;22 Suppl 6:
50–54, 2011

13. OTROS
• Química Sanguinea
• PFH
• Coombs
• Serologías:
-VHB
-VHC
-VIH
-CMV
• Tomografías

14. CD5
CD 23
CD5
CD5
CD 23
CD 20 CD 19
CD
79b
INMUNOFENOTIP
O
• Dighiero G, Hamblin T. Chronic
lymphocytic leukaemia. Lancet 2008;
371: 1017–29
• Eichhorst B, Dreyling M, Robak T, et al.
Chronic lymphocytic leukemia: ESMO
Clinical Practice Guidelines for diagnosis,
treatment and follow-up. Ann. Oncol.;22
Suppl 6: 50–54, 2011

15. • Dighiero G, HamblinT. Chronic lymphocytic leukaemia. Lancet 2008; 371: 1017–29
• Eichhorst B, Dreyling M, RobakT, et al. Chronic lymphocytic leukemia: ESMOClinical
Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann.Oncol.;22 Suppl 6: 50–
54, 2011

16. INMUNOFENOTIPO
Dighiero G, HamblinT. Chronic lymphocytic leukaemia. Lancet
2008; 371: 1017–29

17. FROTIS DE SANGRE PERIFERICA
• Linfocitos pequeños, perdida de la relación nucleo
citoplasma (citoplasma pequeño), sin nucleolos y
agregación parcial de cromatina
• Eichhorst B, Dreyling M, RobakT, et al. Chronic lymphocytic leukemia: ESMOClinical
Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann.Oncol.;22 Suppl 6: 50–
54, 2011

18. ASPIRADO DE MEDULA OSEA
• Celularidad normal o aumentada
• Linfocitosis >30%
• Eichhorst B, Dreyling M, RobakT, et al. Chronic lymphocytic leukemia: ESMOClinical
Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann.Oncol.;22 Suppl 6: 50–54,
2011

19. BIOPSIA DE GANGLIO
• Eichhorst B, Dreyling M, RobakT, et al. Chronic lymphocytic leukemia: ESMOClinical
Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann.Oncol.;22 Suppl 6: 50–
54, 2011

20. HISTORIA NATURALY
PRONOSTICO
• FASE INDOLENTE: 10 A 20 años de sobrevida con causa de muerte
no relacionada a LLC (30%)
• Extremadamente variable 2-20 años (10 años)
• Progresiva: Sobrevida 2-3 años
• Principio beninga con trasformación progresiva con sobrevida 3-5
años
Dighiero G, HamblinT. Chronic lymphocytic leukaemia. Lancet
2008; 371: 1017–29

21. CLASIFICACION DE RAI
MANIFESTACIÓN AL
DIAGNÓSTICO
SOBREVID
A
ESTADIO 0 (BAJO RIESGO) Linfocitosis 25% 150 meses
ESTADIO I (RIESGO MOD) Linfadenopatias 50% 101 meses
ESTADIO II (RIESGO MOD) Organomegalia 50% 71 meses
ESTADIO III (ALTO
RIESGO)
Anemia 25% 19 meses
ESTADIO IV (ALTO
RIESGO)
Trombocitopenia 25% 19 meses
Dighiero G, HamblinT. Chronic lymphocytic leukaemia. Lancet 2008; 371:
1017–29

22. CLASIFICACION DE BINET
MANIFESTACIÓN SOBREVIDA
ESTADIOA <3 Sitios Linfoides Involucrados EsperanzaVida
ESTADIO B 3 o mas Sitios Linfoides Invilucrados 84 meses
ESTADIO C Anemia <10 /Trombocitopenia <100 mil 24 meses
Dighiero G, HamblinT. Chronic lymphocytic leukaemia. Lancet
2008; 371: 1017–29

23. OTROS FACTORES PRONOSTICOS
TIEMPO DE DUPLICACION DE
LINFOCITOS
• <12 MESES
Curso progresivo
• >12 MESES
Curso Indolente
OTROS FACTORES
• B2 Microglobulina
• Zap-70
• CD 38
• IgVH
• Mutaciones
Dighiero G, HamblinT. Chronic lymphocytic leukaemia.
Lancet 2008; 371: 1017–29

24. MUTACIONES
% al
Diagnostico
Mutacion Sobrevida
a
5 años
Sobrevida a
10 años
Alto Riesgo 27% TP53 y/o BIRC3 51% 29%
Intermedio 39% -
NOTCH1 y/r SF3B
1
-del11q22-q23
66% 37%
Bajo Riesgo 17% Normal/+12 78% 57%
Muy Bajo
Riesgo
17% del13q14 87% 69%
Rossi D, Rasi S, Spina V, et al. Integrated mutational and cytogenetic
analysis identifies new prognostic subgroups in chronic lymphocytic
leukemia. Blood, 2013 ; 121 (8): 1403-1412

25. Rossi D, Rasi S, SpinaV, et al. Integrated mutational and cytogenetic analysis identifies new prognostic subgroups
in chronic lymphocytic leukemia. Blood, 2013 ; 121 (8): 1403-1412

26. TRANSFORMACIÓN HISTOLÓGICA
• Trasformación de Richter--3-7%
• Leucemia Prolinfocítica-----2%
• Linfoma de Hodgkin---------0.5-2%
• Mieloma Multiple------------0.1%
Sch€ollkopf C, Rosendahl D, Rostgaard K. Risk of second cancer
after chronic lymphocytic leukemia. Int. J. Cancer, 2007; 121: 151–
156

28. • En un Meta-analisis de 2048 pacientes.
• Todos en estadio RAI 1 o 2 y un BINET A fueron estudiados en 6
diferentes estudios aletorizados.
• El objetivo era entender si la conducta expectante en etapas
tempranas era major que iniciar terapia agresiva en este caso
con CLORAMBUCIL.
• No se encontro diferencia significativa a 10 años en
supervivencia.
• (44 vs 47 %)

29. • Mientras los pacientes en etapa temprana (RAI <3 BINET A o B)
pueden llegar a tener una mediana de supervivencia mayor a
10 años.
• Aquellos pacientes con estadios avanzados pueden tener una
media desde 18 meses a 3 años.
• Binet JL, Caligaris-Cappio F, Catovsky D, et al. Perspectives on the use of new diagnostic tools in the treatment of
chronic lymphocytic leukemia. Blood 2006; 107:859.

30. Indicaciones deTratamiento
• Debilidad, sudoracion nocturna, perdida de peso y linfadenopatias
dolorosas ademas de Fiebre.
• Anemia Significativa y sintomatica,Trombocitopenia
• Anemia Hemolitica oTrombocitopenia que responde poco a Esteroides.
• Enfermedad Progresiva, con un increment al doble en la cuenta de
linfocitos a 6 meses ademas de Hepato-Esplenomegalia ademas del
increment en el numero de linfadenopatias.
• Binet JL, Caligaris-Cappio F, Catovsky D, et al. Perspectives on the use of new diagnostic tools in the treatment of
chronic lymphocytic leukemia. Blood 2006; 107:859.

31. QueTratamiento Elegir??
• No hay un conscenso hasta la fecha de que régimen de tratamiento
elegir. Expertos en el área han usado multiples combinaciones de
tratamiento estos Incluyen:
• Analogos de la Purina (Fludarabina, Pentostatina)
• Agentes Alquilantes (Clorambucil,Ciclofosfamida, Bendamustina)
• Anticuerpos Monoclonales (Rituximab, Ofatumumab, Alemtuzumab)
• Pacientes menores de 70 años
• Pacientes mayores de 70 años
• Pacientes con 17p- o del 11q
• Wierda WG, Kipps TJ, Dürig J, et al. Chemoimmunotherapy with O-FC in previously untreated
patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 2011; 117:6450.

32. Pacientes Menores de 70 años
DROGA DOSIS ADMON DIAS
RITUXIMAB 375mg/m2 (ciclo 1)
375-500mg/m2 (ciclo
2-6)
Diluir en SS 0.9% a
una concentración de
1-4mg/ml Iniciar
infusión a 50mg/hr
escalar cada 30
minutos un máximo
de 400mg/hr.
En todos los ciclos
FLUDARABINA 25mg/m2 IV Diluir en 100 cc SS al
0.9% y administrar
en 30min.
Ciclo1: días 2 a 4
Ciclo 2 a 6: durante 3
días.
CICLOFOSFAMIDA 250mg/m2 Iv Diluir en 250cc de SS
al 0.9% y administrar
en 30-60 minutos.
Ciclo1: días 2 a 4
Ciclo 2 a 6: durante 3
días.
Woyach JA, Ruppert AS, Rai K, et al. Impact of age on outcomes after initial therapy with chemotherapy and
different chemoimmunotherapy regimens in patients with chronic lymphocytic leukemia: results of
sequential cancer and leukemia group B studies. J Clin Oncol 2013; 31:440.

33. DROGA DOSIS ADMON DIAS
CICLOFOSFAMIDA
FLUDARABINA
375mg/m2
25mg/m2 IV
Diluir hasta una
concentración de 1-
4mg/ml iniciar
infusión a 50mg/hr
escalar cada 30
minutos hasta una
dosis de 400mg/hr
Diluir en 100cc SS al
0.9% y administrar
en 30minutos
Ciclo 1: Dia 1 y 4
Ciclo 2-6: Solo el dia
1
Todos los Ciclos dia 1
al 5
Woyach JA, Ruppert AS, Rai K, et al. Impact of age on outcomes after initial therapy with chemotherapy and
different chemoimmunotherapy regimens in patients with chronic lymphocytic leukemia: results of
sequential cancer and leukemia group B studies. J Clin Oncol 2013; 31:440.

34. • Este studio en Fase III demuestra que las tasas de
supervivencia con ambos regimens (FCR/FR) son
similares. Sin embargo FCR muestra mejores tasas de
remission (70 vs 47) pero respuestas similares en
remission a largo plazo (95 vs 90)
• Tambien demuestra que aquellos regimens que
contienen FLUDARABINA pueden llegar a producir
Anemia Hemolitica Autoinmune.
Woyach JA, Ruppert AS, Rai K, et al. Impact of age on outcomes after initial therapy with chemotherapy and
different chemoimmunotherapy regimens in patients with chronic lymphocytic leukemia: results of
sequential cancer and leukemia group B studies. J Clin Oncol 2013; 31:440.

35. • En un studio de Fase III en el cual se comparan 6 cursos de FCR
vs 6 cursos deTratamiento de FC.
• 817 Pacientes.
• Se encontro en el Grupo FCR 95 vs 88% de respuesta Inicial.
• Progresion Libre de Enfermedad 52 meses vs 33 meses
• Supervivencia a 3 años (87% vs 83%)
• Mayores tasas de complicaciones tales como NEUTROPENIA y
LEUCOPENIA
• Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G, et al.Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in
patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2010; 376:1164.
FCR vs Fludarabina-Ciclofosfamida

36. • FCRVS CLORAMBUCIL
• Se realizo un estudio en el cual se valoro FludarabinaVs
Clorambucil en pacientes menores de 70 años o inclusive la
combinacion de ambos.
• 509 pacientes de Novo.
• Se demostro que Fludarabina sola o en combinacion supero a
Clorambucil
• Supervivencia a 6 años (43% vs 38%)
• Superviviencia a 8 años (31% vs 19%)
• Steurer M, Pall G, Richards S, et al. Purine antagonists for chronic lymphocytic leukaemia. Cochrane Database Syst Rev 2006; :CD004270.

37. .
• Un estudio aleatorizado Fase II evalua el uso de FR en 104 pacientes.
• Se recibio Fludarabina-Rituximab en 6 ciclos de 28 dias seguido de
consolidacion solo con RITUXIMAB para los respondedores.
• Se encontro una mediana de remission a 117 meses de 90 % y una
supervivencia de los pacientes del 85%
• Una tasa libre de enfermedad de 42 meses, con un period libre de
enfermedad a 10 años de 13%.
• Byrd JC, Peterson BL, MorrisonVA, et al. Randomized phase 2 study of fludarabine with concurrent versus
sequential treatment with rituximab in symptomatic, untreated patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia:
results from Cancer and Leukemia Group B 9712 (CALGB 9712). Blood 2003; 101:6.

38. • Se ha demostrado ampliamente la efectividad de
Bendamustina vs clorambucil.
• Se asigno a 319 pacientes durante 6 ciclos de ambos
tratamientos en 2 grupos.
• Bendamustina a una dosis de 100mg/m2 durante 30
minutos
• Encontrandose una remison total de 68% vs 31% con un
period libre de enfermedad de 22.6 meses vs 8.3 meses)
• Knauf WU, LissitchkovT, Aldaoud A, et al. Bendamustine compared with chlorambucil in previously
untreated patients with chronic lymphocytic leukaemia: updated results of a randomized phase III trial. Br
J Haematol 2012; 159:67.
Bendamustina

39. • El regimen de Pentostaina mas usado va de 2-4mg/m2,
Ciclofosfamida 600mg/m2 y Rituximab 375mg/m2 dados IV en ciclos
de 21 dias.
• Un Estudio de Fase II el cual incluye 64 pacientes manejados con 6
ciclos de 21 dias agregandose estimulador de colonias de
Granulocitos.
• Remision complete se vio en el 91% de los pacientes, sin embargo se
encontro toxicidad Hematologica en el 52%
• Kay NE, Wu W, Kabat B, et al. Pentostatin and rituximab therapy for previously untreated patients with B-cell chronic
lymphocytic leukemia. Cancer 2010; 116:2180.

40. Alemtuzumab
• Es un agente monoclonal Anti cd52 ha demostrado beneficios
superiores en comparación al CLORAMBUCIL.
• Reservado casi exclusivamente para aquellos pacientes con mal
pronostico del 17p y del 11q.
• La dosis usual es Alemtuzumab 30mg/m2 por 2 horas durante 3
veces/semana durante un máximo de 12 semanas
• A todos los pacientes deben recibir tratamiento antibiótico
profiláctico TMP-SMX, Famciclovir durante la terapia y hasta que
los CD4 se encuentren por encima de 200 y durante 2 meses
posterior a finalizar el tratemiento.
• Desgraciadamente solo se encontró un 83% de respuesta y un
24% de remisión.
• Hillmen P, Skotnicki AB, Robak T, et al. Alemtuzumab compared with chlorambucil as first-line therapy for chronic
lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2007; 25:5616.

41. Paciente mayor de 70 años
• En el adulto mayor el agente de eleccion es el CLORAMBUCIL.
• La dosis se ajusta en ellos (0.8mg/kg cada 4 semanas) y se
puede llegar a ajustar mas en base a la toxicidad.
• En caso de usar FLUDARABINA la dosis sera de 25mg/m2 IV
por 3 dias consecutivos cada mes
• Con una supervivencia promedio de 18 meses con una tasa de
respuesta del 51% y una progression de la enfermedad hacia la
MUERTE en un 77%.
• Con complicaciones como Mielotoxicidad 23% Infecciones 32%
y sepsis en un 4%.
• Eichhorst BF, Busch R, Stilgenbauer S, et al. First-line therapy with fludarabine compared with
chlorambucil does not result in a major benefit for elderly patients with advanced chronic lymphocytic
leukemia. Blood 2009; 114:3382.