El documento describe los diferentes tipos de tratamiento para el cáncer de mama, incluyendo tamoxifeno, raloxifeno e inhibidores de aromatasa. Tamoxifeno y raloxifeno actúan como moduladores selectivos de receptores estrogénicos y pueden reducir el riesgo de cáncer de mama. Los estudios muestran que los inhibidores de aromatasa pueden ser más efectivos que tamoxifeno para el tratamiento adyuvante en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama positivo para receptores hormonales.

1. Breast Cancer Classification Based on Molecular Markers Histologic grade subdivides estrogen receptor (ER)-positive tumors into high-grade ER-positive and low-grade ER-positive cancers.

2. TAMOXIFENO Dra. Paola Rivas Residente III

3. Generalidades Inicialmente descubierto para uso anticonceptivo. Aprobado en 1998 por la FDA americana para la prevención de cáncer de mama en mujeres con alto riesgo de desarrollar la enfermedad

4. El tamoxifeno es un modulador selectivo (inhibición competitiva) de los receptores estrogénicos ( SERMs) que posee efecto estrogénico y antiestrogénico simultáneamente sobre varios tipos de tejidos Produce tres distintos metabolitos: - 4-hidroxi-TAM - Ndismetil-TAM - 4-hidroxi-N-dismetil-TAM (endoxifeno)

5. Estructura Quimica Antagonistas competitivos del receptor estrogénico, derivados del Estilbeno con cadena amina lateral

7. Mecanismo de Acción Se une al receptor de estrógeno, el complejo tamoxifeno-receptor se une al ADN, y se desencadena luego un mensaje agonista o antagonista de estrógenos según los elementos promotores presentes según el tipo celular. Así por ejemplo, el tamoxifeno bloquea la actividad del dominio de activación del ER beta, por consiguiente, se manifestará como un antagonista de los estrógenos en todos los ambientes celulares sobre genes que requieran sólo al ER beta; no obstante, en los ambientes donde el ER alfa sea el activador dominante, el tamoxifeno manifestará su habilidad como agonista parcial. Produce cambios en diversos mediadores del crecimiento biológico Aumentan las concentraciones de globulinas fijadoras de hormonas sexuales Acción antiestrogenica sobre ER en tejido mamario , débil efecto agonista en endometrio (efecto proliferativo), cerebro, hueso y metabolismo lipídico.

8. Produce cambios en diversos mediadores del crecimiento biológico: aumentan las concentraciones de globulinas fijadoras de hormonas sexuales (lo que puede provocar la eliminación de mayores cantidades de estrógeno libre de la circulación) Disminuyen las concentraciones del factor alfa transformador del crecimiento (proteína estimuladora del crecimiento Aumentan las concentraciones del factor beta transformador del crecimiento (proteína inhibidora del crecimiento).

9. Anti-oestrogen (e.g. tamoxifen)

10. Se administra por vía oral, alcanzando concentraciones séricas máximas a las 4-7 horas. Presenta fuerte unión a la albúmina sérica (>99%), y se metaboliza extensamente en el hígado por el citocromo P450 No posee excrecion renal

11. Efectos a nivel cardiovascular Los efectos del tamoxifeno sobre los factores de riesgo de trastornos cardiovasculares en general parecen favorables y estrogénicos. Los estudios con testigos revelan: -reducción de las concentraciones del colesterol total y del colesterol correspondiente a lipoproteínas de baja densidad -reducción del fibrinógeno y de las plaquetas Los resultados del metanálisis de estudios sobre el uso del tamoxifeno como tratamiento coadyuvante, en los cuales se encontró una reducción de 25% de las defunciones por trastornos vasculares

12. Love RR, et al. Effects of tamoxifen on cardivoscular risk factors in postmenopausal women. Ann Int Med 2006, 115:880

13. Efectos a nivel Óseo En mujeres posmenopáusicas, el tamoxifeno tiene claramente el efecto de conservar la densidad ósea en la columna lumbar. El TMF se adhiere al receptor estogénico, alterando su conformación en forma dependiente de las caracteristicas de cada SERM Suprime la osteoclastogenesis

14. Love RR, et al. Effects of tamoxifen on bone mineral density In postmenopausal women with breast cancer. N Engl J Med 2006 325:543

15. Efectos de Tamoxifeno en Endometrio La influencia de tamoxifeno sobre la maduración endometrial se ha demostrado en un estudio en el que se procesaron muestras endometriales de pacientes tratadas con esta medicación, mediante valoración histológica y citometría de flujo con ADN Los estudios indican una evolución en los resultados de las biopsias endometriales y en la observación histeroscópica de la maduración endometrial hacia atrofia del endometrio. Estimulación de hiperplasia endometrial y/o cáncer de endometrio. La posibilidad de un cáncer de útero es mayor en mujeres de más de 50 años y con dosis de 20-40 mg/día durante más de 2 años con un riesgo relativo en cuanto a las paciente no tratadas de 1.3.

16. D. Andía, et al. / European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology (Ed. Española) 2,006

17. Riesgos del Uso de Tamoxifeno Estudios realizados comparando Placebo vrs Tamoxifeno Riesgo Relativo Cancer Endometrial 2.4 Eventos tromboembolicos 1.9 Trombosis venosa profunda 1.72 Infarto en mujeres 50 años 1.82 Cataratas 1.92 (Aumenta la incidencia conform aumenta la edad) American Societey of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update on the Use of Pharmacologic Intervention Including Tamoxifen, Raloxifen and Aromatase Inhibition for Breast Cancer Risk Reduction STAR, MORE, CORE, IBIS-I, NSAPB-P1

18. Otros efectos adversos: depresión, cefalea, hipercalcemia, edema, bochornos, irregularidades menstruales, flujo vaginal, constipación, movilización enzimática hepática e hipetrigliceridemia

20. Raloxifeno Raloxifeno es un modulador selectivo del receptor de estrógenos (SERM), al igual que TAM, que actúa como un ligando del receptor de estrógenos y dependiendo del tejido puede actuar como agonista o como antagonista. Raloxifeno fue aprobado en 1997 por la FDA para la prevención de la osteoporosis en mujeres postmenopaúsicas. El estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo “Continuing outcomes relevant Evista (CORE)” ha puesto de manifiesto que las mujeres postmenopáusicas con osteoporosis, que han sido tratadas con raloxifeno, obtienen un beneficio adicional de reducción del riesgo de cáncer de mama.

21. Uno de los estudios clínicos de mayor magnitud sobre la prevención del cáncer de mama, que ha incluido a casi 20.000 mujeres, ha permitido comparar los fármacos tamoxifeno y raloxifeno. (STAR-study of tamoxifen and raloxifene) Los primeros resultados de este estudio pusieron de manifiesto que ambos fármacos son igualmente eficaces en la reducción del riesgo de cáncer de mama invasivo pero que el raloxifeno no protegía del mismo modo contra otros cánceres no invasivos, como el carcinoma lobular in situ (CLIS) o el carcinoma ductal in situ (DCIS). En cuanto a los efectos secundarios raloxifeno ha demostrado tener un riesgo menor de tromboembolismos y cataratas. Sin embargo, el resto de los efectos colaterales analizados no han mostrado diferencias significativas entre ambas drogas, incluido en el cáncer de útero. Recientemente (13/09/2007), la FDA americana ha aprobado el uso de raloxifeno en la reducción del riesgo de cáncer de mama invasivo en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis y en mujeres postmenopáusicas con alto riesgo de desarrollar dicho cáncer.

22. “ Anastrozole solo o en combinación con Tamoxifeno v/s Tamoxifeno solo, para el Tratamiento Adyuvante de Mujeres Postmenopaúsicas con Cáncer de Mama Inicial” The ATAC (Arimidex, Tamoxifen alone or in Combination), Trialist Group. THE LANCET, volume 359, number 9324, 22/june/2007. 7839 (84%) fueron pacientes con tumores con receptores hormonales positivos. La SLE medida a los 3 años fue de un 89.4% con anastrozole, 87.4% con tamoxifeno.Los resultados del grupo combinado no fueron significativamente diferentes que el grupo de tamoxifeno solo (87.2%). La mejoría en la SLE se observó en el grupo de pacientes con receptores hormonales positivos y no en las con receptores negativos ni en el grupo de pacientes que habían recibido previamente quimioterapia. La incidencia de cáncer de mama contralateral fue significativamente menor con anastrozole que con tamoxifen p:0.007). Anastrozole mostró una menor incidencia de cáncer endometrial (p:0.02), sangrado y descarga vaginal (p<0.0001 para ambos), eventos cerebrovasculares (p:0.0006), eventos venosos tromboembólicos (p:0.0006) y bochornos (p<0.0001), respecto a tamoxifeno. Tamoxifeno demostró menos trastornos musculoesqueléticos y fracturas (p:<0.0001 para ambos) que el anastrozole.

23. Meta-analisis Indica Reduccion Significativa en Recurrencia y Mortalidad de Cancer de Mama para Inhibidores de Aromatasa Comparados Con Tamoxifeno en Cancer de Mama Temprano Meta-análisis de adyuvancia con inhibidores de aromatasa (IAs) vs tamoxifeno en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama receptor de estrógeno positivo (RE)–pos December 10-14, 2008; San Antonio, Texas.

24. SEGUIMIENTO El uso de exámenes de seguimiento en pacientes asintomáticas no produce aumento de sobrevida global ni mejor calidad de vida, sino tan sólo la migración de una categoría a otra • Sí permite la detección oportuna de una recurrencia local potencialmente curable (mamografía y examen físico) Evidencia nivel I

25. Primera mamografía un año después de la mamografía que condujo al diagnóstico, pero no antes de 6 meses de terminada la radioterapia local. Luego, una mamografía anual Un examen ginecológico anual: Hemograma Pruebas hepáticas Radiografía de tórax Cintigrama óseo Ecografía abdominal Tomografía computada PET-CT Resonancia magnética de mamas (en ausencia de mutación de BRCA) Marcadores tumorales (CA 15-3, CA 27,29, CEA, etc.) Sólo uso de ecografía transvaginal para evaluación del endometrio cuando exista metrorragia en pacientes postmenopáusicas Biopsia endometrial (cuando haya sangrado vaginal) Educación acerca de los síntomas de trombosis venosa profunda y embolía pulmonar www.cancer.org

26. Miguel de Unamuno Gracias!!