Este documento trata sobre la hepatitis crónica B. Explica la historia natural de la infección, incluyendo las diferentes fases y marcadores asociados. También analiza los criterios para el diagnóstico y tratamiento, señalando que cuanto mayor es la carga viral del VHB, mayor es el riesgo de cirrosis y cáncer hepático. Finalmente, resume las opciones terapéuticas disponibles y sus ventajas e inconvenientes.

1. HEPATITIS CRONICAS VIRALES Hepatitis crónica B F. Javier Mendoza Olivares Servicio Medicina. Digestivo Hospital San Juan de Díos, Aljarafe

2. Hepatitis crónica B 1.- Historia natural y serología 2.- Puntos de vista 3.- Tratamiento actual y futuro

3. VHB- Estructura del virión Envoltura ADN ADN polimerasa HBcAg HBeAg HBsAg Seeger. Microbiol Mol Biol.2000

4. Hepatitis crónica B Hepatitis crónica B Virus envuelto Se disemina en gotitas grandes, secreciones y a través de la sangre Capaz de permanecer estable fuera del agua durante 7 o más días Se disemina mediante objetos inanimados VIRUS ALTAMENTE INFECCIOSO (50-100 veces más infeccioso que el VIH)

5. La infección por el VHB es una de las infecciones mundiales más frecuentes. Aproximadamente 400 millones de personas presentan una infección crónica por el VHB. 520.000 muertes/año (52.000 por hepatitis aguda y 470.000 por cirrosis o cáncer) VHB: segundo carcinógeno, después del tabaco Hepatocarcinoma: es el sexto cáncer más frecuente (50% causados por VHB) WHO 2003. Hepatitis crónica B

6. Hepatitis crónica B Historia natural

7. Diagnóstico diferencial infección VHB HBsAg: Es el primer marcador serológico que aparece indicando infección por VHB. Anti-HBs: Indica infección ya superada, con inmunidad protectora HBcAg: No se detecta en suero. El anti-HBc está presente e indica infección (aguda si el predominio IgM o crónica si abundan IgG). HBeAg: Detectado en suero, denota actividad de la DNA polimerasa y cantidad de VHB-DNA circulante (alta tasa de replicación viral). El anti-Hbe tiene significado inverso. +/++ - / + +/++ +++ - - ALT Alto Bajo Bajo Alto - Bajo DNA VHB - + +/- - + Infección crónica alta infectividad + - +/- - + Infección crónica baja infectividad + - +/+ - + Infección aguda en resolución - + +/+ - + Infección aguda temprana - - -/- + - Vacunado - - +/- + - Inmunización Natural Anti-HBe HBeAg Anti-HBc IgG/IgM Anti-HBs HBsAg Estado Infección

8. Historia natural de la infección crónica por VHB 0 10 20 30 40 50 60 70 Años Serología HBeAg Anti-HBe ALT ADN-VHB (viremia) Lesión Hepatitis crónica activa Inflamación mínima/cirrosis Inmunotolerante (fase I) Aclaramiento inmune (fase II) Portador inactivo (fase III) Estadio cronicidad Inflamación mínima Resuelta Normal a cirrosis HBsAg Anti-HBs Reactivación 10 9 -10 10 c/ml 10 7 -10 8 c/ml <10 5 c/ml >10 5 c/ml Proceso dinámico caracterizado por fases replicativas y no replicativas según la interacción virus-huésped

9. Infección crónica por el virus de la hepatitis B: Definición Presencia del HBsAg durante ≥ 6 meses HBeAg ADN-VHB ALT Hepatitis activa Aclaram inmune Inmunotolerante Portador inactivo Positivo Negativo Positivo Negativo >10 5 c/mL >10 4 c/mL >10 5 c/mL <10 4 c/mL elevadas fluctuantes Normal normal Una persona infectada puede pasar de un estadio a otro

10. VHB- Biopsia Técnica invasiva (ingreso hospitalario) . Complicaciones: Graves (3/1.000), Mortales (1/10.000) y leves en la mayoría Biopsia hepática

11. Histopatología de la infección por VHB Cirrhosis Hepatic fibrosis Liver cancer Healthy liver Slide courtesy of Dr Z Goodman, Armed Forces Institute of Pathology, Washington, DC

12. FibroScan El traductor emite y recibe ultrasonidos Técnica de imagen o elastografía, evitando la punción hepática en la mayoria de los casos (+ 50%). El sistema no ve realmente el interior del hígado, funciona de forma similar a un ecógrafo y evalua su salud en función de la elasticidad de su tejido. Cuanto más elástico, más sano.

13. VHB- Biopsia Fibrotest es un índice que incluye la haptoglobina, bilirrubina, GGT, apoliproteina A Añadiendo la GPT se elabora el Actitest Grupo Europeo de Fibrosis hepática elabora otro índice con la edad y ácido hialurónico Indicaciones biopsia : Se recomienda en pacientes con transaminasas menos de 2 veces la normalidad, con carga viral > 10 5 copias/ml si el HBeAg es positivo y con > 10 4 si el HBeAg es negativo Indicaciones actuales de la biopsia hepatica. Rev. esp. enferm. dig. v.98 feb. 2006

14. Hepatitis crónica B SI - Los niveles de DNA-VHB se correlacionan con la progresión de la enfermedad hepática - El riesgo de desarrollar hepatocarcinoma aumenta con DNA superior a 10.000 c/ml - Deben condicionarse a otros factores como elevación de ALT y/o enfermedad avanzada NO - Los niveles de DNA se asocian a progresión pero existen otros factores en la evolución - No siempre el tratamiento va a implicar mejora en la calidad de vida - El tratamiento no estaría indicado si el riesgo de morbilidad a 20 años y de respuesta sostenida son bajos ¿Debe tratarse la hepatitis B valorando sólo su Replicación ?

15. REVEAL: ADN-VHB alto se asoció con aumento de la incidencia de cirrosis Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2006; 130:678-686. Relación entre la carga viral basal VHB y la incidencia de cirrosis: Todos los participantes (N = 3.582) 50 40 30 20 10 0 4.5 5.9 9.8 23.5 36.2 < 300 300- 9999 10,000- 99,999 100,000- 999,999 ≥ 1,000,000 Incidencia acumulada de cirrosis Al 13 año de seguimiento (%) ADN-VHB basal (copias/mL)

16. REVEAL: La persistencia del ADN-VHB se asoció con aumento del riesgo de CHC *Modelo Cox proporcional. Riesgo relativo a < 10 4 c/mL a la inclusión/no determinado seguimiento. Datos ajustados para sexo, edad, tabaco y consumo alcohol. Hazard Ratio ajustado* Para CHC (IC 95%) Bajo < 10 4 Leve 10 4 - 10 5 Alto ≥ 10 5 ADN-VHB (copias/mL) Alto ≥ 10 5 Alto ≥ 10 5 Alto ≥ 10 5 ADN a la inclusión: seguimiento: 10.1 7.3 3.8 0 4 8 12 16 n = 146 120 537 Chen CJ, et al. JAMA. 2006;295:65-73.

17. REVEAL: Conclusión Un nivel de ADN-VHB alto (> 10 4 copias/mL [~ 2.000 UI/mL]) es un potente factor de riesgo para el desarrollo de CHC y cirrosis La relación es independiente del estado del HBeAg y del nivel de la GPT Chen CJ, et al. JAMA. 2006;295:65-73. Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2006; 130:678-686.

18. Hepatitis crónica B Las limitaciones para tratamiento según la replicación radica en la limitación de los fármacos disponibles El tratamiento estaría indicado si la morbi-mortalidad en un futuro próximo es probable y la supresión con el tratamiento es alta También estaría indicado si la morbi-mortalidad en 10-20 años es predicible No estaría indicado el tratamiento si el riesgo en los próximos 20 años es bajo y la respuesta virológica tras el tratamiento es baja ¿Debe tratarse la hepatitis B valorando sólo su Replicación ? Chronic hepatitis B. AASLD Practice Guidelines. Hepatology 2007;45 (2):507-39

19. OBJETIVO DEL TRATAMIENTO HBeAg positivo HBeAg HBeAc DNA<2000 ui/ml ALT normal HBeAg negativo DNA<200 ui/ml. Normalización de ALT Pawlotsky et.al Gastroenterology 2008;134:405-415 Frenar evolución a Cirrosis y Hepatocarcinoma x

20. Definición de respuesta a la terapia antiviral Respuesta bioquímica: Descenso o normalización ALT Respuesta virológica: DNA VHB indetectable(PCR), Pérdida de HBeAg. Respuesta histológica . Descenso en 2 puntos en el índice de actividad No empeoramiento de la fibrosis Respuesta completa. +

21. HEPATITIS CRONICA B.HBeAg positivo Criterios diagnósticos VHB DNA> 10 5 COPIAS/ML GPT > 2 V.N HISTOLOGIA COMPATIBLE CON HEPATITIS CRONICA HBsAg positivo

22. HBeAg + < 10 5 copias/ ml > 10 5 copias/ ml GPT < 2 V.N Tratamiento poco eficaz OBSERVACIÓN > 40 años Antecedentes familiares CHC BIOPSIA FIBROSIS > 2 V.N +/- BIOPSIA IFN, PEG IFN lamivudina ADV, Entecavir, Ltd GPT normal NO FIBROSIS HEPATOLOGY, Lok 2007

23. Hepatitis crónica B. HBeAg negativo Criterios diagnósticos (Mutante pre-core) HBsAg positivo DNA VHB > 10 4 COPIAS/ml GPT elevada o normales, fluctuantes HISTOLOGIA DE HEPATITIS CRONICA

24. HBeAg - < 10 4 copias / ml > 10 4 copias/ ml GPT < 2 V.N BIOPSIA OBSERVACIÓN FIBROSIS GRADO 1-2 > 2 V.N IFN, PEG IFN lamivudina ADV, Entecavir, Ltd GPT normal HEPATOLOGY, Lok 2007

25. Opciones Terapéuticas 4 fármacos disponibles para el tratamiento de Hepatitis B Crónica INF/PEG Lamivudina Adefovir Eficacia Respuesta virológica potente que conduzca a una mejoría histológica Respuesta virológica sostenida a largo plazo Seguridad Posibilidad de tratamiento a largo plazo Resistencias Bajo potencial de desarrollo de resistencias Entecavir

26. 1992 1998 2002 2004 2007 INF LAM ADV PEG ENT PEG-INF α 2b? INF α PEG-INF α 2a Immunomod Alamifovir Pradefovir Tenofovir Adefovir Nucleotidos Clevudina Elvucitabina Valtorcitabina Amdoxovir Racivir LB80380 FTC Telbivudina Lamivudina Entecavir Nucleosidos Fase 2 Fase 3 Aprobado Fármaco

27. ELECCIÓN DE TRATAMIENTO I Ventajas del Interferón ( IFN ) son la duración definida, ausencia de resistencias y una respuesta mantenida aceptable. Como desventajas sus efectos adversos, el no poder ser utilizado en fibrosis avanzada o cirrosis y el precio. Ventajas de Lamivudina ( LAM ) son su bajo costo, su experiencia en el uso, su supresión rápida y potente, su buena tolerancia y su uso en cirrosis. Las desventajas es la elevada resistencias, ajuste de dosis en insuficiencia renal y menor potencia frente a Entecavir.

28. ELECCIÓN DE TRATAMIENTO II Ventajas del Adefovir ( ADV ) es menor resistencias frente a LAM con mismas recomendaciones que LAM. Las desventajas serían una supresión más lenta posibilidad de exacerbaciones y precio superior Ventajas del Entecavir ( ETV ) son su potencia antiviral con baja resistencias, por lo que se puede retratar tras fracaso con LAM. Con las desventajas de menor experiencia, se debe ajustar dosis en insuficiencia renal y mayor precio que los anteriores

29. RESISTENCIAS A FARMACOS Mohanty SR et al. (2006) Treatment of chronic hepatitis B. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 3: 446 – 458 - 18% 70% 4 0% 3% 42% 2 - 11% 53% 3 - 0% ENTECAVIR 29% - 5 0% 24% 1 ADEFOVIR Años de TTO LAMIVUDINA

30. Pocas/2 mutaciones 0% 1 año 18% 4 años 24%-1 70% 4 años No No Resisten. 0,5 mg/d 1mg/d Coste/dia: 15 e 10 mg/d Coste/dia: 15 e 100 mg/d coste/dia: 2,8 e 180 mcg/sm** α 2a:2,5-5MU/m2 x 3/sm Α 2b;5-10MU/3/sm Dosis Pocos? NFTx Pocos Múltiples Múltiples EA Oral Oral Oral Sc Sc Via admon 1año? 1año? >1 año Prolong >1 año Prolong 48sm 48sm 4-6 m 1-2 a. Duración Hbage+ Hbage- ? Si Si No No Exhacerb ENT ADF LAM PEG-I INF

31. ¿CAMBIAR ó COMBINAR?

32. Historia natural. Conclusiones Proceso dinámico muy variable (fases replicativas y no replicativas) según la interacción virus/huésped Riesgo anual : cirrosis 2-10%; carcinoma hepatocelular 2-3%; descompensación 3-5% Carga viral alta (>10 4 c/mL ~ 2.000 UI/mL)  factor de riesgo independiente para el desarrollo de cirrosis y CHC, independientemente del estado HBeAg y GPT Supresión viral prolongada  reduce necroinflamación y fibrosis  disminuye el riesgo de CHC, cirrosis y sus complicaciones

33. Perspectivas de futuro I Monoterapia Vs Terapia combinada Factores predictores de respuesta sostenida a ciclos cortos de lamivudina o adefovir Coste económico y complejidad de seguimiento Factores predictivos de respuesta Telvivudina por el mejor porcentaje de negativización del ADN y menor resistencia ??

34. Perspectivas de futuro II Factores de decisión Eficacia limitada a largo plazo de fármacos disponibles Efectos secundarios de cada uno Edad y patología asociada del paciente Opinión del paciente tras recibir información Pocos datos comparativos