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Nuestras investigaciones previas apoyan la teoría de un mecanismo que involucraNuestras investigaciones previas apoyan la teoría de un mecanismo que involucra
la modulación del perfil de señalización inflamatoria y un potencial dela modulación del perfil de señalización inflamatoria y un potencial de
intervención farmacológica para el antagonista de los Receptores Rianodinintervención farmacológica para el antagonista de los Receptores Rianodin
Dantrolene.Dantrolene.
NucleusNucleus
Cell membraneCell membrane
i [Ca++
]
iCa
SignalingSignaling
transductiontransduction
Inflammatory transcriptome
(mRNA)
Inflammatory Proteome
(mediators of inflammation)
Cytokines and otherCytokines and other
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storage of iCastorage of iCa
(SER)(SER)
Mitocondria
Internal Ca Channel
(Ryanodine receptor)
IschemiaIschemia
IschemiaIschemia
DantroleneDantrolene
InhibitionInhibition](https://image.slidesharecdn.com/biomolir-160731203401/85/Biomol-ir-22-320.jpg)
Subido porFernando Lopez-Neblina
Biomol ir
La isquemia y la anoxia causan daño a nivel molecular y celular que conduce a enfermedades y mortalidad. La isquemia inicia una cascada de eventos que incluyen la generación de especies reactivas de oxígeno, la activación de vías de señalización, y la expresión de citoquinas y moléculas de adhesión. Estos eventos moleculares y celulares tempranos conducen a una respuesta inflamatoria tardía que puede causar más daño. Mientras que los radicales libres de oxígeno jue
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Biomol ir
- 1. La Biología Moleculardel Daño IsquémicoLa Biología Molecular del Daño Isquémico Fernando López-NeblinaFernando López-Neblina Cirujano / InvestigadorCirujano / Investigador Facultad de Medicina Mexicali, UABCFacultad de Medicina Mexicali, UABC
- 2. La isquemia yla anoxia principales enfermedades que causan mortalidad en México. Enfermedades cardiovasculares, (infarto e isquemia cardiaca, el accidente vascular cerebral (tomboembolias), hipoxia neonatal, hemorragia ginecológica y choque hemorrágico por accidentes y violencia.
- 3. ISQUEMIAISQUEMIA CélulasCélulas ParénquimaParénquima VasculaturaVasculatura (Células Endoteliales)(Células Endoteliales) RespuestaInflamatoriaRespuesta Inflamatoria REPERFUSIONREPERFUSION OO22 OO22
- 4. Ischemia ATP Gycolisis Protein Synthesis Lipid deposits Phospholipase A2 Production a)Lysophospholipids b) Leukotrienes c) Prostaglandins d) Proteases Na-K Pump Influx iCa++ Water Outflux K Glucogen pH Cellular edema Lost microvilli R.E. Edema Myelin figures Nuclear Chromatin packaging Intracellular Release of lysosomal enzymes Basofilia Nuclear changes Protein digestion Membrane Damage Release and influx of iCa++ Ca++ in Mitocondria Enzyme Release & Activation (CPK & LDH)iCaiCa++++ Isquemia:Isquemia: •Lost of membrane phospholipids •Increased Degradation •Decreased synthesis •Cytoskeleton alterations •Degradation products of lipids Other EfectsOther Efects eg.eg. RibosomalRibosomal separationseparation
- 8. Reperfusion: Don’t needactive protein transcription They are activated by the release of iCaiCa++++ Most molecules are lipids or pre synthesized proteins Eicosanoids Prostaglandins Tromboxanes Leukotrienes PAF Require active transcription and protein synthesis Activated by iCa++iCa++ and products and mediators resulting from from the immediate events In general these molecules are proteins Adhesion Molecules Cytokines Nitric Oxide P-Selectin NO Require active transcription and protein synthesis Activated and regulated by early mediators. In general the involved molecules are proteins Parenchyma & endothelium Endothelium & Neutrophils Parenchyma Macrophages, Eosinophils Parenchyma, Fibroblasts OFR iCaiCa++++ Complement in Endothelial cell Activation Adhesion Molecules Cytokines Nitric Oxide Immediate EventsImmediate Events (molecular &(molecular & cellularcellular level)level) Early EventsEarly Events (molecular & cellular)(molecular & cellular) Late EventsLate Events (molecular & cellular)(molecular & cellular)
- 9.
- 10. 90% O 90% O 22 Citocromo coxidasaCitocromo c oxidasa 44ee -- OO22 ONOOONOO 2-4 % O2-4 % O22 ee -- OO22 .-.- NONO .. -- MnSODMnSOD HH22OO22 OHOH.. Fentonreaction FeFe2+2+ FeFe3+3+ HH22OO GSHGSHpxpx NADPNADP NADPHNADPH GSHGSH GSSGGSSG Generación of Radicales Libres Oxígeno y ActividadGeneración of Radicales Libres Oxígeno y Actividad Antioxidante en la Mitocondria después de I/RAntioxidante en la Mitocondria después de I/R
- 11. Low DoseLow Dose IntermediateIntermediate HighDoseHigh Dose MitogenicMitogenic ProliferativeProliferative Growth arrestGrowth arrest SenescenceSenescence CellCell DeathDeath ApoptosisApoptosis NecrosisNecrosis ReactiveReactive OxygenOxygen SpeciesSpecies
- 12. PKCPKC ROSROS ATMATM JAKJAK ERKERK JNKJNK p38p38 PI3KPI3K AKTAKT PLCPLCγγ11 Gene ExpressionGene Expression ChangesChanges STATSTAT C-JUNC-JUNp53p53 NFkBNFkB HSF1HSF1 CellCell SurvivalSurvival CellCell DeathDeath Signalingpathways activatedSignaling pathways activated by oxidative stressby oxidative stress
- 13. Signaling pathways activatedby oxidative stress andSignaling pathways activated by oxidative stress and their ultimate cellular outcomestheir ultimate cellular outcomes
- 14. Stimuli release cytokinesStimulirelease cytokines And other chemoattractantsAnd other chemoattractants Fotod e rolling y adhesion
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- 16. Sites of Inflammation Unstimulated Endothelial Activation Neutrophil Activation ChemotaxisPhagocytosis Degranulation Endothelium P-Selectin E-Selectin ICAM-1 VCAM-1 Neutrophil Sialyl-Lex Glycoprotein Integrins Target C3R C3b Molecular Adhesion Events in InflammationMolecular Adhesion Events in Inflammation
- 17. The Role ofCalciumThe Role of Calcium
- 19. Ischemia-Reperfusion ResearchIschemia-Reperfusion Research NewChallengesNew Challenges EVENT and ModelEVENT and Model (Shock, Traumatic Brain, liver(Shock, Traumatic Brain, liver Ischemia, etc)Ischemia, etc) Time Depth Systemic Organic Intercellular Ind. Cellular Protein Expr Protein Control Genetic Manipul Immediate Early Late Toll-like ReceptorsToll-like Receptors IKK / NF-kBIKK / NF-kBCO-CO- DependentDependent signalingsignaling MMIFMMIF HSPHSP IL-10IL-10 MAPKMAPK PHOSPHATASESPHOSPHATASES PhysiologyPhysiology PathologyPathology BiochemistryBiochemistry Cell BiologyCell Biology SignalingSignaling MolecularMolecular BiologyBiology iCa++iCa++ Nitric oxideNitric oxide
- 20. Prevención del DañoIsquémicoPrevención del Daño Isquémico Tratamientos Anti ROSTratamientos Anti ROS Scavengers* Anti iCa++Anti iCa++ Bloq. de Canales Ca Bloq. de Canales iCa Oxido NitricoOxido Nitrico Compuestoos Nitroso* Potenciadores * Moduladores SignalingModuladores Signaling Inhibidores de MAPK* Inhibidores de Fosforil* CO TLRs HSP Anti-AdhesionAnti-Adhesion Anti-P-selectins* Antic. vs. CAMs* Inhibidores of CAMs Act. Nuevos TratamientosNuevos Tratamientos siRNAs IL-10 Comp. Alta EnergíaComp. Alta Energía Adenosina* Pyruvato* Antiproteoliticos-AntiinflamatoriosAntiproteoliticos-Antiinflamatorios Aminoacidos Corticoides* COX-Inhibidores
- 21. iNOSiNOS NONO eNOSeNOS NONO (+) (+) TLR-4 (-) TNF-α ( ) mRNA-TNF-α( ) Preconditioning A2adenosine P38 MAPK IL-6 HSP72 HO-1 (+) T-Cell CD4+ (-) (-) = Damaging effect (+) = Protective effect Hepatocyte Endothelial cell Neutrophil Capillary Capillary (+) Kupffer Cell Hepatocyte Hepatocyte ECM MMPs eNOSeNOS Kupffer Cell (a) (b) (c) (d) (e) (f)
- 22. ConclusionsConclusions Nuestras investigaciones previasapoyan la teoría de un mecanismo que involucraNuestras investigaciones previas apoyan la teoría de un mecanismo que involucra la modulación del perfil de señalización inflamatoria y un potencial dela modulación del perfil de señalización inflamatoria y un potencial de intervención farmacológica para el antagonista de los Receptores Rianodinintervención farmacológica para el antagonista de los Receptores Rianodin Dantrolene.Dantrolene. NucleusNucleus Cell membraneCell membrane i [Ca++ ] iCa SignalingSignaling transductiontransduction Inflammatory transcriptome (mRNA) Inflammatory Proteome (mediators of inflammation) Cytokines and otherCytokines and other mediators of inflammationmediators of inflammation InternalInternal storage of iCastorage of iCa (SER)(SER) Mitocondria Internal Ca Channel (Ryanodine receptor) IschemiaIschemia IschemiaIschemia DantroleneDantrolene InhibitionInhibition
- 23. CONCLUSIONeSCONCLUSIONeS • Isquemia-Reperfusion (I/R)fenomenoIsquemia-Reperfusion (I/R) fenomeno complejocomplejo • Radicales Libres Oxigeno (ROS) juegan unRadicales Libres Oxigeno (ROS) juegan un papel importante pero no el unicopapel importante pero no el unico • Los ROS causan dano por si mismos y aLos ROS causan dano por si mismos y a traves de otros mediadorestraves de otros mediadores • Los ROS inician varias vias de senalizacionLos ROS inician varias vias de senalizacion a nivel moleculara nivel molecular •JAK-STATJAK-STAT •P53P53 •NFkBNFkB •ERK,JNK, p38, c-JUNERK,JNK, p38, c-JUN
- 24. CONCLUSIONSCONCLUSIONS • Las víasde señalización inician la expresión genética deLas vías de señalización inician la expresión genética de mediadores:mediadores: •Expresión de CitoquinesExpresión de Citoquines •Expresión de Adhesión MoléculasExpresión de Adhesión Moléculas •Activación de iNOSActivación de iNOS • Abordajes terapéuticos se pueden utilizar para modularAbordajes terapéuticos se pueden utilizar para modular la expresión y actividad de esos mediadores.la expresión y actividad de esos mediadores. • Los abordajes terapéuticos combinados podrian ser deLos abordajes terapéuticos combinados podrian ser de beneficiobeneficio ““A pesar de los avances que se han logrado, muchosA pesar de los avances que se han logrado, muchos estudios son aun necesarios para obtener mejoresestudios son aun necesarios para obtener mejores resultados clínicos… y aun hay gran cantidad deresultados clínicos… y aun hay gran cantidad de mediadores por estudiar y nuevos retos por alcanzar…”mediadores por estudiar y nuevos retos por alcanzar…”
- 25. GraciasGracias Preguntas?Preguntas? Fernando López NeblinaFernandoLópez Neblina 044-686-136-1683044-686-136-1683 flneblina@yahoo.comflneblina@yahoo.com
Notas del editor
- #6 Lipid metabolism in ischemic neuronal death. Activation of phospholipases (PLA2, PtdCho-PLC, PtdIns-PLC, and PLD) following cerebral ischemia results in release of lipid second messengers DAG, PA, lyso-PA, DHA, and ArAc. PA and DAG can be readily interconverted by phosphohydrolases and DAG-kinases. ArAc undergoes further metabolism by COX/LOX to generate important signaling and vasoactive eicosanoids. The DHA metabolite 10,17S-docosatriene serves as an endogenous neuroprotectant15,36-40 by inhibiting the leukocyte infiltration. PLA2 indicates phospholipase A2; PtdCho-PLC, phosphatidylcholine-phospholipase C; PtdIns-PLC, phosphatidylinositol-phospholipase C; PLD, phospholipase D; ArAc, arachidonic acid; DAG, 1,2-diacylglycerol; PA, phosphatidic acid; lyso-PA, lyso-phosphatidic acid; DHA, docosahexaenoic acid; COX/LOX, cyclooxygenases/lipoxygenases; PIP2, phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate; IP3, inositol trisphosphate; mGluR, metabotropic glutamate receptor; NMDA, N-methyl-D-aspartate; FFA, free fatty acids; Glu, glutamate.
- #8 Time course of changes related to cytokines, lipid metabolism, and oxidative stress after transient brain ischemia.21,22,24,25,27,28,63,64 PLA2 enzyme activity, mRNA and protein expression, and PLD2 protein expression were increased after ischemia/reperfusion. CCT catalyzes the rate-limiting step in the biosynthesis of phosphatidylcholine. CCT activity and expression of CCTα protein decreased following ischemia/reperfusion. Activation of phospholipases and loss of CCT collectively resulted in loss of PtdCho. ↑ = increase, ↓ = decrease, compared with shams. ArAc indicates arachidonic acid; CCTα, cytidine triphosphate:phosphocholine cytidylyltransferase-α; GSSG, oxidized glutathione; HNE, 4-hydroxynonenal; IL-1β, interleukin-1β; LTC4, leukotriene C4; MDA, malondialdehyde; •OH, hydroxyl radical; PGE2, prostaglandin E2; PLA2, phospholipase A2; PLD2, phospholipase D2; TNF-α, tumor necrosis factor-α.
- #27 Evolution of genomics to lipidomics through proteomics and metabolomics. Genomics: mapping the entire genome (DNA and RNA sequences). Proteomics: identifying, sequencing and characterizing the functional protein network (the “proteome” or protein complement generated from the genome). Metabolomics: the comprehensive analysis of the whole metabolome under a given set of conditions. Lipidomics: the systems-level analysis and characterization of total lipids and their interacting moieties. TLC indicates thin-layer chromatography; HPLC, high-performance liquid chromatography; GC, gas chromatography; ESI-tandem MS, electrospray ionization–tandem mass spectroscopy; MALDI-TOF, matrix-assisted laser desorption/ionization time-of-flight mass spectroscopy; NMR, nuclear magnetic resonance. Modified from Wenk.3