Este documento describe los procesos de fibrinólisis y control de la coagulación. Explica que la fibrinólisis implica la conversión de fibrina en productos de degradación mediante la acción de la plasmina. Luego describe los factores intrínsecos, plasminógeno, plasmina, activadores y inhibidores del plasminógeno que regulan la fibrinólisis. Finalmente, explica los mecanismos de regulación de la coagulación como la proteína C, proteína S y antitrombina III.

1. FIBRINOLISIS Y
CONTROL DE LA
COAGULACIÓN
LAURA ISABEL PÁRAMO DÍAZ
UNIVERSIDAD DE LA SABANA
DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGIA CLINICA Y TERAPEUTICA

2. FIBRINOLISIS
• Conversión de la fibrina a sus productos de
degradación por la acción de la plasmina.
• Es regulada de forma especifica por activadores,
inhibidores, y cofactores.
• Debe estar integrado con reacciones de
coagulación para la formación oportuna y
disolución de coágulos de sangre.

3. La fibrinolísis: Disolución de coágulos previene el depósito de
fibrina en el vaso o e una cicatriz
Destrucción del coágulo (fibrinolísis)
Activador tisular y
activador tipo urocinasa
residuos de lisina

4. FACTORES
INTRINSECOS
- Factor XII
- Precalicreina
- CAPM
Arginina 560 y valina 561

5. TAFI

6. PLASMINOGENO
• Proenzima de síntesis hepática
• Vida media 2 días
• Cadena única de 791 aminoacidos se
entrecruzan por 24 puentes disulfuro

7. • Péptido de activación previa
• Kringles 5 dominios en forma de asa
• La plasmina contiene una proteasa de serina
típica tríada catalítica (His602, Asp645, y Ser740)
PLASMINOGENO

8. PLASMINOGENO
• Dominios de unión a la lisina:
• Fibrina
• Receptores de superficie celular
• Inhibidor de la plasmina α 2

9. PLASMINA
• La activación del plasminógeno resultados de la
división de un solo enlace peptídico Arg Val en la
posición 560-561.
• Da lugar a la proteasa activa  plasmina
• Presenta amplia especificidad de sustrato

10. FUNCIONES FISIOLOGICAS
• Ratones con deficiencia en plasminogeno
• Embriogenesis y desarrollo normal
• Predisposición a la trombosis
• Humanos
• Mucositis leñosa
• Trombosis macrovascular (raro)
ESENCIAL PARA L A HOMEOSTASIS DE LA FIBRINA

11. ACCIÓN FIBRINOLÍTICOS DE
PLASMINA

12. ACTIVADORES DEL
PLASMINOGENO
Activador tisular del plasminógeno (t-PA)
• Es el principal activador del plasminogeno
• Sintetizado por células endoteliales
• Vida media: 5 min
• 527 aminoacidos

13. • Cinco dominios estructurales
• Fibronectina
• Dominio similar al factor de crecimiento epidérmico
• Dos estructuras "kringle" homólogas a las de
plasminógeno,
• Un dominio de serina proteasa (tríada catalítica:
His322, Asp371, Ser478)
t-PA

14. t-PA
• Liberación depende de: trombina, histamina,
bradiquinina, epinefrina, acetilcolina, arginina,
vasopresina , gonadotropinas.
• En presencia de fibrina la eficiencia catalítica aumenta.

15. Uroquinasa (u-PA)
• Se sintetiza por las células endoteliales
activadas, macrófagos, células epiteliales
renales, y algunas células tumorales.
• 411 aminoacidos
• Vida media: 8 min
• Liberación: inflamación y transformación
neoplásica

16. Uroquinasa (u-PA)
• Dominio similar al factor de crecimiento
epidérmico
• Una estructuras "kringle"
• Un dominio de serina proteasa (His204Asp255,
Ser356)

17. Uroquinasa (u-PA)
• Se producen dos cadena de u-PA:
• Alto PM (Mr 54.000): une al receptor de u-PA
• Bajo PM (Mr 33.000)
• Tiene mucho menor afinidad por la fibrina que el
t-PA.
• Activador del plasminógeno eficaz tanto en la
presencia y en la ausencia de fibrina

18. FUNCIÓN FISIOLOGICA DE LOS
ACTIVADORES
• HTA y ERC  Anomalías del mecanismo de liberación de
t-PA
• Ratones:
• Prolapso rectal, ulceras que no cicatrizan y
caquexia, con extensos depósitos de fibrina
• Disminución en la tasa de lisis de trombos.
ESENCIAL PARA L A LISIS DEL TROMBO

19. ACTIVADORES ACCESORIOS
• Proteasas de la vía intriseca de la coagulación
son capaces de activar el plasminogeno
directamente
• Factor XIa y XIIa
• <15% de la activación total

20. INHIBIDORES DEL
PLASMINOGENO

21. Inhibidor de plasmina (α 2 PI)
• Se sintetiza principalmente en el hígado y es un componente
de los gránulos plaquetarios
• Vida media: 2.5 días
• 452 aminoacidos
a) Inactivación rápida de la plasmina
b) Interferencia con la unión del plasminógeno a la fibrina
c) Unión covalente con la fibrina, haciendo que ésta sea más
resistente a la acción de la plasmina

22. Inhibidores del activación del
plasminogeno (PAI-1)
• PAI-1 es el inhibidor fisiológico más importante y
de más rápido efecto tanto t-PA y u-PA.
• liberada por : células endoteliales, monocitos,
macrófagos, hepatocitos, adipocitos y plaquetas.
• Estimulada por : citocinas, factores de
crecimiento, y las lipoproteínas comunes a la
respuesta inflamatoria global

23. Inhibidores del activación del
plasminogeno (PAI-2)
• Produce en la placenta
• Niveles elevados durante el embarazo
• Inhibe tanto dos cadenas t-PA y dos cadenas u-
PA

24. Inhibidor de la fibrinólisis
activable por trombina (TAFI)
• Es una carboxipeptidasa plasmatica dependiente de
Zinc, con especificidad para arginina carboxi-terminal y
residuos de lisina.
• Se produce en el hígado y las plaquetas
• Molécula inestable
• Vida media de 8 min a T°: 37°

25. • Potente inhibidor del fibrinogeno
• Disminuye la fibrinólisis mediante el clivaje de
arginina y lisina del extremo carboxiterminal de la
fibrina y limita tanto la unión con el plasminógeno
como la formación de plasmina.
• Activado: Trombina, trombina-trombomodulina,
trombina-TAFI y plasmina.
• Inhibido por la proteina C ctivada
Inhibidor de la fibrinólisis
activable por trombina (TAFI)

26. Inhibidor de la fibrinólisis
activable por trombina (TAFI)
• Vinculo entre la coagulación y la fibrinolisis

27. RECEPTORES
• KGLGT y residuo de aspartato aguas abajo
KGLGT y residuo
de aspartato

28. REGULACIÓN DE LA
COAGULACIÓN
• En la Hemostasis normal los factores
anticoagulantes como los procoagulantes deben
interactuar con los componentes vasculares,
superficie celular (endotelio) y plaquetas.

29. PROTEINA C
• Zimogeno dependiente de vitamina k de síntesis hepática
• En
• fecto anticoagulante natural
• Inactivación del factor VIIIa y Va
• Promueve la fibrinólisis inhibiendo el inhibidor del activador del
plasminogeno
• Efecto citoprotector
• Actividad antiinflamatoria y antiapoptotica
• Receptor endotelial de PC y receptor activado por proteasas.
• Residuos acido γ-carboxiglutámico  sitio de unión a fosfolipidos
de membrana, trombomodulina.

30. ACTIVACIÓN DE PROTEINA C
• Unión al complejo trombomodulina/trombina y EPCR
• Dipéptido de Lys 198 y Arg 199 se retira

31. EFECTO ANTICOAGULANTE
• Interacciones
altamente específicas
con los factores Va y
VIIIa
• Escisión en dos Arg-
que contienen
enlaces peptídicos en
los factores Va y VIIIa

32. PROTEINA S
• Sintetizada por los hepatocitos, células de neuroblastoma,
células de riñón, testículo, los megacariocitos y células
endoteliales α-gránulo plaquetas s.
• Proteína precursora de 676 aminoácidos
• Cofactor para que la proteina C
• Unión a C4b.

33. ANTROMBINA III
• Se sintetiza en el hígado
• Glucoproteina de 432 aminoacidos
• Familia de inhibidores de la proteasa serina
(serpinas)
• Antitrombina puede neutralizar todas las proteasas
de la coagulación:
• Inhidor especifico de la trombina
• Puede inhibir factor Ixa, Xa, Xia y XIIa

34. GRACIAS…