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Demencias preseniles
Este documento describe diferentes tipos de demencias preseniles, en particular la enfermedad de Alzheimer familiar y la enfermedad de Pick. Explica que la enfermedad de Alzheimer familiar se debe a mutaciones en el gen APP que codifica la proteína precursora del beta amiloide, mientras que la enfermedad de Pick se asocia con mutaciones en el gen MAPT que codifica la proteína tau. Ambas condiciones se caracterizan por depósitos anormales de proteínas en el cerebro y déficit cognitivo progresivo.
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Demencias preseniles
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- 2. DEFINICIÓN • DemenciaPresenil o temprana o de inicio precoz. Generalmente con clara relación familiar. Comienza antes de los 65 años, es de curso más rápido y no supera el 1% de los casos en la mayoría de las estadísticas.
- 3. ENFERMEDAD DE ALZHEIMERFAMILIAR (EA) • La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la acumulación en el cerebro de depósitos de pequeños péptidos de diferentes tamaños llamados beta-amiloide, que son derivados del fraccionamiento proteolítico de la proteína APP.
- 4. • Karlinsky etal. (1992) informaron de una familia de Toronto con la enfermedad de Alzheimer con herencia autosómica dominante. • El trastorno se caracteriza por la aparición temprana de los déficits de memoria. • El análisis genético identificó una mutación en el gen APP(Proteína precursora de beta amiloide)
- 5. BASES MOLECULARES DEEA • El gen APP codifica un receptor de superficie celular. • Contiene 18 exones y probablemente origina una familia de al menos 8 isoformas transmembranales diferentes, las cuales se diferencian por la presencia o ausencia de los exones 7, 8, 9 y 15.
- 6. • Las isoformas,que se expresan en las neuronas (695, 714, 751 y 770 a.a) que contienen el exón 15 son más amiloidogénicas y liberan mucho más péptido ßA (42) que las isoformas no neuronales. Menéndez et al. 2002. Péptido beta amiloide, proteína tau y enfermedad de Alzheimer
- 7. • Se hareportado al menos la existencia de 6 mutaciones de cambio de sentido, que se manifiesta en un cambio de aminoácido por otro. Menéndez et al. 2002. Péptido beta amiloide, proteína tau y enfermedad de Alzheimer
- 8. En el estadonormal, APP se escinde inicialmente por α- secretasa para generar sAPP y un fragmento carboxiterminal C83. La presencia de sAPP se asocia con la señalización sináptica normal, aprendizaje, memoria, comportamientos emocionales y la supervivencia neuronal. http://www.cellsignal.com/common/content/content.jsp?id=pathways-alz
- 9. Canales iónicosbloqueados Alteración de la homeostasis Disociación microtúbulos Desastabilización de microtúbulos del calcio Oligomerización de Tau dentro de Estrés oxidativo mitocondrial la célula Metabolismo energético Alteración de la regulación anormal de la glucosa Muerte celular neuronal http://www.cellsignal.com/common/content/content.jsp?id=pathways
- 10. INVESTIGACIONES RECIENTES •Resulta que la APP es una oxidasa de hierro, cuyo trabajo es convertir el hierro a una forma segura para su transporte o almacenamiento. • Cuando APP no funciona correctamente, como lo hace en la enfermedad del Alzheimer, los niveles de hierro dentro de las neuronas llegan a niveles tóxicos. Everett et al. 2014 Ferrous iron formation following the co-aggregation of ferric iron and the Alzheimer's disease peptide β-amyloid (1-42).
- 11. DEMENCIA PRESENIL •Alteraciónde la memoria •Apraxia, agnosia, afasia y perturbación en el funcionamiento ejecutivo •Interferencia con las habilidades sociales, laborales e interpersonales •Antes de los 65 años Síndrome que cursa con
- 12. AUMENTO EXPONENCIAL CONLA EDAD
- 13. ENFERMEDAD DE ALZHEIMER • Causa más común de demencia 50-90% • Alois Alzheimer (1864-1915) demencia presenil que mostró atrofia cortical difusa, pérdida de células nerviosas, las placas, y ovillos • Tipo I es familiar • Campion et al. (1999) prevalencia: de inicio precoz 41,2 y AD 5,3 por cada 100.000 personas. • De inicio precoz: < de 61 años y AD de aparición temprana: 3 casos en 3 generaciones.
- 14. ENFERMEDAD DE ALZHEIMER • Formación de placas neuríticas extracelulares (en la corteza cerebral, meninges, vasos sanguíneos cerebrales) y degeneración neurofibrillar. • Placas contiene material amiloide rodeado por neuronas distróficas, astrocitos y microglia reactivos. • Otros cambios son: formación de ovillos neurofibrilares, pérdida de neuronas y de sinapsis (atrofia cerebral).
- 16. ENFERMEDAD DE ALZHEIMER eterioro en el aprendizaje Disminución la memoria reciente Agnosia Afasia Acalculia Desorientación espacial Apraxia Alteraciones en la marcha relacionados con el lóbulo frontal (postura flexionada, dificultad para girar) Las habilidades sociales desaparecen Paranoia, alucinaciones, delusiones Incontinencia, mutismo, postración Curso de 5 a 10 años
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- 20. ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Reduccion de la acetiltransferasa de la colina Disminucion de la acetil colina Disminucion de neuronas mono aminergicas Desbalance de Glutamato
- 21. ENFERMEDAD DE ALZHEIMERDX Clínico Descartar causas secundarias y tratables de demencia, mediante exámenes de laboratorio: Glucosa, Hemograma, electrolitos, Pruebas hepáticas, VDRL, Calcio, HIV, Hormonas tiroideas, Nivel de ácido fólico, Vit B12, etc
- 22. ENFERMEDAD DE ALZHEIMER • TAC: Atrofia cortical frontal, temporal y parietal. hidrocefalia • MRI • PET: disminucion del metabolismo en lobulos temporal y parietal • SPECT: disminucion del flujo sanguineo en lobulos temporal y parietal
- 23. TRATAMIENTO El objetivoes mejorar las funciones cognitivas, mediante el uso de: Anticolinesterásicos (Rivastigmina, Donepezilo) que incrementan el nivel de acetilcolina Antioxidantes (Alfa tocoferol: Vit E) que disminuye la lesión neuronal mediado por oxidantes
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- 25. HISTORIA • ArnoldPick 1892 • Examinó daños cerebrales postmorten de pacientes con demencia Cuerpos de Pick (Tau+) Wang, 2008. Neuropathology 26 (3): pp. 222–230
- 26. GENÉTICA DE LAENFERMEDAD DE PICK Mecanismo molecular desconocido, algunos genes implicados Locus Gene 14q24.2 PSEN1 17q21.31 MAPT MIM #172700
- 27. PSEN1 GENÉTICA DELA ENFERMEDAD DE PICK 60 kb MIM #172700
- 28. Estructura proteica dela presenilina 1 Parte del complejo presenilina Sitio catalítico de gamma secretasa o cofactor? Hyslop P, 2012; De Strooper B 2007 SNP G/T en exon 6 de PSEN1 gly183-val (G183V)
- 29. COMPLEJO GAMMA SECRETASA Generación de β amiloide a partir del precursor proteico amiloide (APP) β amiloide Agregados amiloides Formación de cuerpos de pick? Hyslop P, 2012
- 30. GENÉTICA DE LAENFERMEDAD DE PICK MAPT (MICROTUBULO ASOCIADO A PROTEÍNA TAU) TRANSCRITO EN NEURONAS PROTEÍNA TAU Luna-Muñoz et al., 2013
- 31. FUNCIONES DE TAU • Estabilidad de microtúbulos • Transporte de nutrientes Luna-Muñoz et al., 2013
- 32. MUTACIONES DE MAPTEN ENFERMEDAD DE PICK • PROTEÍNA ANÓMALA • Mutaciones reducen o aumentan la eficacia de tau conllevando a enfermedad. • Más de 50 mutaciones diferentes en el gen de tau se han asociado con demencias frontotemporal hereditaria (FTD). Mutación: G272V tau Bronner IF et al., 2005
- 33. ENFERMEDAD DE PICK • Zhukareva et al. (2002) caracterizaron la composición de isoformas de tau en cerebros de pacientes con enfermedad de Pick. Zhukareva et al. (2002)
- 34. DEMENCIA PRESENIL •Alteraciónde la memoria •Apraxia, agnosia, afasia y perturbación en el funcionamiento ejecutivo •Interferencia con las habilidades sociales, laborales e interpersonales •Antes de los 65 años Síndrome que cursa con
- 35. ENFERMEDAD DE PICKOMIM 172700 • Sanders 1939 AD Casos aislados • La menos frecuente • Pertenece demencia frontotemporal • Aparece entre al 4ta y 5ta década de la vida • Edad de aparición y la muerta varia en entre 2 a 16 años. • Cambios precoces y lentamente progresivos del carácter y alteraciones del comportamiento. • Atrofia lobar del cerebro e inclusiones citoplasmáticas • Pertenece a las demencias fronto temporales • Deterioro de la inteligencia, de la memoria y del lenguaje, acompañado de apatía, de euforia y signos extrapiramidales.
- 36. ENFERMEDAD DE PICK • Atrofia circunscrita del cerebro, lóbulo frontal, temporal o parietal, con dilatación de los ventrículos y afectación grave de la corteza • Generalmente se afecta mas el hemisferio izquierdo • Microscópicamente: inclusiones Tau hiperfosforilada argirófilas (cuerpos de Pick) Células de pick (neuronas alargadas). En el hipocampo hay pérdida de astroglia. • Sin la aparición de placas neuríticas ni degeneración neurofibrilar.
- 37. ENFERMEDAD DE PICK • Nakamura et al.(1994) utilizó la tinción de anticuerpos para demostrar la presencia de clatrina cadenas A y B, así como neurofilamentos, kinesina y sinaptofisina, en los cuerpos de pick • Esto sugirió deterioro del transporte axonal. • Se describen 2 alteraciones gliales: Ovillos fibrilares gliales y gránulos de proteína del complemento C4d en hipocampo
- 38. ENFERMEDAD DE PICK • Kertesz en 2003 señalo: • Que la demencia fronto temporal es la “enfermedad de Pick clínica” y la enfermedad de Pick se limita a la comprobación de los cuerpos de pick.
- 39. ENFERMEDAD DE PICK,MANIFESTACIONES PSIQUIÁTRICAS Falta de motivación Embotamiento emocional Risa inapropiada Apatía Irritabilidad Desinhibición Comportamiento estereotipado ecolalia Hiperfagia hiperoralia
- 40. DEMENCIA VASCULAR 15%de todas las demencias Factores de riesgo: hipertensión, cardiopatías, diabetes y enfermedad cerebral vascular Inicio abrupto y deterioro progresivo El deterioro depende del área afectada Hemorragia, trombosis o isquemia
- 41. DEMENCIA VASCULAR Exageraciónde los reflejos tendinosos profundos, respuesta de extensión plantar, parálisis pseudobulbar (hablar, masticar y tragar), anormalidades en la marcha, adormecimiento de una extremidad Datos de enfermedad cerebrovascular: Infartos múltiples que implican la corteza y materia blanca
- 42. DEMENCIA VASCULAR •Deterioro cognitivo vascular leve - vasos parcialmente obstruidos - lentos • Demencia multi-infarto • La demencia vascular debido a un área dañada - "accidente cerebrovascular” • La demencia vascular debido a infartos lacunares (daño profundo en el cerebro) • La demencia vascular debido a infartos hemorrágicos - empeoramiento durante horas-días • Enfermedad de Binswanger - la demencia vascular subcortical y vasos pequeños • Demencia mixta (lesión vascular más la enfermedad de Alzheimer) • Arteriopatía cerebral autosómica dominante, con infartos subcorticales y leucoencefalopatia (CADASIL)
- 43. CADASIL Arteriopatía cerebralcon infartos subcorticales y leucoencefalopatía Mutación heterocigota en el gen NOTCH3 cromosoma 19p13 AD Aparición en la tercera década 43% infartos cerebrales tempranos Penetrancia completa Trastorno progresivo de los pequeños vasos arteriales del cerebro Migraña, accidentes cerebrovasculares y lesiones de la sustancia blanca, con deterioro cognitivo.
- 44. CADASIL Pérdida agudade la visión (infarto nervio óptico) Infartos subcorticales recurrentes Neuropatia óptica isquémica anterior Parálisis seudobulbar Electrorretinograma anormal Demencia subcortical progresiva 6% Respuestas evocadas visuales anormal Migraña 40% Incontinencia urinaria Convulsiones Insf venosa periferica Lesiones de leucoencefalopatia subcortical
- 45. CADASIL HALLAZGOS YRM • Entre los 20 y 30 años – lesiones hiperintensas en T2 en frontales y lóbulos temporales de manera anterior • 30-40 años – áreas hiperintensas periventriculares, cápsula externa, ganglios basales, talamo y tallo cerebral • > 40 años – infartos lacunares, lesiones hemorrágicas en el interior de la capsula • > 50 años – infartos lacunares, sangrados microscópicos. Se encuentra vasculopatía de arterias pequeñas que penetran en la sustancia blanca, las de mediano calibre muestran estrechamiento, obliteración • Las arterias afectadas muestran material granular denso cerca de las membranas celulares de musculo liso y pérdida de las mismas células
- 47. CADASIL Los rastreos con imagen por emisión de positrones tomografía por emisión de fotón único Mostraran la reducción del flujo sanguíneo cerebral
- 48. DEMENCIA VASCULAR (TRATAMIENTO) Control de la Hipertensión, diabetes, hipercolesterolemia. Dieta, ejercicio, control de peso, evitar el uso de drogas Terapia anti-plaquetaria (como la aspirina, Ticlid, Plavix) Agentes hemorreológicos (Trental) Dejar de fumar Tratar la depresión
- 49. SÍNDROME DE CADASIL • Arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía (CADASIL) • Es el trastorno más común de accidente cerebrovascular hereditario, y se cree que está causada por mutaciones en el gen Notch 3. http://ghr.nlm.nih.gov/condition/cerebral-autosomal-dominant-arteriopathy-with-subcortical-infarcts-and-leukoencephalopathy
- 50. EPIDEMIOLOGÍA • Sehan publicado casos en todos los grupos étnicos, aunque los europeos caucásicos parecen ser los más frecuentes. • En Finlandia, se ha establecido una prevalencia de 4 por 100.000 habitantes. • Hasta el año 2002 existían 100 familias genéticamente confirmadas en Francia, Alemania y Reino Unido, estimándose la existencia de al menos 500 familias en todo el mundo. Sandoval et al. 2002. Novedades en CADASIL
- 51. GEN NOTCH 3 • 33 exones y codifica una proteína receptor de 2321 aminoácidos con un único dominio transmembrana • 34 repeticiones de Factor de crecimiento epidérmico • 6 repeticiones ankirina Santos et al. 2006. Vía de señalización Notch y nuevas estrategias para el tratamiento del cáncer
- 52. • Santos etal. 2006. Vía de señalización Notch y nuevas estrategias para el tratamiento del cáncer
- 53. • Se hanencontrado más de 150 mutaciones • Más de 95% de los casos de CADASIL se produce por una mutación puntual en el dominio extracelular del Notch3 , con un importante acúmulo de mutaciones en el extremo 5’. • En el 70% de los casos la mutación puntal se encuentra en los codones 3 y 4, los cuales codifican las 5 primeras repeticiones FCE Sandoval et al. 2002. Novedades en CADASIL
- 54. En vez de6 cisteínas en la repetición EGF, se genera un número impar de éstas (5 ó 7). aminoácido por cisteína Cambio conformacional en el segmento extracelular Clivaje anómalo. Acumulación extracelular de una proteína de 210 kDa. Sandoval et al. 2002. Novedades en CADASIL, Santos et al. 2006. Vía de señalización Notch y nuevas estrategias para el tratamiento del cáncer
- 55. • El 5%restante de los casos son producidos por 4 tipos de pequeñas deleciones que resultan en la pérdida de 1 ó 3 residuos de cisteína, generando también un número impar. Sandoval et al. 2002. Novedades en CADASIL, Santos et al. 2006. Vía de señalización Notch y nuevas estrategias para el tratamiento del cáncer
Notas del editor
- #9 En el estado normal, APP se escinde inicialmente por α-secretasa para generar sAPP y un fragmento carboxiterminal C83. La presencia de sAPP se asocia con la señalización sináptica normal y los resultados en la plasticidad sináptica, el aprendizaje y la memoria, comportamientos emocionales, y la supervivencia neuronal.
- #10 La APP se escinde secuencialmente por β-secretasa y γ-secretasa para liberar un fragmento extracelular llamado Aβ40/42. Este fragmento neurotóxico frecuencia agrega y da lugar a la formación de placas de oligomerización y Aβ40/42. La enfermedad de Alzheimer se caracteriza también por la presencia de ovillos neurofibrilares. Estos ovillos son el resultado de la hiperfosforilación de la proteína Tau asociada a microtúbulos. GSK-3β y CDK5 son las quinasas principales responsables de la fosforilación de Tau, aunque otras quinasas tales como PKC, PKA, y ERK2 también están involucrados. La hiperfosforilación de Tau resulta en la disociación de Tau de los microtúbulos, lo que conduce a la desestabilización de microtúbulos y oligomerización de la proteína Tau dentro de la célula. Los ovillos neurofibrilares se forman como resultado de Tau oligomerización y conducen a la apoptosis de la neurona.
- #29 Dos residuos de aspartato en dominios transmembrana (TM) 6 y 7 constituyen el sitio catalítico se indican. La mutación Δexon9 (PS1-DE9) borra la región indicada de la proteína.
- #30 Estas funciones no asociadas con Alzheimer incluyen la activación de quinasas,2 3 la protección contra estrés oxidativo,4 5regulación del transporte de colesterol6 7 actuando como un factor de transcripción8 9 y actividad antimicrobiana (especialmente asociado con su acción pro-inflamatoria).10
- #31 la proteína tau, que forma parte de un microtúbulo. Los microtúbulos ayuda nutrientes Transpot y otras sustancias importantes de una parte de las células del nervio a otro. Axon son extensiones filiformes largas que conducen los impulsos nerviosos fuera de las células nerviosas; dendritas son prolongaciones filiformes ramificadas cortas que conducen los impulsos nerviosos hacia el cuerpo celular brío. En la enfermedad de Alzheimer la proteína tau es anormal y las estructuras de los microtúbulos Collaps
- #32 La función principal de la proteína tau es interactuar con la tubulina para estabilizar los microtúbulos y promover el ensamblaje de la tubulina en microtúbulos. Proteína Tau controla estabilidad de los microtúbulos en dos formas diferentes: isoformas y fosforilación.
- #33 GLICINA POR VALINA
- #52 El segmento extracelular N-terminal posee 34 repeticiones del factor de crecimiento epidérmico (FCE), mientras que el segmento citoplasmático tiene 6 repeticiones de ankirina (13), que es una proteína de membrana que participa en la activación de canales de sodio voltaje dependiente en el segmento proximal del axón
- #53 El primer clivaje es el de la proteína primaria por una convertasa tipo furina que genera un heterodímero, el cual se inserta en la membrana plasmática. Un segundo tipo de clivaje es producido por una metaloproteasa en el aminoácido 12, la misma posición donde actúa la alfa secretasa en la PPA. Se libera el fragmento extracelular del receptor Notch3 generando una proteína de 210 kDa, la cual es anómala en la CADASIL, acumulándose debido a que no puede ser metabolizada (2). El tercer clivaje es el del fragmento intracelular por la gama-secretasa (presenilina 1), la misma de la PPA en la enfermedad de Alzheimer. Se libera una proteína intracelular de 97 kDa que es traslocada al núcleo donde participa en la regulación de transcripción de genes, en lo que se ha llamado proteolisis regulada intramembrana
- #55 Todas las mutaciones puntuales resultan en la sustitución de un aminoácido por cisteína o viceversa, por lo que en vez de existir 6 cisteínas en la repetición FCE, se genera un número impar de éstas (5 ó 7). El cambio de residuos pares a impares de cisteína, altera la formación de puentes disulfuro, lo cual produce un cambio conformacional en el segmento extracelular, produciéndose un clivaje anómalo y la acumulación extracelular de la ya mencionada proteína defectuosa de 210 kDa (12). Además, aunque el receptor mantiene su capacidad para unir ligandos (18), pierde su funcionalidad por inhibición competitiva dominante del fragmento extracelular acumulado (19). Dicha acumulación se produce en la vecindad de los gránulos osmofílicos característicos de la CADASIL (ver anatomía patológica), pero no dentro de ellos