Este documento presenta una revisión de la patología de endometrio. Comienza describiendo la histología normal del endometrio y continúa detallando varias patologías benignas y malignas que pueden afectar al endometrio, incluyendo diferentes tipos de carcinoma endometrial. Luego introduce la clasificación molecular actual de los carcinomas endometriales en cuatro subtipos moleculares (POLEmut, MMRd, NSMP y p53abn) basada en hallazgos genómicos, con diferencias en términos de anomalías molecul

1. PATOLOGÍA DE
ENDOMETRIO
Dra. Mónica García Falcone
Servicio de Patología - HNPM

2. HISTOLOGÍA NORMAL

3. Principios de Elvio
Silva
■ Los diagnósticos deben ser precisos y claros. Es
muy difícil tratar a los pacientes con un diagnóstico
vago. Si informas muchos diagnósticos de este tipo,
sería mejor que te dediques a la administración.
■ Los buenos patólogos (ojos de águila) hacen que la
patología sea graciosa pero los patólogos
inquisitivos que tratan de entender la enfermedad
(ojos grandes) la hacen asombrosa.
■ Cuando se cuestiona un diagnóstico, es posible que
sea necesario revisarlo. Piense en el paciente, no en
usted.
■ El diagnóstico y las teorías deben tener sentido
desde todos los ángulos.
University of Texas MD Anderson Cancer Center

5. PATOLOGÍA BENIGNA FRECUENTE
■ Fechado endometrial.
■ Pólipos endometriales.
■ Adenomiosis.
■ Legrado y restos trofoblásticos (fenómeno de Arias-Stella).
■ Endometritis.
■ Hombres trans: Histología de especímenes de cirugía de afirmación de género en
individuos asignados al sexo femenino al nacer.
■ Hiperplasia endometrial y cambios por tratamiento hormonal.

6. Sensibilidad 89% - 10% falsos negativo
■ La mayoría de las biopsias endometriales se toman para
investigación de hemorragias anormales en mujeres
perimenopáusicas o posmenopáusicas, con el fin de
descartar CE o lesión precursora.
■ La biopsia endometrial es una prueba buena pero no
perfecta para el diagnóstico de CE, con resultados falsos
negativos en aproximadamente el 10% de los pacientes
con EC.

7. PARA REDUCIR LA MORTALIDAD
TRÍADA
PREVENCIÓN
TRATAMIENTO MÁS EFICAZ
DETECCIÓN PRECOZ

8. PATOLOGÍA MALIGNA
DEL COMPONENTE
GLANDULAR:
•CARCINOMA
DEL ESTROMA
ENDOMETRIAL:
•SARCOMA DEL ESTROMA
ENDOMETRIAL DE BAJO
GRADO
•SARCOMA DEL ESTROMA
ENDOMETRIAL DE ALTO
GRADO
•SARCOMA
INDIFERENCIADO
•PECOMA MALIGNO (
•RABDOMIOSARCOMA
NEOPLASIA MIXTAS, CON
COMPONENTE EPITELIAL Y
MESENQUIMAL:
•ADENOSARCOMA
MULLERIANO
•ADENOMIOMA POLIPOIDE
ATIPICO

9. CARCINOMA
DE
ENDOMETRIO
WHO 2020
■ Endometrioid carcinoma, NOS
– POLE-ultramutated endometrioid carcinoma
– Mismatch repair–deficient endometrioid
carcinoma
– p53-mutant endometrioid carcinoma
– No specific molecular profile (NSMP) endometrioid
carcinoma
■ Serous carcinoma
■ Carcinosarcoma
■ Mucinous carcinoma, intestinal type
■ Clear cell adenocarcinoma, NOS
■ Small cell neuroendocrine carcinoma
■ Large cell neuroendocrine carcinoma
■ Mixed neuroendocrine non-neuroendocrine carcinoma
■ Mixed cell adenocarcinoma
■ Dedifferentiated carcinoma
■ Undifferentiated carcinoma, NOS
■ Mesonephric adenocarcinoma
■ Squamous cell carcinoma, NOS
■ Mesonephric-like adenocarcinoma

10. Clasificación vigente:
WHO 2020
■ WHO Classification of Tumours, 5th Edition,
Volume 4.
■ Se introdujeron cambios significativos en la
clasificación molecular de los carcinomas
endometriales.

11. ¿Cómo se llama
una película de
terror sobre el
diagnóstico tardío
de carcinoma
endometrial?
"El Silencio de los
Endometrios".

12. INFORME DE CARCINOMA DE
ENDOMETRIO: Guías CAP
 Grado histológico.
 Sistema de clasificación de dos niveles (solo para carcinomas endometrioides).
 Invasión miometrial.
 Adenomiosis, involucrada o no.
 Compromiso de la serosa uterina.
 Compromiso del segmento uterino inferior.
 Compromiso de estroma cervical.
 Invasión linfática o vascular.
 Líquido ascítico / lavado peritoneal.

13. PATRÓN DE INVASIÓN DEL ESTROMA
ENDOMETRIAL
■ MELF (microcystic, elongated and fragmented).
■ Difusamente infiltrativo.
■ Expansivo (“pushing”).
■ Single cell invasión.
■ Adenoma malignum-like pattern,
■ Phyllodes tumor-like pattern.
Mateva S, Nikolova M, Yordanov A. Patterns of Myometrial Invasion in Endometrial Adenocarcinoma with
Emphasizing on Microcystic, Elongated and Fragmented (MELF) Glands Pattern: A Narrative Review of
the Literature. Diagnostics (Basel). 2021 Sep 18;11(9):1707.
“A pesar de la controversia respecto
del valor pronóstico del patrón MELF,
estamos de acuerdo en que DEBE
BUSCARSE activamente y evaluarse
junto con las embolias vásculo-
linfáticas.
Ambos fenómenos deben ser
CONSIGNADOS en los informes de AP
para alertar a los cirujanos de un peor
pronóstico.”

14. ROL DE LA INMUNOHISTOQUÍMICA
■ Ayudar a definir la estirpe tumoral (endometroide vs.
Seroso).
■ Ayudar a establecer origen endometrial (vs. Endocervical).
■ En caso de metástasis, establecer, acercar o confirmar
primario endometrial.
■ Biomarcadores: MMR.

15. PANEL DE INMUNOHISTOQUÍMICA
PARA ENDOMETRIO
1. Receptor de Estrógeno (ER): La expresión positiva de ER es común en los carcinomas
endometrioides, que son el subtipo más frecuente de carcinoma de endometrio.
2. Receptor de Progesterona (PR): Al igual que con ER, la positividad de PR es típica en los
carcinomas endometrioides y puede tener implicaciones pronósticas y terapéuticas.
3. Proteína p53: La sobreexpresión o mutación de p53 es más común en carcinomas serosos
de alto grado, que tienden a ser más agresivos.
4. Ki-67: Es un marcador de proliferación celular y puede proporcionar información sobre la tasa
de crecimiento del tumor.
5. Proteína MLH1, MSH2, MSH6, PMS2: Estos marcadores son parte del panel para la
evaluación de la inestabilidad de microsatélites (MSI), que es más común en carcinomas
endometriales con síndrome de Lynch y ciertos subtipos no endometrioides.
6. Citoqueratinas: CK7 y CK20 se utilizan para diferenciar entre carcinomas endometriales y
carcinomas de ovario o de colon.

16. CARCINOMA ENDOMETROIDE vs.
SEROSO DE ENDOMETRIO
ENDOMETROIDE SEROSO
Positivo para ER y/o PR en la mayoría de los
casos.
Pueden ser negativos o tener expresión variable.
Suelen tener patrón normal de p53 (no mutado). Frecuentemente presentan mutación o
sobreexpresión de p53.
Menor índice de proliferación (Ki-67) en
comparación con el seroso.
Mayor índice de proliferación, reflejando su mayor
agresividad.
Positivo para CK7 y CK20. Positivo para CK7, pero generalmente negativo
para CK20.
E-caderina positivo. Puede mostrar pérdida de expresión.
Vimentina Positivo en el estroma. Vimentina puede ser positivo en ce. Tumorales.

17. METÁSTASIS DE SITIO DESCONOCIDO:
ENDOMETRIO
■ En la actualidad, es muy frecuente la punción con aguja gruesa de adenopatías o
nódulos/metástasis hepáticas, entre otros sitios.
■ Establecer origen de ENDOMETRIO especifico es prácticamente imposible sin el
antecedente.
■ Se establece origen GINECOLOGICO (sin discernir entre ovario y endometrio)
mediante técnicas de IHQ:
– Receptores hormonales: POSITIVOS en mama y órganos de TGI.
– Marcadores de origen mulleriano: Pax8, WT-1 (en el caso de ca seroso de
endometrio puede ser focalmente positivo en 30% de los casos; si es fuerte y
difuso, el carcinoma seroso extrauterino debe considerarse).
– Panel de queratinas: CK7, CK8 / 18, CK19 POSITIVAS; CK20 variable según
estirpe.

18. BIOMARCADORES EN CARCINOMA DE
ENDOMETRIO: MMR
INESTABILIDAD MICROSATELITAL
■ La detección de inestabilidad microsatelital tiene implicancias clínicas para el
tratamiento de los pacientes y sus familiares.
■ Los pacientes con un fenotipo de alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H)
pueden tener una mutación de la línea germinal en uno de los genes de
reparación de errores de emparejamiento del ADN (MMR, por sus siglas en inglés)
(por ejemplo, MLH1, MSH2, MSH6 o PMS2) o un gen EPCAM (TACSTD1) alterado.
■ Después de Consejería genética, el paciente puede considerar la posibilidad de
realizar pruebas para identificar la anomalía hereditaria causante.

19. Si no se hizo la MMR por IHQ, se puede
indicar este panel de IHQ para cualquier
caso que muestre fenotipo MSI-H, dado
que esta información ayudará a identificar
el gen que tiene más probabilidades de
tener una mutación de la línea germinal (o
somática).
Casey L, Singh N. POLE, MMR, and MSI testing in endometrial cancer: proceedings of
the ISGyP Companion Society session at the USCAP 2020 annual meeting. Int J
Gynecol Pathol. 2020; 40(1):5-16.

20. ROL DE LA BIOPSIA INTRAOPERATORIA
Parkash V, Fadare O. Endometrial Carcinoma: Grossing, Frozen Section Evaluation, Staging, and
Sentinel Lymph Node Evaluation. Surg Pathol Clin. 2019 Jun;12(2):329-342. doi:

21. CLASIFICACIÓN
MOLECULAR
Dra. Mónica García Falcone
Servicio de Anatomía Patológica - HNPM

22. GENERALIDADES
■ Neoplasia más común del TGI en países industrializados.
■ La mayoría se curan con la cirugía, pero hay estirpes más agresivas con mal Px.
– El desafío es la estratificación del riesgo según en el dx histológico, para
determinar el tipo de ttr cx; predicción de riesgo/biomarcadores post-
histerectomía para establecer necesidad y tipo ttr. Adyuvante.
■ Cada una de las estirpes de carcinoma endometrial (CA) tiene una alteración
molecular característica, lo cual que agrega subclasificaciones.
– TCGA-based molecular subtypes (TCGA = The Cancer Genome Atlas).
■ Se reconocen solamente 2 lesiones precursoras:
– Hiperplasia endometrial atípica / neoplasia intraepitelial endometroide
(EAH/EIN).
– Carcinoma seroso intraepitelial.

23. En 2013, The Cancer Genome Atlas (TCGA)
identificó 4 subtipos moleculares de CA
basándose en hallazgos genómicos.
■ Estos subtipos moleculares difieren entre sí por las
anomalías moleculares, factores de riesgo hereditarios,
factores de riesgo ambientales, pronóstico y Respuesta al
tratamiento.

24. ⇒La clasificación molecular se realiza
mediante el análisis de perfiles genéticos y
expresión génica, así como la identificación
de mutaciones específicas.
⇒Esta información molecular se combina con
la evaluación histopatológica.
⇒La clasificación molecular se utiliza cada
vez más para guiar decisiones terapéuticas y
para la estratificación del riesgo en la práctica
clínica.

25. Huvila J, Pors J, Thompson EF, Gilks CB. Endometrial carcinoma: molecular subtypes, precursors and the role of
pathology in early diagnosis. J Pathol. 2021 Apr;253(4):355-365.

26. POLEmut, grupo ultramutado
■ Estos CE estables en número de copias presentan características patógenas
mutaciones en el dominio exonucleasa de la ADN polimerasa épsilon (POLE;
polymermase epsilon), un gen implicado en la replicación del ADN y reparación.
■ These ECs have one of the highest somatic mutation frequencies of any solid
tumor, frequently exceeding 100 mutations per megabase (Mb).
■ POLEmut ECs are most often, but not exclusively, of endometrioid histotype. They
may show intratumoral morphological heterogeneity and ambiguous morphology,
with features of both endometrioid and serous histotypes.
■ Women with POLEmut ECs tend to be younger, with a normal BMI, and are
associated with a favorable prognosis despite often having high-risk histology.

27. MMRd, grupo hipermutado/inestable
microsatélites
■ These tumors have low levels of somatic copy-number alterations but a very high
mutational burden secondary to dysfunctional mismatch repair (MMRd) proteins,
i.e. MLH1, PMS2, MSH2, or MSH6.
■ Epigenetic silencing of MLH1 is responsible for the majority of this subgroup but
both somatic and germline mutations in any of the mismatch repair genes will
lead to a high mutational frequency (>10 mut/Mb).
■ These ECs occur across a wide age range (younger in patients with Lynch syndrome
than in sporadic cases) and are not associated with an increased BMI. They are
predominantly of endometrioid histotype and are often higher grade.
■ PD-1/PD-L1 inhibitors for this molecular subtype of EC, in the setting of recurrent
or advanced disease, when there are no other treatment option

28. NSMP (no specific molecular profile),
grupo sin perfil molecular específico
■ These ECs are generally genomically stable, with low levels of somatic copy-
number alterations, and are MMR-proficient, POLE wild-type and show wild-
typepattern p53 immunoreactivity/wild-type TP53 on sequencing.
■ This group encompasses mostly endometrioid tumors with high levels of estrogen
and progesterone receptor (ER, PR) expression.
■ Mutations in exon 3 of CTNNB1 are associated with a worse prognosis in NSMP EC.
■ This molecular subtype is associated with increased BMI.

29. p53abn, (grupo serous-like) de tipo
seroso
■ ECs in this molecular subgroup have high somatic copynumber (CN) alterations.
■ Abnormal p53 immunostaining/TP53 mutations are the hallmarks of this molecular
subtype. Also recurrent mutations in PIK3CA, FBXW7, and PPP2R1.
– Less likely to have mutations in BRCA1 or BRCA2 compared with tubo-ovarian
high-grade serous carcinoma.
– HER2 amplification occurs in 20%.
■ A large majority of serous carcinomas and carcinosarcomas are of this molecular
subtype, but it also includes most ECs of mixed histology, and a minority of high-grade
endometrioid Ecs.
■ Patients with this molecular subtype are older, and it is not associated with increased
BMI.
Although only accounting for 15% of ECs, this molecular
subtype accounts for 50–70% of EC-associated mortality

30. LOS SUBTIPOS MOLECULARES TIENEN
DIFERENTE PRESENTACIÓN CLÍNICA
Huvila J, Pors J, Thompson EF, Gilks CB. Endometrial carcinoma: molecular subtypes, precursors and the
role of pathology in early diagnosis. J Pathol. 2021 Apr;253(4):355-365.

31. Huvila J, Pors J, Thompson EF, Gilks CB. Endometrial carcinoma: molecular subtypes, precursors and the role of pathology
in early diagnosis. J Pathol. 2021 Apr;253(4):355-365.

32. ALGORITMO DE ESTUDIO DE ESTUDIO BM
Casey L, Singh N. POLE, MMR, and MSI Testing in Endometrial Cancer: Proceedings of the ISGyP
Companion Society Session at the USCAP 2020 Annual Meeting. Int J Gynecol Pathol. 2021

33. IMPORTANCIA DE LA PATOLOGÍA EN
DETECCIÓN TEMPRANA
• Diagnóstico de EAH/EIN y carcinoma seroso intraepithelial.

34. TRATAMIENDO POST-HISTERECTOMÍA
1. INMUNOTERAPIA: se están explorando agentes inmunoterapéuticos para CE. La
clasificación molecular puede ayudar a identificar subgrupos de pacientes que
podrían beneficiarse más de la inmunoterapia.
2. TERAPIAS DIRIGIDAS A VÍAS ESPECÍFICAS: Dado que la clasificación molecular
del CE puede identificar subtipos con mutaciones genéticas específicas, se están
desarrollando terapias dirigidas a estas vías genéticas alteradas. Por ejemplo, se
están explorando inhibidores de PI3K y mTOR para subtipos específicos.
3. TERAPIAS HORMONALES: Algunos subtipos de CE pueden expresar RH, lo que
abre la posibilidad de terapias hormonales dirigidas. Esto podría incluir el uso de
agentes antiestrogénicos.
4. TERAPIAS EPIGENÉTICAS: La epigenética, que estudia las modificaciones
químicas en el ADN y las histonas, también es un área de investigación activa. Se
están desarrollando fármacos que apuntan a modificar la expresión génica
aberrante en el carcinoma de endometrio.
5. COMBINACIÓN DE TERAPIAS: Se están evaluando estrategias de combinación
de terapias, que podrían incluir la combinación de terapias dirigidas, inmunoterapia
y tratamientos convencionales, para mejorar la eficacia y reducir la resistencia.

35. TERAPIA EPIGENÉTICA EN
DESARROLLO
1. Inhibidores de HDAC (histona desacetilasa): Los inhibidores de HDAC son
compuestos que actúan bloqueando las histonas desacetilasas, enzimas que están
involucradas en la modificación de las histonas y la regulación de la expresión
génica. Estos inhibidores pueden tener efectos en la expresión génica y, por lo
tanto, están siendo investigados para el cáncer de endometrio.
2. Inhibidores de DNMT (DNA metiltransferasa): Las enzimas DNMT están
implicadas en la metilación del ADN, un proceso epigenético clave. Los inhibidores
de DNMT buscan revertir cambios epigenéticos aberrantes al interferir con la
metilación del ADN. Estos agentes se están evaluando en diversos tipos de cáncer,
incluido el carcinoma de endometrio.
3. Inhibidores de BET (proteínas de unión a bromodominio): Las proteínas BET
están involucradas en la regulación de la transcripción génica. Los inhibidores de
BET están siendo investigados para interrumpir la unión de estas proteínas a las
histonas y modular la expresión génica en el contexto del cáncer de endometrio.
4. Moduladores de microARN: Los microARN son moléculas de ARN pequeñas que
desempeñan un papel crucial en la regulación de la expresión génica. Se están
estudiando terapias que modulan la actividad de microARN específicos para influir
en la expresión de genes relacionados con el cáncer de endometrio.
5. Inhibidores de EZH2 (enzima metiltransferasa): EZH2 es una enzima que está
involucrada en la metilación de histonas y se ha asociado con la progresión del
cáncer. Los inhibidores de EZH2 están siendo investigados como terapias

36. CONCLUSIONES
■ ¡¡La clasificación molecular influye en decisiones clínicas!!
■ Resulta fundamental para comprender mejor la biología subyacente de la
enfermedad, aporta información pronóstica y puede establecer utilidad de
terapia target.
■ El rol de la biopsia es primordial y los informes deben ser completos y
adecuados de acuerdo a las guías de la CAP + patrón de infiltración.
■ Desafíos: heterogeneidad tumoral en biopsias pequeñas y tumores mixtos.
■ Colaboración multidisciplinaria: fundamental la colaboración entre
oncólogos, patólogos, y otros profesionales de la salud para implementar
eficazmente la información molecular en la práctica clínica.

37. PREGUNTAS Y DISCUSIÓN
■ ¿Cómo aplicamos la clasificación molecular en el HNPM?
■ ¿Qué grado de prevención y detección temprana hacemos en el HNPM?
■ ¿Todos los informes de AP deben incluir MMR en carcinomas
endometroides?
■ ¿Qué nivel de cumplimiento de las guías de la CAP y satisfacción tienen
nuestros informes de AP?