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1. INMUNOLOGIA DE LA LEPRA
111
Universidad Nacional de Rosario
Catedra de Dermatologia
Carrera de postgrado
Dra. Carla Had

2. Introduccion
Lepra:
Mycobacterium Leprae (Amauer Hansen 1873)
Afecta piel y SNP
Enfermedad infecciosa modelo
Human° depOsito primario
Formas PatOgeno Sistema inmunitario
Clinical del huesped
Model° de investigaciOn de la regulaciOn
inmunolOgica en hum no

3. Se inicia la comprension de la
Inmunolo ia de la Le ra
Profesor Mitsuda Lepromina
Tres tipos de respuesta:
Rend& de Mitsuda negativa: formas several
de enfermedad (multibacilares)
Ream& de edema y eritema:+ de 10 mm
y — de 15 mm
Mayor de 15 mm
ra.
Pauciba-
cilares I
•
•
•
•

4. Inmunologia de la Lepra
Respuesta inmune del organismo frente a este
tipo de patOgenos en primer lugar por IMC
Espectro alnico de Lepra
Variacian de la Inmunidad Mediada por celulas
Indeterminada Tuberculoide Dirnorfa Lepromatosa
caracter frdiseminacion
Persistir microorganismos inestable --Er bacilos
Evolucionar granulomas de macrOfagos
a otras formal col. Epitelioldes espumosos

5. Papel de los Antigenos proteicos en la
Inmunologia de la Le • ra
Pared celular del of lo:
Esqueleto de peptidoglucanos unido a acidos arabinogalactano
MicOlico.
La membrana externa esta atravesada par un lipoarabanomannano
que se inert a en la membrana celular.
Pared
Calular
"==itd
IMMIMM7U
WIE
Membrana
Citoplasmatica
Llaa

6. Inmunologia de la Lepra
GIG.°lipid° Ferialico 1:
Principal componente de Ia capa externa no polar del bacilo.
En pacientes Lepromatosos existe un Anti- PGL-1 Ig M 1-ir)marcador
de carga sistemica alta. Limitacion en paucibacilares.
Alfa distroglicano:
Receptor pars M. Leprae en Ia celula de Schwann. La larninina 2 seria
el puente que une al alfa distroglicano con el Mycobacterium Leprae.

7. Inmunologia de la Lqpra
1985 Rick Young construy6 la primers
genoteca que incluy6 casi la totalidad del
ADN del M. Leprae.
Proteinas del Mycobacterium Leprae:
18, 65, 70 Kda; proteinas pequena y grande
de estres o de choque tOrmico.
28 Kda superoxido dismutasa
22 Kda bacterioferritina
35 Kda. y 45 Kda.

8. Inmunologia de la Lepra
18Kda: (Dockrell) Elevada re poet de celulas T a este
antigeno de manera decreciente en sujetos sanos,
contactos intradomiciliarios, sujetos vacunados con
BCG, pacientes LT. Los pacientes multibacilares no
respondieron a este antigen °.
45Kda: antigen° rico en serina: multibacilares y
paucibacilares producen Ac. IgG dirigidos contra este
antigeno. Es reconocida pore l100% de los pacientesI
con ENL. Molecular especifica de Mycobacterium
Leprae no presenta homologia con ninguna otra
protein a mycobacteriana).
Potente antigen° par a celulas B resultando ser un util
reactivo pars serodiagnostico.

9. Inmunologia de la Lepra
Inmunogenetica:
Genes HLA (Ag. Linfociticos de Histocompatibilidad)
del CMH de clase II:
■
iir
HLA DR3 en Lepra Tuberculoide
HLA DR2 en nifios con Lepra Tuberculoide
HLA MT 1 y HLA DO 1 asociados a Lepra
Lepromatosa polar

10. Inmunologia de la Lepra
Genes LIR presentes en LL: suprimirian la producciOn de 11 12
y de los receptores tip o Toll (TLR) 1 y"indicaria progreso
Dacia una forma multibacilar de la infeccion".
Blearharski JR.Science 2003 301: 1527-1530.
Mutacian del gen TLR 2 Arg 677 Trp por PCR Mar aria la
susceptibilidad de padecer Ia forma LL de la enfermedad...11
Schroeder NW. J Mol Med.2003, 81:308-3'
Genes PARK PACR 6 con variants geneticas en la regiOn
promotora: mayor riesgo de susceptibilidad a Ia Lepra.
E Schurr.Semin Inmunol.. 2006 Dec;18(6):404-10. Epub 2006 Sep 14
4i1■ 111 ■

11. Inmunologia de las dos formas clinicas
de la Lepra
inmunidad celular alta
resultados humorales debiles
Respuesta del
Si ter inmune
del anfitriOn
formas de alta resistencia
predominio de inmunidad humoral
inmunidad celular debil
formas multibacilares
"En la Lepra la inmunidad ma's Call es la celular porque es un
parasito intracelular obligado".
Pacientes LL: is macrofagos presentan incapacidad para
"digerir" el bacilo porque no participan los LT del tiro que deben
asistirlos para producir las enzimas capaces de destruir el
germen.

12. Inmunologia de las dos formas clinicas
de Lepra
Celula presentadora de Ag.(CPA) fagocitan y
procesan el antigeno, los peptidos antigenicos pasan
a la superficie de las CPA en asociaciOn con
moleculas del CMH, estos son reconocidos por los
Linfocitos Tque poseen receptor Para el CMH.
Con el estimulo de la /1 producida por las CPA se
inicia un proces° de expansion clonal de Linfocitos T
especificos los que sintetizan 1L 2 e interferon gamma
el coal es un potente activador macrofagico.

13. Inmunologia de la Lepra
Linfocito T CD4
-Hipersensibilidad retardada
-Activacion macrofagica
-Colaboran en la sintesis de Ac.
Thl
11_2, IL12
IFN Gamma
Predominan en enfermedades
causadas por virus y bacterias
intracelulares
Pacientes LT respuesta
inmune tipo Thl
Linfocito T CD8
-Citotoxico
-Supresor
-Predomina en el granuloma
de points LL
Th2
IL4, IL5 IL1O. 11_13
Participan en enfermedades
en las que predomina
la actividad del Linfocito B
Pacientes LL respuesta
lnmune tipo Th2

14. Respuesta a los patogenos de las celulas del sistema inmune: macrofagos,
celulas dendriticas y linfocitos T CD4+ pueden responder a la infecciOn
produciendo citoquinas intlamatorias o antiinflamatorias.

15. Respuesta inmune adquirida
Fase de reclutamiento:
M. Leprae es fagocitado por las
Interferon gamma, IL 1 atraen
. Se activan los
adquiriendo capacidad fagocitica y
presentadora de Ag.
Las celulas de Langerhans y los queratinocitos
mediante senates inducen a los
a migrar a la
epidermis.

16. Respuesta inmune adquirida
Fase de retencion:
Linfocitos T se unen a la celula
presentadora de Antigeno mediante la
molecula de reconocimiento antigenic°
junto a la molecule en los LT
cooperadores/inductores y en los LT
citotOxicosisupresores

17. Respuesta Inmune adquirida
Fase de Proliferacian:
Los generan los linfocitos Thl y Th2 y los
inducen los linfocitos citotaxicos y
supresores.
Los linfocitos Thy liberan IL 2 e INF gamma con
fund& activadora de macrofagos; los linfocitos
Th2 liberan IL 4, 5510 que estimulan a los LB que
originan la respuesta humoral.
El macrOfago activado produce oxido nitrico, ion
superoxido y peroxido de hidrogeno destruyendo
asi al bacilo en pacientes LT,

18. Respuesta inmune innata o inespecifica
Cada no de estos procesos puede verse afectado por los
polimorfismos de los genes implicados; "polimodismos de
un solo nucleotido": forma ms frecuente e importante de
variacion del genoma human°, las diferencias geneticas
entre individuos on su mayoria son de este tipo.

19. Respuesta inmune innata o inespecifica
sister a de reconocimiento de un patron
molecular comOn en la superficie
de is organismos (RAMP)
i
.1-a.-------..--°------------- -----------m"...---m-milw
invariables
caractenisticos
de los
microorganismos
Receptores reconocedores de patroves
Receptores de membrana como los "receptores de tipo
peaje"(Con un nOmero limitado se detecta la presencia de
cualquier patageno)
PAMP : lipopolisacarido de la mycobacteria
TLR: al menos 10 diferentes, can distintas afinidades par
diferentes antigenos microbianos. Se expresan en las
celulas de la superficie epitelialy de las celulas
presented arcs de antigen°

20. Respuesta inmune innata o inespecifica
Receptores tipo peaje:
Aumentan la expresion de las moleculas del CMH y
moleculas co-estimuladoras.
lncrementan la expresion de genes dependientes del
Factor Kappa B
Los M. Leprae activan TLR 1 y TLR 2 que median la respuesta
innata frente a lipoproteinas de M. Leprae. Es mucho mayor la
expresion de TLR 1 y TLR 2 en LT que en LL
" PA MP se unen a Receplores reconocedores de
patrones"
Se activa el (protein a intracelular
que al traslocarse al nucieo provoca la transcripciOn de
citoquinas pro-inflamatorias)

21. Inmunologia de la Lepra
Via de la Ubiquitina Proteosoma
Recambio intracelular de Proteinas
DegradaciOn de proteinas reguladoras de viola aorta
Cascada proteolltica mediante la cu al moleculas de
ubiquitina se insertan a /a proteina sustrato
L
Reconocimiento del sustrato por las ubiquitina ligasas
Sena' de degradaciOn o poliubiquitinaciOn la cual marca
a la proteina para su degradacion proteolltica
isr ilidammindoiliadowidemmi%
ruta uviqutuna proteosoma paructpa en /a respuesta

22. Innate Immunity
I
11.1112 protoin
losigal IV v050
Mier -6
r, -0•211-OP vf
Azitigen presentation
CytokIne release
Dogiadmiiori
Adeptly. lintstemsity
I cell
B ceN
Cell-mediated
immunity
Hurriorel
immunity
NF- B - Pat hophysiologic Conditions
SOpFLII:11
" I
Rol de los receptores tipo Peaje 2 en Ia regulacion de Ia respuesta
de los macrefagos al lipopolisaciarido de Ia pared bacteriana.

23. Diferencias en la respuesta inmune en
Linfocitos predominantes
en el granuloma
Perfil de citoquinas
Expresion de TR1 y TR2
en Macrofagos.
Monocitos y celula
dendriticas
Genes LIR
Mutation TLR2 Arg 677
Trp
Ce!Was T TCR 13V6+
Genes HLA del Complej
Mayor de
Histocompatibilidad
II 4, II 10