artículo Médico

1. ENFERMEDAD MIXTA DEL TEJIDO
CONECTIVO
Cristhina Julyeth Pazmiño Mestanza – Co-autor Dr. Jorge Cañarte Alcívar
Catedra de Inmunología de la Universidad Técnica de Manabí
RESUMEN
La enfermedad mixta del tejido
conectivo, se la describe como una
enfermedad inflamatoria y autoinmune,
muy poco frecuente en la población, la
cual cursa con manifestaciones clínicas
combinadas de diferentes enfermedades
autoinmunes, entre las que destacan al
Lupus Eritematoso Sistémico, esclerosis
sistémica, artritis idiopática juvenil,
dermatomiositis y poliomiositis,
dejando gran afectación al tejido
parenquimatosos de los órganos, con un
cese en su función deteriorando la
calidad de vida de las personas que
padecen esta enfermedad; esto se da en
la presencia de anticuerpos
monoclonales autorreactivos
denominados anti-U1-RNP. El
diagnóstico y tratamiento precoz es capaz
de mejorar la calidad de vida de estos
pacientes.
Palabras claves: EMTC, autoinmune,
anti-U1-RNP.
SUMMARY
Mixed connective tissue disease, is
described as an inflammatory and
autoimmune disease, very rare in the
population, which presents with
combined clinical diseases of different
autoimmune diseases, among which
stand out systemic erythematosus lupus,
systemic sclerosis, juvenile idiopathic
arthritis , dermatomyositis and
polyomyositis, leaving great affectation
to the parenchymal tissue of the organs,
with the use in its function deteriorating
the quality of life of the people
suffering from this disease; this occurs
in the presence of autoreactive
monoclonal antibodies called anti-U1-
RNP. The diagnosis and early treatment
is able to improve the quality of life of
these patients.
Keywords: EMTC, autoimmune, anti-
U1-RNP.
INTRODUCCIÓN
La enfermedad mixta del tejido
conectivo (EMTC) fue definida por
primera vez en 1972 por Sharp y
colaboradores(1), es una patología
cuyas manifestaciones incluyen
características de la artritis idiopática
juvenil, lupus eritematoso sistémico,
dermatomiositis/polimiositis y
esclerosis sistémica, asociado a títulos
altos de anticuerpos contra
ribonucleoproteínas (RNP)(2,3).
El diagnóstico y tratamiento precoz de
estas entidades, permite cambiar su
curso y muchas veces lograr
remisión.(4) Es por lo tanto de suma
importancia tenerlas en mente y
sospecharlas como entidades de

2. enfermedad e iniciar un tratamiento
oportuno(5).
DESARROLLO
Epidemiologia
Esta enfermedad se presenta a en las
edades comprendidas entre 20 y 40
años, es más frecuente en mujeres que
en varones, se lo asocia con mayor
frecuencia al antígeno leucocitario
humano DR4(2,6).
Patogenia
El sistema inmunitario está en un
equilibrio constante en la activación de
los linfocitos ante la presencia de un
microorganismo patógeno y la armonía
en los mecanismos de la tolerancia, lo
que le impide reaccionar ante lo
propio(7).
Por lo tanto el mecanismo principal de
las enfermedades autoinmunes es la
perdida de la tolerancia, permitiendo así
al sistema inmunitario reaccionar contra
los antígenos propios, la comprensión
del fallo de la tolerancia se debe a
predisposición genética, por lo que
puede contribuir con la ruptura de la
autotolerancia, como también los
desencadenantes ambientales tales
como las infecciones y los daños
tisulares, los que promueven la
activación de linfocitos autorreactivos.
La asociación de los alelos HLA DR4
es evidente en la autoinmunidad por
perdida de la tolerancia, los cuales
tienden a predisponer a la formación de
Anti-RNP(2,3,6,8).
Los antígenos nucleares que son blanco
de los AAN se pueden clasificar, de
acuerdo a sus propiedades estructurales
y funcionales, en dos grupos: El primer
grupo está formado por las partículas
ribonucleoproteicas (RNP) involucradas
en la regulación del metabolismo del
RNA. Los autoantígenos que pertenecen
a este grupo son: las
ribonucleoproteínas heterogéneas
nucleares (hnRNA), pequeños RNPs
nucleolares (snRNP), el complejo
Th/To RNP y la ribonucleoproteína Ro
(RNP-Ro). Mientras que los del
segundo grupo de autoantígenos está
relacionado con las proteínas que son
separadas por miembros de la familia de
las caspasas(9).
La presencia de los anticuerpos
antinucleares son los responsables del
fallo de la tolerancia, estos son
marcadores específicos en la detección
de esta enfermedad. Los anticuerpos son
generalmente de clase IgG, sin embargo
también pueden ser de la clase
IgM(1,10).
Manifestaciones clínicas
Las manifestantes clínicas
evolucionaran progresivamente
dependiendo el cuadro de la
enfermedad(11).
Cutáneo.
El fenómeno de Raynaud es el síntoma
más precoz y persistente de esta
enfermedad. Puede llegar a ser grave,
con la aparición de gangrena de las
puntas de los dedos o, incluso, pérdida
de la mano. También se ha descrito
calcinosis cutánea y de partes blandas,
esclerodactilia, exantema malar, placas
discoides, úlceras orogenitales,
xerodermia, livedo reticularis y nódulos
subcutáneos. Es decir, unas

3. manifestaciones se asemejan a las de la
ES y otras a las del LES(5,9,12).
Musculo-esquelético
Artropatía.- la artritis es una
característica relevante de la
enfermedad, la afección es poliarticular
y, aunque generalmente es leve, puede
llegar a ser erosiva y deformante con
contracturas en flexión(13).
Algunos pacientes pueden llegar a
desarrollar una artritis destructiva,
pudiéndose evidenciar la presencia de
erosiones marginales en el estudio
radiológico(9).
Miopatías.- Polimiositis, es uno de los
criterios diagnósticos de la enfermedad.
Pero lo más frecuente son las mialgias
sin cambios en la electromiografía o las
enzimas musculares, y sin debilidad
muscular objetiva(14).
Gastrointestinales
Las alteraciones en el tracto digestivo
son similares a las de la ES. Las más
habituales son pérdida del peristaltismo
esofágico, dilatación de la segunda y
tercera porción duodenales,
malabsorción por afectación del íleon,
diverticulosis colónica y neumatosis
quística intestinal(15).
Cardiacas
A nivel cardíaco, pueden observarse
anormalidades pericárdicas, como
engrosamiento o derrame pericárdico
que, por lo común, no son
hemodinámicamente significativas(16)
y, con frecuencia, son
subdiagnosticadas, también podrían
observarse lesiones verrugosas a nivel
de la válvula mitral, semejantes a las
encontradas en la endocarditis de
Libman–Sacks(17).
Pulmonares
El 75% de los pacientes puede
presentarlas. Se han descrito múltiples
afecciones asociadas a la
enfermedad(13):
• Derrame pleural.
• Enfermedad pulmonar intersticial
difusa (EPID).
• Vasculitis pulmonar.
• Tromboembolismos pulmonares.
• Hemorragia alveolar.
• Disfunción diafragmática.
•HAP.
La EPID es la manifestación pulmonar
más frecuente en la EMTC.
Renal
Las manifestaciones incluyen
glomerulonefritis, síndrome nefrótico,
crisis renal de esclerodermia,
amiloidosis e infartos renales. Esta
afección es menos común y menos
severa que la que se observa en
pacientes con lupus eritematoso
sistémico(10,17).
Hematológico
Se puede observar leucopenia,
trombocitopenia, anemia hemolítica, así
como anemia de las enfermedades
crónicas(1).
Neuronal
Aunque clásicamente se ha considerado
que la EMTC se caracteriza por la
ausencia de manifestaciones a nivel del
sistema nervioso central, se ha descrito

4. que el 25% de los pacientes presentan
manifestaciones como neuropatía del
trigémino, cefalea (de origen vascular o
secundaria a meningitis aséptica, entre
otras causas) o hipoacusia
neurosensorial(4).
Diagnostico
Exámenes de laboratorio
Rutina
Hemograma completo con recuento de
plaquetas y reticulocitos; Electrolitos,
función hepática y renal; Colesterol y
proteinograma; Examen general de
orina. Enzimas musculares; Reactantes
de fase aguda, incluyendo velocidad de
sedimentación globular y proteína C-
reactiva(4,11,15,16).
Inmunológicos
Factores antinuclear (FAN) positivo
(90%), mayormente con patrón nuclear
moteado; FR positivo (70%); los
anticuerpos anti-DNA y anti-Sm son
negativos, siendo positivos en el 15%
de los casos de superposición. Altos
títulos de anticuerpos anti-RNP U1: son
anticuerpos, preferentemente del isotipo
IgG contra U1snRNP. La técnica más
usada para su detección es la
hemaglutinación indirecta (HAI), con
alta sensibilidad pero baja es pecificidad
que puede incrementarse mediante
doble inmunodifusión pasiva o
contrainmuno electroforesis. Los títulos
no influyen en el pronóstico de la
enfermedad(1,2,8,18).
Examines de imágenes.
Los estudios iniciales deberán incluir:
radiografía de tórax, serie esófago-
gastro-duodenal para evaluar la
motilidad esofágica y ecocardiografía
para evaluar la función valvular y
miocárdica, así como para obtener un
estimado de la presión arterial
pulmonar. Tomografía computarizada
de alta resolución o una resonancia
magnética podrían ser necesarias para
determinar la existencia de fibrosis
pulmonar(7,12,14).
Criterios de clasificación
Sharp (1972)
Criterios mayores: miositis severa,
compromiso pulmonar, fenómeno de
Raynaud o hipomotilidad esofágica,
edema de manos, ENA >1/10000 con
altos niveles de anti-U1 RNP (> 1/4000)
y anti-Sm negativo.
Criterios menores: alopecia, leucopenia,
anemia, pleuritis, pericarditis, artritis,
neuralgia del trigémino, exantema
malar, trombocitopenia, miositis leve e
historia de edema de manos.
Definido: 4 criterios mayores con anti-
U1 RNP positivos y anti-Sm negativos.
Probable: 3 criterios mayores y 2
menores más anti-U1-RNP positivos.
Posible: 3 criterios mayores sin
evidencia serológica de
enfermedad(12).
Alarcón-Segovia (1987)
Criterio serológico: positividad para
anti-RNPU1 con títulos mayores de
1:1600
Criterios clínicos: edema de manos,
fenómeno de Raynaud, acroesclerosis,
sinovitis y miositis.
Definido: serológico + 3 clínicos (si
edema de manos o Raynaud, requiere
otro)(9,12).
Kasukawa (1987)
Síntomas comunes: 1. edema de manos
y Raynaud. 2. Positividad para anti-
RNPU1. 3. Positividad en uno o más
hallazgos en 2 de las tres categorías
siguientes:

5. Síntomas tipo LES: poliartritis,
linfadenopatía, eritema facial,
pericarditis o pleuritis, leucopenia o
trornbocitopenia(12).
Síntomas tipo ESP: esclerodactilia,
fibrosis pulmonar, enfermedad
pulmonar restrictiva, hipomotilidad
esofágica(12).
Síntomas tipo PM: debilidad muscular,
incremento de los niveles séricos de
CPK y patrón miogénico en la
electromiografía.
Definido: puntos 1 + 2 + 3 (12).
Pronostico.
En algunos pacientes, el cuadro clínico
de esta enfermedad evoluciona hacia el
desarrollo de ES o de LES, por lo
que se ha suscitado un intenso debate
sobre la existencia o no de esta
enfermedad como entidad nosológica
individualizada(1,9,11).
Los niños tienden a evolucionar con un
pronóstico favorable en 82% de las
ocasiones, aunque la remisión de la
enfermedad es infrecuente (3%). La
mortalidad se asocia principalmente al
desarrollo de hipertensión pulmonar y a
los casos cuyas manifestaciones
predominantes son las de lupus
eritematoso sistémico con afección
renal o hematológica severa(1).
Se debe considerar la evaluación al
menos anual mediante radiografía de
tórax, ecocardiograma Doppler, pruebas
de función pulmonar y seriada
esofagogastro duodenal(1,16).
Tratamiento
No existe tratamiento específico para la
EMTC, una variedad de fármacos son
utilizados y su elección depende de las
manifestaciones predominantes. Los
objetivos del tratamiento, son el control
de las manifestaciones de la
enfermedad, permitir que el niño tenga
una adecuada calidad de vida y la
prevención del daño orgánico(1).
En general, podría decirse que aquellas
manifestaciones ‘típicas’ de LES
responden bien a corticoides, pudiendo
ser necesarias dosis de entre 0,25 y
1mg/kg de peso. Se utilizarán las
mínimas dosis efectivas durante el
mínimo tiempo posible, entre otros
motivos, para evitar desencadenar crisis
renales(1,12,16).
El tratamiento de la HAP se basa
en fármacos que actúan sobre los
mecanismo fisiopatogénicos implicados
en la misma, es decir, los antagonistas
de los receptores de endotelina
(bosentan, ambrisetan), los inhibidores
de la 5fosfodiesterasa (sildenafilo,
taldalafilo) y los prostanoides
(epoprostenol, iloprost,
treprostinil)(1,4,15,16).
El uso de digitálicos (para la disfunción
diastólica cardiaca) debe evitarse por el
riesgo que tienen estos pacientes de
desarrollar arritmias ventriculares.
En casos de miositis refractarias a
inmunosupresores (metotrexate,
azatioprina, ciclosporina)(1,13,16,19),
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