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- 1. marzo 2023 Universidad Central de Venezuela Facultad de Medicina Comisión de Estudios de Postgrado Postgrado de Medicina Oncológica Instituto Oncológico "Dr. Luis Razetti" AGENTES PLATINOS Dra. Viviana Morales Residente 1° año
- 2. Agenda Contexto histórico Generalidades de sales de platino • Presentación • Usos • Mecanismo de acción • Mecanismo de resistencia Cisplatino / Carboplatino / Oxaliplatino • Farmacocinética • Esquemas de dosis • Administración • Preparación y almacenamiento • Eventos adversos • Ajustes de dosis • Interacciones • Consideraciones especiales
- 3. CONTEXTO HISTÓRICO • 1963. Dr Barnett Rosenberg, durante investigación para conocer los efectos de los campos eléctricos en el crecimiento bacteriano se observó que las bacterias fueron incapaces de dividirse y morían ← efecto de los electrodos de platino, usados para crear el campo eléctrico que, generaban una reacción con la solución y esto provocaba la muerte de las bacterias. • 1965. Demostración que los compuestos de platino inhiben la división celular. • 1969. Acción terapéutica en tumores sólidos. • En 1978, Cisplatino fue aprobado por FDA; en 1989, Carboplatino y en 1999, Oxaliplatino. Sales de platino Rev. Oncol. Ecu 2021;31(1):15-34. DOI: 10.33821/540
- 4. Cisplatino Platinol-AQ Fco vial de 10 y 50 mg Carboplatino Paraplatin Fco vial de 50; 150; 450 y 600 mg Oxaliplatino Eloxatin Vial de 20; 50; 100 y 200 mg
- 5. INDICACIONES TERAPEUTICAS OXALIPLATINO Cáncer de: • Cuello uterino • Ovario • Testículo • Vejiga • Cabeza y cuello (células escamosas) • Pulmón Crit Rev Oncol Hematol.2005 enero;53(1):3-11. doi: 10.1016/j.critrevonc.2004.08.008 CISPLATINO/CARBOPLATINO Cáncer de: • Colon (combinado con 5 fluorouracilo y acido folínico → FOLFOX). • Recto (combinado con fluoropirimidina)
- 6. MECANISMO DE ACCIÓN Cisplatino y Carboplatino Nestter farmacología ilustrada http://mediveco.blogspot.com/
- 7. MECANISMO DE RESISTENCIA CELULAR Cáncer Res. 52 , 3857–3864 (1992).
- 9. Vía de administración EV e IP Distribución UPP 90% Limitado en SNC Eliminación Renal Hasta 25% se elimina 2-4h. Del 80% termina siendo eliminada en primeras 24h 35-50% luego del 5°d de administración Excreción en orina (43%) y bilis. Ficha técnica Cisplatino CIMA agosto 2021 VADEMECUM Administracion nacional de medicamentos y tecnologia medica ANMAT-Argentina FARMACOCINÉTICA
- 10. Cuello uterino . 40mg/m2SC VEV (4 horas antes de RT sem 1 a 6) Esquema de dosis N Engl J Med 1999;340:1144-53.
- 11. Cabeza y cuello • 100 mg/m² IV D1 c/3-4sem monoterapia ó combinado con 5-FU Pulmón • 60-100 mg/m² D1 c/21d combinado con Etopósido (PE) https://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/c063.htm Ovario • 75 mg/m² D1 c/21d combinado con Paclitaxel. • 100 mg/m² D1 c/2d combinado con Ciclofosfamida.** Testículo • 20 mg/m² IV D1-5 c/21d combinado con Bleomicina y Etopósido (PEB). Vejiga • 50-70 mg/m² IV c/3-4 sem monoterapia ó esquema M-VAC ** Dosis >100 mg/m2/por ciclo c/3-4 semanas rara vez se usan. Esquema de dosis
- 12. Pre-mediación: • HP 1000-2000ml de sol 0.9% VEV de 8 a 12h • KCL 20 Meq en 100ml de sol. 0.9% previo • Dexametasona amp 8mg VEV 30min previo • Palonosetron 0,25mg VEV 30min antes de cisplatino • Aprepitant tab 125/80/80mg VO x 3 d. Iniciando el día de quimioterapia Cisplatino • Diluir medicamento en 500cc de sol 0.9% y pasar VEV 1 ml/min Post-medicación: • HP 1500-2000cc de sol 0.9% VEV. Inf ≥100-200 ml/h durante 6 a 12hrs. • Si diuresis ≤ 100-200ml/h ó dosis de cisplatino › a 60mg/m2: manitol al 10%: 375ml diluido en 200ml de sol. 0.9% • Furosemida amp 20mg VEV stat, luego de HP • Ingerir abundantes líquidos en las siguientes 24hs • Ondansetron 4mg VO c/8h de 3-7d FichaTecnica_70707.html.pdf Indicaciones para cumplir tratamiento
- 13. Orden de administración Guía para preparación y administración de tratamientos antineoplasicos https://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/c063.htm Antes Después
- 14. Preparación y almacenamiento Drug.com https://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/c063.htm Solución Fisiológica, nunca dextrosa Temperatura No refrigerar Luz Fotosensible Estabilidad 28d protegido de la luz 7d bajo luz fluorescente de habitación Manipulación Evitar contacto con aluminio (agujas, equipos)
- 15. Drug.com Eventos adversos Hematológico • Mielosupresión 25 – 30% Nadir: 18 a 23d (rango 7-45d) Rangos normales: dentro de 39d (13-62) Gastrointestinales • Potencial emetógeno: ALTO. • Nauseas y vómitos: 76 – 100% ▪ Inicio: 1-6 horas luego de la administración (generalmente 2-3h). ▪ Persisten ≥24h. Nauseas, vómitos y/o anorexia, permanecen en diversos grados hasta 5-10 días. ▪ Promedio: 10-12 episodios de vómitos en las primeras 24 horas. Genitourinarios • Nefrotoxicidad: 28-36 % ▪↓ (TFG) poliuria y/o hiponatremia ▪ BUN (azotemia) y ↑ creat (7-10d post) ▪ Necrosis tubular aguda focal (10-20d post)
- 16. Otros eventos adversos Otros • Óticos: 31% tinnitus, hipoacusia • Alteraciones de electrolitos: 48-72h post • Hepáticos: hiperbilirrubinemia, SGOT • Oftálmicos: neuritis óptica (poco común) • SNC: neuropatía • Cardiaca: bradicardia, bloqueos Drug.com https://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/c063.htm
- 17. Ajustes de dosis Función renal • Toxicidad renal es acumulativa. • Ajuste según aclaramiento de creatinina: 46-60 ml/min → 75% de dosis total. 31-45 ml/min → 50% de dosis total. <30 ml/min → omitir Otros ajustes Toxicidad hematológica: suspender hasta recuperar Neuropatía periférica se presenta con dosis acumulada 400mg/m². Ototoxicidad: con dosis acumulada entre 350-400mg/m² Adulto mayor: › 65ª vigilar. https://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/c063.htm PROSPECTO CISPLATINO LKM 10-50 (120287-00):. 23/04/2012 16:17 PÆgina 2
- 18. Interaciones Aumentan toxicidad Crit Rev Oncol Hematol.2005 enero;53(1):3-11. doi: 10.1016/j.critrevonc.2004.08.008 Physicians cancer chemotherapy drug manual 2021. Edwuard Chu, MD Vicent Devita Jr MD • Aminoglucósidos, diuréticos asa, (renal-óticos) • Ciclosporina y Vancomicina (renal) • Etopósido, metotrexate acción sinérgica. En combinación, retarda la eliminación. • Radioterapia: CDDP acción radiosensibilizante.
- 19. Consideraciones especiales Vigilar función hematopoyética, renal, hepática, electrolitos séricos durante y antes de cada ciclo de tratamiento Valoración por ORL y Neurologia antes de iniciar tratamiento. No usar durante la lactancia Hemodiálisis: 1H POST QT, evita toxicidad hematológica - DPI: administrar el 50 % de la dosis https://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/c063.htm
- 21. Ficha técnica Carboplatino CIMA agosto 2022 Administración • VEV Distribución • UPP: 0 % • Se distribuye en ascitis y líquido pleural • 30% en LCR Metabolismo • No se metaboliza, sufre hidrólisis Eliminación • Renal (con una recuperación del 70% del platino administrado en el plazo de 24 horas) • VM: 2.6 A 5.9 horas. FARMACOCINÉTICA:
- 22. Esquema de dosis https://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/c063.htm Ovario • 6 ó 7,5 AUC D1 c/21 combinado con Paclitaxel. • 5 AUC D1 c/2d combinado con Docetaxel. Pulmón • 6 AUC D1 c/21d combinado con Pemetrexed o Paclitaxel
- 23. Pre-mediación: cumplir 30 min antes de Carboplatino y pasar en 20 min En 250cc de SF diluir: • Ondansetron 8mg ó Palonosetron 0,25mg VEV • Dexametasona 16mg VEV • Ranitidina 50mg VEV • Lavar vía Carboplatino: • Dosis menor de 250mg diluir en 100ml • Dosis entre 250 y 500mg diluir en 250ml • Dosis mayor de 500mg diluir en 500ml • Lavar vía • Aprepitant tab 125/80/80mg VO durante 3d Área de Farmacia Oncológica del Servicio de Farmacia. Hospital Universitario de Getafe. Indicaciones para cumplir tratamiento
- 24. Preparación y almacenamiento Drug.com https://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/c063.htm Solución Dextrosa al 5% ó Fisiológica Temperatura No refrigerar Luz Fotosensible Estabilidad Activo 24h post dilución y 30h 2-8°C 7d bajo luz fluorescente de habitación Manipulación Evitar contacto con aluminio (agujas, equipos)
- 25. Drug.com Eventos adversos Hematológico • Leucopenia: 26-97% • Netropenia: 21-96% • Trombocitopenia: 33-66% • Anemia: 14-90% Nadir: 21d (Rango 10-31d) Gastrointestinales • Potencial emetógeno: MODERADO. • Dolor abdominal: 8% de los ptes. Otros: • Trastornos electrolíticos: hipomagnesemia 43-61%. • Alteración de la función hepática: aumento de AST, FA, bilirrubina 5%, • Trastornos neurológicos: Menos común que cisplatino FichaTecnica_70707.html.pdf
- 27. Ajustes de dosis Función renal • Toxicidad renal es acumulativa. • Ajuste según aclaramiento de creatinina: Crcl: 41-59ml/min iniciar con 250mg/m² Crcl: 16-40ml/min iniciar con 200mg/m² Crcl: ◄30ml/min no recomendado • Hemodiálisis: 50% de la dosis Drugs.com
- 29. Absorción: EV UPP › 90% Distribución: 80% se distribuye en los tejidos 40% se absorbe GR 2-5h de la infusión Vida media: 240hrs Metabolismo: Reacción en ↓ concentraciones de cl- Hepático. Eliminación: Renal 50% Gastrointestinal 2% FARMACOCINÉTICA:
- 30. . FOLFOX: Oxaliplatino 85-100mg/m² c/14d. Se combina con 5- FU y ácido folínico • FLOX: Oxaliplatino 85 mg/m² sem 1,3,5 c/8sem. Combinado con LV y 5-FU • CapeOx: Oxaliplatino 130mg/m² c/21d • Folfoxiri: Oxaliplatino 85 mg/m² combinado com Irinotecan, 5-FU y LV Esquema de dosis : Drug.com
- 31. INSUFICIENCIA RENAL AJUSTE DE DOSIS CLcr: < 30 ml/min: 65 mg/m² pacientes con insuficiencia renal Ficha técnica Oxaliplatino CIMA agosto 2022 85 mg/m² IV durante 2 horas, en ciclos de cada 2s. También se puede administrar a 100-130 mg/m² IV ciclo c/3 semanas.
- 32. Pre-mediación: • Ondansetron 8mg VEV o VO ó Palonosetron 0,25mg VEV 30min previo de • Ranitidina 50mg VEV 30min previo Terapia: El oxaliplatino, diluido en 250-500 ml de solución de glucosa al 5% para administrar una concentración no inferior a 0,2 mg/ml VEV durante 2-6 horas Dosis < de 170 mg → diluir en 250 ml de Glucosado al 5%. Dosis > de 170 mg → diluir en 500 ml de Glucosado al 5% • Ondansetron 4mg VO c/8h luego del tto 3-7d Infusión de calcio/magnesio (1 g de gluconato de calcio/1 g de magnesio sulfato) FICHA TECNICA OXALIPLATINO TEVA 5 mg/ml CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION EFG
- 33. Preparación y almacenamiento Drug.com https://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/c063.htm Solución Dextrosa al 5% Temperatura No refrigerar Luz Fotosensible Estabilidad Activo 24h post dilución y 30h 2-8°C 7d bajo luz fluorescente de habitación Manipulación Evitar contacto con aluminio (agujas, equipos)
- 34. Neurológico • Agudas: neuropatía sensorial periférica 80-85% • Crónicas: deterioro de propiocepción 15-50% Dosis acumulativas de 850 y 1200 mg/m² respectivamente Gastrointestinales • Potencial emetógeno: Moderado • Nauseas y vómitos 65% • Dolor abdominal y extreñimieno 30% Drug.com https://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/c063.htm Eventos adversos
- 35. CONSIDERACIONES ESPECIALES 1. Evitar exposición al frío después de la administración del fármaco, neurotoxicidad aguda. 2. Este evento adverso representa una advertencia de recuadro negro 3. Embarazo
- 36. CUADRO COMPARATIVO Cisplatino Carboplatino Oxaliplatino Dilución Sol 0.9% Sol Gluc 5% Sol Gluc 5% Adminst VEV/IP VEV VEV HP previa Si No No Metabolizado No No Hepático Eventos Adv Nefrotoxicidad Mielosupresión Neurotoxicidad
- 37. MUCHAS GRACIAS
Notas del editor
- Barnett Rosenberg, quien en 1965 investigaba qué ocurría con la división celular de Escherichia coli en un campo eléctrico externo, por un contrato que tenía en ese momento con el nci (National Cancer Institute). Así que colocó las células de E. coli en un buffer amoniacal y dos electrodos de platino, observando una inhibición de la división celular y un crecimiento anormal de la bacteria en forma de filamentos largos, que inicialmente relacionó al campo eléctrico aplicado. Rosenberg sabía que el crecimiento filamentoso de la bacteria se había observado anteriormente cuando tenía contacto con agentes anticancerígenos, por lo que intuyó tal comportamiento. Al probar diferentes electrodos observó, con desilusión de su primera suposición, que sólo al usar platino se inhibía la división y crecía en forma filamentosa, por lo que se dedicó a aislar al causante de dicho comportamiento. De inmediato se probó el compuesto en ratones, donde disminuyó de tamaño un tumor sólido inducido. La efectividad mostrada en los ratones llevó a Rosenberg a proponerlo como un fármaco viable para probarse en humanos; sin embargo, varios investigadores se mantuvieron escépticos, pues era una abominación utilizar un metal pesado en las personas. Rosenberg no desistió de su idea y, utilizando los recursos que pudo conseguir, probó la alta efectividad del cisplatino en diferentes tipos de cáncer. Por fin en 1972 se autorizó su ensayo clínico en pacientes con cáncer, y en 1978 la fda (Administración de alimentos y drogas en Estados Unidos) autorizó su uso en tratamientos contra cáncer de vejiga y testículo. A pesar de que estudios posteriores del cisplatino demostraron efectos tóxicos colaterales, se encontraron nuevas estrategias para su utilización y se han generado derivados del platino más específicos y menos tóxicos, como el carboplatino o el oxalilplatino, entre otros que se usan con gran eficacia El primer agente antitumoral del platino fue descubierto por Rosenberg y colegas, mientras estudiaban los efectos de la corriente eléctrica sobre el crecimiento bacteriano. Se encontró que la inhibición del crecimiento observado era causada por un complejo de platino de amoníaco y cloruro, que se produjo en el medio desde el electrodo de platino. Estos investigadores encontraron varios de estos compuestos, que tienen actividad antitumoral contra tumores murinos in vivo. El más activo de estos compuestos es el que ahora se conoce como cisplatino (1). Ca testicular, ovario y pulmón no peq cuello,
- El cisplatino se investigó en los ensayos clínicos de 1970 y se demostró que tenía una actividad antitumoral significativa contra el cáncer testicular, linfoma, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello uterino, cáncer de ovario y de vejiga. Debido a su efecto terapéutico significativo en estos tumores y la actividad contra otros tumores sólidos, se ha convertido en el agente antitumoral de uso más frecuente. Su administración causó falla renal y neurotoxicidad, por ende se realizaron intensos esfuerzos para diseñar análogos menos tóxicos. Este trabajo condujo al desarrollo del carboplatino, que produce toxicidad hematopoyética y tiene efectos antitumorales similares a los del cisplatino. Otros compuestos de platino se han desarrollado y evaluado, como se describe más adelante, pero no han demostrado ventajas significativas sobre el cisplatino y carboplatino (2).
- Cisplatino: cáncer testicular, de ovario, vejiga, células escamosas de cabeza y cuello, de pulmón microcítico y no microcítico, todos en estado avanzado o metastásico. Además, está indicado en combinación con radioterapia en el tratamiento del carcinoma cervical. - Carboxiplatino: carcinoma avanzado de ovario de origen epitelial, carcinoma pulmonar de células pequeñas (en asociación) y en poliquimioterapia para carcinomas epidermoides avanzados de cabeza y cuello, así como neoadyuvante en el de vejiga invasivo. - Oxaliplatino: se utiliza en una terapia de combinación con 5 fluorouracilo y ácido fol ínico, conocida como FOLFOX, est á indicado para el cáncer de colón en estadio III y colorrectal metastásico.
- Nestter farmacología ilustrada http://mediveco.blogspot.com/ Mecanismo de acción del cisplatino : La replicación y transcripción del DNA es esencial para la división celular y la producción de proteínas, por lo que la interrupción de estos procesos conllevar á una posible citotoxicidad. El mecanismo de acción del cisplatino se produce tras su entrada en el interior celular. Dos moléculas de agua se adicionan al cisplatino, eliminando los dos cloro s conectados al átomo central de Pt, proceso facilitado por la baja concentración de iones cloro en el interior celular. La forma acuosa de cisplatino es más reactiva, por lo qué una vez está sustituido, actúa como aducto de DNA, es decir, su mecanismo de acción es la unión de forma covalente al nitrógeno N7 del anillo imidazólico de las bases púricas (mayoritariamente guanina y excepcionalmente de adenina) del DNA. La unión se puede producir con N7 de bases contiguas en la misma hebra de ADN (intrahebra) o con una hebra distinta (interhebra). Aproximadamente: 60 -65% de los compuestos son intrahebra Guanina – Guanina, 25 -35% intrahebra Guanina – Adenina, 5 -10% intrahebra Guanina – Nucleótido – Guanina y entre un 1 -3% diaductos interhebra Guanina – Guanina Se une covalentemente al ADN, con unión preferencial a la posición N-7 de guanina y adenina. Reacciona con dos sitios diferentes en el ADN para producir enlaces cruzados, ya sea dentro de la hebra [>90 %] o entre hebras [<5 %]. La formación de aductos de ADN da como resultado la inhibición de la síntesis y función del ADN, así como la inhibición de transcripción. La unión a proteínas nucleares y citoplasmáticas puede provocar efectos citotóxicos. Compuesto de platino de tercera generación. Ciclo celular no específico, con actividad en todas las fases del ciclo celular. Se une covalentemente al ADN, con unión preferencial a la posición N-7 de guanina y adenina Reacciona con dos sitios diferentes en el ADN para producir enlaces cruzados, ya sea dentro de la hebra (<90 %) o entre hebras (<5 %). La formación de aductos de ADN da como resultado la inhibición de la síntesis y función del ADN, así como la inhibición de transcripción. Las enzimas reparadoras de desajustes de ADN no pueden reconocer los aductos de oxaliplatino-ADN en contraste con otros aductos de platino-ADN como resultado de su tamaño más voluminoso. La unión a proteínas nucleares y citoplasmáticas puede resultar en efectos citotóxicos.
- Resistencia a platino cambios en el proceso celular por el influjo de la droga, detoxificación de la droga, inhibición de la apoptosis y aumento de la efectividad de la reparación del ADN. Aumento de la inactivación por proteínas que contienen tiol, como el glutatióny enzimas relacionadas con el glutatión. Aumento de la actividad de la enzima reparadora del ADN (p. ej., ERCC-1). Deficiencia en enzimas reparadoras de errores de emparejamiento (p. ej., hMHL1, hMSH2). Disminución de la acumulación de fármacos debido a alteraciones en el celular transporte.
- Las concentraciones plasmáticas de cisplatino decaen rápidamente, con una vida media de aproximadamente 20 a 30 minutos después de la administración en bolo. Dentro del citoplasma de la célula, las bajas concentraciones de cloruro (4 mM) favorecen la reacción de aquación en la que el átomo de cloruro es reemplazado por una molécula de agua, lo que da como resultado una especie altamente reactiva. El aclaramiento de platino del plasma procede lentamente después de las primeras 2 horas debido a la unión covalente con proteínas séricas, como la albúmina, la transferrina y la y- globulina. Aproximadamente el 10%-40% de una dosis dada de cisplatino se excreta en
- Estudio 1 ó 2h 6º SV para lavar 50 ml a 450 ml/h 7º Manitol 50 ml……………………………………………5 min 8º SV para lavar 50 ml 9º Glucosalino 0,3 con K+,( 1 ó 2 )…………………….1h ó 30 min ± 5H ( dependerá de cuantos sueros de hidratación sean y EFECTOS SECUNDARIOS PRINCIPALES - Náuseas y vómitos. - Toxicidad renal ANEXO 35: Cisplatino Fotosensible: Opaco: bolsa azul y sistema negro S
- IP: DOSIS Va de 60-90 mg/m2 se diluuye en 2000cc sol 09% y se calienta a 37° se administra rápido mediante un catéter peritoneal y cada 15min se indica al pte q realice movimientos se deja el medicamento por 2 hrs
- Es necesario que el paciente beba grandes cantidades de líquidos en las 24 horas posteriores a la perfusión de cisplatino para asegurar una diuresis suficiente PREPARACIÓN Importante: No se debe utilizar en la preparación agujas, jeringas o sets de infusión que contengan aluminio. Puede producirse una interacción entre el cisplatino y el aluminio que da como resultado un precipitado negro acompañado de pérdida de potencia . Puede ser necesaria una diuresis forzada en caso de que la secreción de orina sea inferior a 100-200 ml/hora después de la hidratación. La diuresis forzada puede realizarse administrando por vía intravenosa 37,5g de manitol como solución al 10% (375 ml de solución de manitol al 10%), o mediante administración de un diurético si la función renal es normal. La administración de manitol o un diurético es necesaria también cuando la dosis de cisplatino administrada es superior a 60 mg/m2 de superficie corporal.
- Paclitaxel antes que Cisplatino Disminuye el aclaramiento del paclitaxel hasta un 33% y se produce un incremento en la severidad de la mielosupresión. Gemcitabina antes que el cisplatino. Se observó mayor formación de aductos platino-ADN y disminución de la neutropenia. Topotecan antes que el cisplatino evita el aumento de la mielotoxicidad, menor riesgo de neutropenia y trombocitopenia. Cisplatino antes que el Irinotecan debido a que se observó mejor respuesta a igual toxicidad.
- Mezcla de solución de cloruro de sodio al 0,9% y solución de glucosa al 5% evitarse cualquier material que contenga aluminio Es fotosensible: protección de la luz No refrigerar – 25°C Permanece estable 24hs post dilución a temp ambiente y 30h 2-8°C
- Mielosupresion acumulativa se manifiesta en leucopenia, trombo y anemia 18-23d Leuco y trombo relacionadas con dosis Anemia no directamente a la dosis Mielosupresion mas grave cuando se combina con otras qt, RT o cuando el pte ha sido tratado previamente con platino Cisplatino causa mas mielosupresion q carbo NAUSEAS Aumento de incidencia en mujeraes jóvenes y dosis altas Nefro toxicidad acumulativa, mayor en cis q en carbo normalmente a partir de kas 2da sem se recupea luego de 4 sem
- Si se produce neuropatía suspender tto inmediato ya q puede ser irreversible Toxicidad acumulativa otico, snc, renal
- RENAL La toxicidad del cisplatino es renal y dependiente de la dosis. Esta toxicidad se presenta clínicamente como BUN y creatinina elevada, es acumulativa con la continua exposición a cisplatino, y es potenciada por otras nefrotoxinas. El descenso de los electrolitos séricos se ha asociada con la toxicidad renal del platino, incluyendo hipomagnesemia sintomática. Aunque la toxicidad puede permanecer subclínica y la función renal normal después del daño patológico puede persistir. La patología del daño renal se caracteriza por necrosis tubular aguda focal, dilatación de los túbulos contorneados, membranas espesadas, sótano tubular, formación de cilindros, y displasia epitelial; la diuresis forzada puede reducir la incidencia y la gravedad de la toxicidad renal. La administración sistémica de tioles puede reducir la toxicidad renal del cisplatino en modelos animales, y en un ensayo clínico, el dietilditiocarbamato, aparecido para reducir la nefrotoxicidad sin provocar ototoxicidad ni mielosupresión. La nefrotoxicidad de la segunda generación de complejos de platino, tales como iproplatinocarboplatino es marcadamente menor de la de cisplatino (10). OTOTOXICIDAD Ha sido un problema significativo con cisplatino relacionado con la dosis. Suele ser acumulativa con ciclos posteriores de terapia de radiación antes o simultáneamente. Esta toxicidad se caracteriza por el tinnitus y la sordera. Dado que las frecuencias más altas están a menudo involucradas, la pérdida de audición no puede ser sintomática. La toxicidad vestibular no suele ocurrir, pero se puede observar (10 NEUROTOXICIDAD La neurotoxicidad observada con la administración de cisplatino consiste principalmente en la neuropatía periférica, que incluye a las extremidades superiores e inferiores, con parestesias, debilidad, temblores, convulsiones y pérdida del gusto y leuco encefalopatía y puede progresar después del cese de la terapia con cisplatino (11, 12). Particularmente la neurotoxicidad grave ha sido reportada después de las infusiones intra-arteriales para el cáncer de cabeza y cuello. Desde diversas maniobras farmacológicas han sido capaces de reducir la nefrotoxicidad, náuseas y vómitos graves producidos por el cisplatino. La neurotoxicidad se ha convertido en la toxicidad limitante de la dosis de cisplatino (13). La dexametasona o metilprednisolona sola o en combinación con metoclopramida han sido útiles. Más recientemente, los análogos de antiserotonina tales como ondansetrón y granisetrón han demostrado ser muy eficaces en el control de las náuseas y los vómitos. Las toxicidades gastrointestinales de carboplatino y iproplatino son mucho menores que los de cisplatino (14). INMUNITARIO En contraste con los agentes de alquilación, muchos de los cuales son inmunosupresores significativamente, el cisplatino no parece tener un efecto inmunosupresor en las dosis clínicas habituales y puede incluso aumentar el efecto inmunológico (15). GASTROINTESTINAL Las náuseas y vómitos severos han sido un problema significativo con el cisplatino, que se producen en casi todos los pacientes que recibieron estos agentes. No se ha establecido firmemente la causa de esta toxicidad. El trabajo en modelos animales indica que la inervación visceral abdominal y 5-hidroxitriptamina están en los nervios aferentes viscerales que juegan un papel en esta toxicidad, pero también hay evidencia de que el ZQG en la médula desempeña esta función. El uso de un antagonista de la dopamina, metoclopramida, antes y durante la administración de cisplatino ha sido eficaz en el control de esta toxicidad (14) TOXICIDAD 1 Nefrotoxicidad. Toxicidad limitante de la dosis en hasta el 35%-40% de los pacientes. Los efectos sobre la función renal están relacionados con la dosis y generalmente se observan entre 10 y 20 días después de la terapia. Generalmente reversible. Alteraciones electrolíticas, principalmente son frecuentes la hipomagnesemia, la hipocalcemia y la hipopotasemia. La hiperuricemia rara vez ocurre. TOXICIDAD 2 Náuseas y vómitos. Se observan dos formas: aguda (dentro de las primeras 24 horas) y tardía (>24 horas). La forma temprana comienza 1 hora después de comenzar la terapia con cisplatino y puede durar de 8 a 12 horas. La forma tardía puede presentarse de 3 a 5 días después de la administración del fármaco. TOXICIDAD 3 Mielosupresión en 25%-30% de los pacientes, con WBC, plaquetas y RBCS igualmente afectados. La neutropenia y la trombocitopenia son más pronunciadas a dosis más altas. Rara vez se observa anemia hemolítica positiva para Coombs. TOXICIDAD 4 Neurotoxicidad generalmente en forma de neuropatía sensorial periférica. parestesias 8:08 todo el 25% TOXICIDAD 4 Neurotoxicidad generalmente en forma de neuropatía sensorial periférica. Parestesias y entumecimiento en un patrón clásico de calcetín-guante. Tiende a ocurrir después de varios ciclos de terapia y el riesgo aumenta con las dosis acumulativas. También se observó pérdida de la función motora, encefalopatía focal y convulsiones. Los efectos neurológicos pueden ser irreversibles. TOXICIDAD 5 Ototoxicidad con hipoacusia de alta frecuencia y tinnitus. TOXICIDAD 6 Reacciones de hipersensibilidad consistentes en edema facial, sibilancias, broncoespasmo e hipotensión. Suele ocurrir a los pocos minutos de la administración del fármaco. TOXICIDAD 7 Toxicidad ocular que se manifiesta como neuritis óptica, papiledema y ceguera cerebral. En casos raros, se puede observar una percepción alterada del color. TOXICIDAD 8 Elevación transitoria de LFT, principalmente SGOT y bilirrubina sérica. TOXICIDAD9 Sabor metálico de los alimentos y pérdida del apetito. TOXICIDAD 10 Eventos vasculares, incluidos infarto de miocardio, arteritis, accidentes cerebrovasculares y microangiopatía trombótica. El fenómeno de Raynaud tiene estado informado. TOXICIDAD 11 Azoospermia, impotencia y esterilidad. TOXICIDAD 12 Alopecia. TOXICIDAD 13 Síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH).
- Fenitoína, fosfenitoína: Riesgo de exacerbación de las convulsiones (resultantes de la disminución de la absorción digestiva de fenitoína por el fármaco citotóxico) o riesgo de toxicidad potenciada o pérdida de eficacia del medicamento citotóxico (debido al aumento del metabolismo hepático por fenitoína). aminoglucósidos) potenciarán los efectos tóxicos del cisplatino en estos órganos Aminoglucósidos, anfotericina B, otros agentes nefrotóxicos: aumento de la toxicidad renal con el uso concomitante de cisplatino y aminoglucósidos, anfotericina B. y/u otros agentes nefrotóxicos. Aminoglucósidos, furosemida: el riesgo de ototoxicidad aumenta cuando el cisplatino se combina con aminoglucósidos y diuréticos de asa como la furosemida. Paclitaxel-cisplatino debe administrarse después de paclitaxel cuando se usan cisplatino y paclitaxel en combinación. Esta secuencia evita la excreción retardada de paclitaxel y el aumento de la toxicidad. La fenitoína-cisplatino disminuye el efecto farmacológico de la fenitoína. Por esta razón, puede ser necesario aumentar la dosis de fenitoína con el uso concomitante con cisplatino. Etopósido, metotrexato, ifosfamida, bleomicina-cisplatino reducen el aclaramiento renal de etopósido, metotrexato, ifosfamida y bleomicina, lo que da como resultado una mayor acumulación de cada uno de estos fármacos. El etopósido-cisplatino puede potenciar la actividad antitumoral del etopósido Amifostina, mesna-Thamifostina y mesna es inaptivado por cisplatino Radioterapia: el cisplatino actúa como un agente radiosensibilizador. Medicamentos quimioterapéuticos y biológicos
- NADIR: 21 DÍAS
- Area bajo la curva para calcular con mayor precision del carbo basado en la funsion renal del pte Ginecologico endometrio y cuello uterio 6 AUC c 21d combinado con paclitaxel
- Es necesario que el paciente beba grandes cantidades de líquidos en las 24 horas posteriores a la perfusión de cisplatino para asegurar una diuresis suficiente PREPARACIÓN Importante: No se debe utilizar en la preparación agujas, jeringas o sets de infusión que contengan aluminio. Puede producirse una interacción entre el cisplatino y el aluminio que da como resultado un precipitado negro acompañado de pérdida de potencia . Puede ser necesaria una diuresis forzada en caso de que la secreción de orina sea inferior a 100-200 ml/hora después de la hidratación. La diuresis forzada puede realizarse administrando por vía intravenosa 37,5g de manitol como solución al 10% (375 ml de solución de manitol al 10%), o mediante administración de un diurético si la función renal es normal. La administración de manitol o un diurético es necesaria también cuando la dosis de cisplatino administrada es superior a 60 mg/m2 de superficie corporal.
- Mezcla de solución de cloruro de sodio al 0,9% y solución de glucosa al 5% evitarse cualquier material que contenga aluminio Es fotosensible: protección de la luz No refrigerar – 25°C Permanece estable 24hs post dilución a temp ambiente y 30h 2-8°C
- La mielosupresion es la toxicidad limitante de la dosis de carbopatino
- RENAL La toxicidad del cisplatino es renal y dependiente de la dosis. Esta toxicidad se presenta clínicamente como BUN y creatinina elevada, es acumulativa con la continua exposición a cisplatino, y es potenciada por otras nefrotoxinas. El descenso de los electrolitos séricos se ha asociada con la toxicidad renal del platino, incluyendo hipomagnesemia sintomática. Aunque la toxicidad puede permanecer subclínica y la función renal normal después del daño patológico puede persistir. La patología del daño renal se caracteriza por necrosis tubular aguda focal, dilatación de los túbulos contorneados, membranas espesadas, sótano tubular, formación de cilindros, y displasia epitelial; la diuresis forzada puede reducir la incidencia y la gravedad de la toxicidad renal. La administración sistémica de tioles puede reducir la toxicidad renal del cisplatino en modelos animales, y en un ensayo clínico, el dietilditiocarbamato, aparecido para reducir la nefrotoxicidad sin provocar ototoxicidad ni mielosupresión. La nefrotoxicidad de la segunda generación de complejos de platino, tales como iproplatinocarboplatino es marcadamente menor de la de cisplatino (10). OTOTOXICIDAD Ha sido un problema significativo con cisplatino relacionado con la dosis. Suele ser acumulativa con ciclos posteriores de terapia de radiación antes o simultáneamente. Esta toxicidad se caracteriza por el tinnitus y la sordera. Dado que las frecuencias más altas están a menudo involucradas, la pérdida de audición no puede ser sintomática. La toxicidad vestibular no suele ocurrir, pero se puede observar (10 NEUROTOXICIDAD La neurotoxicidad observada con la administración de cisplatino consiste principalmente en la neuropatía periférica, que incluye a las extremidades superiores e inferiores, con parestesias, debilidad, temblores, convulsiones y pérdida del gusto y leuco encefalopatía y puede progresar después del cese de la terapia con cisplatino (11, 12). Particularmente la neurotoxicidad grave ha sido reportada después de las infusiones intra-arteriales para el cáncer de cabeza y cuello. Desde diversas maniobras farmacológicas han sido capaces de reducir la nefrotoxicidad, náuseas y vómitos graves producidos por el cisplatino. La neurotoxicidad se ha convertido en la toxicidad limitante de la dosis de cisplatino (13). La dexametasona o metilprednisolona sola o en combinación con metoclopramida han sido útiles. Más recientemente, los análogos de antiserotonina tales como ondansetrón y granisetrón han demostrado ser muy eficaces en el control de las náuseas y los vómitos. Las toxicidades gastrointestinales de carboplatino y iproplatino son mucho menores que los de cisplatino (14). INMUNITARIO En contraste con los agentes de alquilación, muchos de los cuales son inmunosupresores significativamente, el cisplatino no parece tener un efecto inmunosupresor en las dosis clínicas habituales y puede incluso aumentar el efecto inmunológico (15). GASTROINTESTINAL Las náuseas y vómitos severos han sido un problema significativo con el cisplatino, que se producen en casi todos los pacientes que recibieron estos agentes. No se ha establecido firmemente la causa de esta toxicidad. El trabajo en modelos animales indica que la inervación visceral abdominal y 5-hidroxitriptamina están en los nervios aferentes viscerales que juegan un papel en esta toxicidad, pero también hay evidencia de que el ZQG en la médula desempeña esta función. El uso de un antagonista de la dopamina, metoclopramida, antes y durante la administración de cisplatino ha sido eficaz en el control de esta toxicidad (14) TOXICIDAD 1 Nefrotoxicidad. Toxicidad limitante de la dosis en hasta el 35%-40% de los pacientes. Los efectos sobre la función renal están relacionados con la dosis y generalmente se observan entre 10 y 20 días después de la terapia. Generalmente reversible. Alteraciones electrolíticas, principalmente son frecuentes la hipomagnesemia, la hipocalcemia y la hipopotasemia. La hiperuricemia rara vez ocurre. TOXICIDAD 2 Náuseas y vómitos. Se observan dos formas: aguda (dentro de las primeras 24 horas) y tardía (>24 horas). La forma temprana comienza 1 hora después de comenzar la terapia con cisplatino y puede durar de 8 a 12 horas. La forma tardía puede presentarse de 3 a 5 días después de la administración del fármaco. TOXICIDAD 3 Mielosupresión en 25%-30% de los pacientes, con WBC, plaquetas y RBCS igualmente afectados. La neutropenia y la trombocitopenia son más pronunciadas a dosis más altas. Rara vez se observa anemia hemolítica positiva para Coombs. TOXICIDAD 4 Neurotoxicidad generalmente en forma de neuropatía sensorial periférica. parestesias 8:08 todo el 25% TOXICIDAD 4 Neurotoxicidad generalmente en forma de neuropatía sensorial periférica. Parestesias y entumecimiento en un patrón clásico de calcetín-guante. Tiende a ocurrir después de varios ciclos de terapia y el riesgo aumenta con las dosis acumulativas. También se observó pérdida de la función motora, encefalopatía focal y convulsiones. Los efectos neurológicos pueden ser irreversibles. TOXICIDAD 5 Ototoxicidad con hipoacusia de alta frecuencia y tinnitus. TOXICIDAD 6 Reacciones de hipersensibilidad consistentes en edema facial, sibilancias, broncoespasmo e hipotensión. Suele ocurrir a los pocos minutos de la administración del fármaco. TOXICIDAD 7 Toxicidad ocular que se manifiesta como neuritis óptica, papiledema y ceguera cerebral. En casos raros, se puede observar una percepción alterada del color. TOXICIDAD 8 Elevación transitoria de LFT, principalmente SGOT y bilirrubina sérica. TOXICIDAD9 Sabor metálico de los alimentos y pérdida del apetito. TOXICIDAD 10 Eventos vasculares, incluidos infarto de miocardio, arteritis, accidentes cerebrovasculares y microangiopatía trombótica. El fenómeno de Raynaud tiene estado informado. TOXICIDAD 11 Azoospermia, impotencia y esterilidad. TOXICIDAD 12 Alopecia. TOXICIDAD 13 Síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH).
- º SF con K+ y con la premedicación…………………. 1h ó 30 min 2º SF con K+ y con la premedicación…………………. 1h ó 30 min 3º Manitol 50 ml …………………………………………..5 min 4º SV ( lavar ) 1 ó 2h 6º SV para lavar 50 ml a 450 ml/h 7º Manitol 50 ml……………………………………………5 min 8º SV para lavar 50 ml 9º Glucosalino 0,3 con K+,( 1 ó 2 )…………………….1h ó 30 min ± 5H ( dependerá de cuantos sueros de hidratación sean y EFECTOS SECUNDARIOS PRINCIPALES - Náuseas y vómitos. - Toxicidad renal ANEXO 35: Cisplatino Fotosensible: Opaco: bolsa azul y sistema negro S
- Premedicación con antieméticos, bloqueadores de 5 HT3 Combinación 5 fluorouracilo y leucovorina
- Mezcla de solución de cloruro de sodio al 0,9% y solución de glucosa al 5% evitarse cualquier material que contenga aluminio Es fotosensible: protección de la luz No refrigerar – 25°C Permanece estable 24hs post dilución a temp ambiente y 30h 2-8°C
- TOXICIDAD 1 Neurotoxicidad con formas agudas y crónicas. Toxicidad aguda observada en hasta el 80%-85% de los pacientes y caracterizada por una neuropatía sensorial periférica con parestesia distal y cambios visuales y de la voz, a menudo desencadenados o exacerbados por el frío. Se pueden observar disestesias en las extremidades superiores y la región laringofaríngea con episodios de dificultad para respirar o tragar y generalmente dentro de las horas o 1-3 días después de la terapia. El riesgo aumenta con la exposición al frío y por lo general es espontáneamente reversible. La toxicidad crónica depende de la dosis, con un riesgo del 15 % y >50 % de deterioro de la propiocepción y la función neurosensorial a dosis acumulativas de 850 y 1200 mg/m², respectivamente. La neuropatía inducida por oxaliplatino parece ser más fácilmente reversible y vuelve a la normalidad generalmente dentro de los 3 a 4 meses posteriores a la interrupción del oxaliplatino. También pueden ocurrir anomalías en la marcha y disfunción cognitiva. TOXICIDAD 2 Se presentan náuseas/vómitos en la mayoría de los pacientes tratados con la combinación de 5- FU/LV y oxaliplatino. Por lo general, se controla bien con terapia antiemética. TOXICIDAD 3 Diarrea TOXICIDAD 4
- Usar con precaución en pacientes con función renal anormal, especialmente cuando CrCl <20ml/min. El aclaramiento de creatinina basal debe ser obtenido, y el estado renal debe controlarse de cerca durante el tratamiento. 2. No administrarse con soluciones básicas (p. ej.,soluciones que contiene 5-FU), ya que puede degradarse parcialmente. 3. Se debe realizar una evaluación neurológica cuidadosa antes de iniciar la terapia y al comienzo de cada ciclo, ya que la toxicidad limitante de la dosis del oxaliplatino es la neurotoxicidad. 4. Advertir a los pacientes que eviten la exposición al frío después de la administración del fármaco, que puede desencadenar y/o empeorar la neurotoxicidad aguda. 5. Infusiones de calcio/magnesio (1 g de gluconato de calcio/1 g de magnesio sulfato) antes y al finalizar la infusión de oxaliplatino se puede utilizar para reducir la incidencia de neurotoxicidad aguda. No hay evidencia de que estas infusiones perjudiquen la actividad clínica del oxaliplatino. 6. Puede alargar la infusión de oxaliplatino de 2 a 4 horas para reducir la desarrollo de neurotoxicidad aguda. 7. Se han informado reacciones anafilácticas al oxaliplatino y pueden ocurrir a los pocos minutos de la administración del fármaco. Este evento adverso representa una advertencia de recuadro negro 8. Embarazo categoría D. Debe evitarse la lactancia materna.