El documento proporciona información sobre la obtención de principios activos en solución por reacción química y sobre factores a considerar en la selección de solventes y agentes de conservación para soluciones farmacéuticas, incluyendo la constante dieléctrica y el grado alcohólico. También describe procesos de disolución y técnicas de manufactura para preparar soluciones, así como agentes antimicrobianos comúnmente usados para preservar soluciones.

1. Obtención de Principios Activos en
solución por reacción química.
Constante dieléctrica y grado alcohólico.
Selección de solventes y mezclas de
solventes.
Preservación de soluciones.
Procesos de disolución exotérmicos y
endotérmicos.
Preparación de aguas aromáticas.

2. MARCO TEÓRICO
GENERALIDADES:
FORMAS FARMACÉUTICAS SOLUCIONES (LÍQUIDOS HOMOGÉNEOS)
En la manufactura de las formas farmacéuticas soluciones es necesario tomar en
consideración los factores fisicoquímicos, los inherentes a la composición, los
métodos de elaboración y la aplicación de las buenas prácticas de manufactura
(BPM)
Composición:
La fórmula general de una solución es la siguiente:
 Principio(s) Activo(s)
 Solvente(s) y cosolvente(s)
 Agentes auxiliares: - Sistemas amortiguadores
- Agentes antioxidantes
- Agentes quelantes
- Correctivo de las propiedades organolépticas (*)
- Agentes isotonizantes (**)
- Agentes de conservación antimicrobiana
 Vehículo(s)
(*) Propios de las soluciones orales (edulcorantes y saborizantes).
(**) Propios de las soluciones oftálmicas, óticas, nasales y parenterales.
La selección de los agentes auxiliares a incorporar dependerá de las características
fisicoquímicas de el (los) principio(s) activo(s) y de la vía de administración de la
preparación.

3. Técnicas de manufactura:
Las adecuadas técnicas de manufacturas influyen en la obtención de las
formulaciones, por ello habrá que tener presente:
 Las pesadas deberán realizarse cometiendo el mínimo error posible.
 La preparación de diluciones a partir de una solución madre, es útil cuando no
se dispone de balanzas apropiadas para una pesada dada.
 La calibración de goteros resulta útil cuando se requiere la medición de
volúmenes muy pequeños.
 Los pesos de las gotas son directamente proporcionales a la tensión superficial
del líquido.
 Los pesos de las gotas son proporcionales al radio, diámetro o perímetro del
capilar.
 Las mezclas de agua y alcohol están sujetas a contracción de volumen.
 Las medidas cónicas son menos exactas que las cilíndricas. Las primeras son
útiles para el proceso de mezclado y las segundas son útiles para el enrase de las
soluciones.
 El orden de mezclado puede afectar la estabilidad física de la solución. Si están
presentes sustancias solubles en alcohol y poco solubles en agua se deberá añadir
la fase acuosa sobre la alcohólica, evitándose así el cambio brusco de polaridad.
 Cumplimiento de las Buenas Prácticas de Manufactura (BPM).
OBTENCIÓN DE PRINCIPIOS ACTIVOS EN SOLUCIÓN POR
REACCIÓN QUÍMICA:
Estos pueden adquirirse directamente del mercado, o pueden obtenerse por
reacción química. Ejemplo de estos últimos son el acetato de amonio líquido, y el
que conforma la solución de Vleminckx.
El otro tipo de principio activo es el que se obtiene directamente en el mercado, bien
sea en forma sólida o en estado líquido.
El proceso de manufactura de las soluciones no es tarea sencilla, requiere de la
asociación de diversas sustancias cuya finalidad consiste en estabilizar al principio
activo en solución, y los criterios de selección de los mismos deben estar bien

4. sustentados. Por ello, es indispensable iniciar el proceso de análisis con una
evaluación completa de la monografía tanto de principios activos como de los
demás elementos que le acompañarán en la formulación.
CONSTANTE DIELÉCTRICA Y GRADO ALCOHÓLICO. Selección de
Solventes y Mezclas de Solventes.
El solvente o mezcla de solventes, puede(n) cumplir en la formulación diversas
funciones, por ejemplo:
- Estabilizante físico, cuando favorece la disolución del principio activo, garantizando
su permanencia en solución.
- Estabilizante químico, cuando garantiza un mínimo de efectos degradativos del
principio activo.
En la selección de solventes y mezcla de solventes hay que tomar en consideración
la naturaleza de los enlaces, la constante dieléctrica, el contenido de alcohol y por
ende, el grado alcohólico.
Un enlace covalente resulta más difícil de romper que un enlace iónico. Hay
compuestos en los que predomina el enlace covalente, como es el caso de los
ácidos orgánicos, ésteres, aminas, amidas, y resultan poco solubles en agua. Hay
otros, en los que predomina el enlace iónico, como es el caso de las sales de ácido
o base fuerte, y son solubles en agua. Por su parte, las sales de ácido o base débil
son solubles en agua, pero el pH puede ser responsable de la precipitación del ácido
o de la base débil, si la hidrólisis es de tal magnitud que favorezca la formación de
éstos últimos, en concentraciones superiores a la solubilidad molar de los mismos.
Los solventes se han clasificado en polares, semipolares y apolares, de acuerdo
con el valor de la Constante Dieléctrica, valor éste que se refiere a la capacidad de
las moléculas del solvente para anular las cargas de un condensador cuando el
solvente se encuentra en su interior; o de una manera más simple, es una medida
de la polaridad del medio y se relaciona con la capacidad del solvente de separar
iones de carga opuesta. Mientras más polar es el solvente mayor es su Constante
Dieléctrica, en consecuencia, las moléculas presentan un alto poder de orientación,

5. con el subsecuente efecto ionizante y disolvente de sales. Efecto éste que resulta
inferior cuando se trata de la glicerina, el propilenglicol, el etanol y la acetona.
Los solventes semipolares tiene medianas constantes dieléctricas y son capaces de
disolver sustancias en las que predomina el enlace covalente, por un mecanismo
de polarización inducida.
CONSTANTES DIELÉCTRICAS DE ALGUNOS LÍQUIDOS A 20 ºC
SOLVENTE CONSTANTE DIELÉCTRICA
Agua 78,5
Glicerina 43
Propilenglicol 33
Etanol 24,3
Acetona 22
La mezcla de solventes es útil para lograr la disolución de sustancias que son poco
solubles en un solvente en particular. El mecanismo no está claramente definido,
pareciera estar relacionado con la modificación de la polaridad del medio, a través
de la variación de la constante dieléctrica del sistema solvente.
El cálculo de la constante dieléctrica aproximada (CDA) de un sistema solvente
puede obtenerse a partir de la ecuación siguiente:
%1 . 1 %2 . 2 %n . n
CDA = ------------- + ------------- + -------------
100 100 100
Los valores de %1, %2, %n, corresponden a la concentración porcentual de cada
solvente en el sistema solvente. Los valores 1, 2 y n representan las constantes
dieléctricas de los solventes que forman el sistema solvente. C.D.A. representa el
valor de la constante dieléctrica aproximada del sistema solvente.
El siguiente ejemplo ilustra lo anterior:
Principio Activo 3 g
Agua 20 mL
Glicerina 30 mL

6. Alcohol 95º 48 mL
El sistema solvente está constituido por 98 mL. Luego, el agua, la glicerina y el
etanol, están respectivamente a las concentraciones porcentuales de 24,4%,
30,6%, y 49% en el sistema solvente. Aplicando la ecuación, la C.D.A., es de
40,84.
La mezcla de solventes en nuestro ejemplo proporciona una polaridad mayor que la
del etanol o el propilenglicol como solventes únicos en la formulación. Y es menor
cuando se le compara con el agua y la glicerina.
El etanol constituye un solvente frecuentemente incluido en las formulaciones, bien
sea como estabilizante físico o como estabilizante químico.
Cuando se habla de contenido alcohólico de una formulación, se hace referencia a
la cantidad (mL) de etanol presente en 100 mL de solución. Por su parte, el grado
alcohólico se refiere a la cantidad (mL) de alcohol absoluto presente en 100 mL de
solución.
100 mL de alcohol de 95° o etanol está constituido por:
95 mL de Alcohol Absoluto
100 mL Alcohol 95°
5 mL de Agua destilada
A partir de los conceptos anteriores, se deduce que se pueden realizar los cálculos
para elaborar alcoholes diluidos a partir de alcoholes más concentrados. Ejemplo,
preparar 30 mL de alcohol de 60º a partir de alcohol de 95º.
100 mL ROH 60º---------------contiene--------------60 mL de Alcohol Absoluto
30 mL que deseamos preparar------------------------------------ X
X = 18 mL de Alcohol Absoluto

7. El volumen de alcohol de 95º que lo proporciona es:
100 mL ROH 95º------------------------------95 mL alcohol absoluto
X ------------------------------------------- 18 mL
X= 18,95 mL ROH 95º
Luego, 18,95 mL de alcohol de 95º proporcionan la misma cantidad de alcohol
absoluto que 30 mL de alcohol de 60º. Pero como debemos preparar 30 mL de
alcohol de 60º, habrá que añadir 11,05 mL de agua.
El siguiente ejemplo ilustra la diferencia entre los conceptos citados en una
formulación:
Principio Activo 3 g
Agua 20 mL
Glicerina 30 mL
Alcohol 95º 48 mL
Si la densidad del principio activo es 1,5 g/mL, el volumen de formulación es 100
mL. Como hay 48 mL de alcohol de 95º, hay un contenido alcohólico de 48%. Para
conocer el grado alcohólico hay que determinar el volumen de alcohol absoluto
presente en los 100 mL de formulación.
100 mL ROH 95º------contiene---------------95 mL alcohol absoluto
48 mL ------------------------------------------------------------- X
X= 45,6mL ROH 95º
Como los 45,6 mL de alcohol absoluto están en 100 mL de formulación, el grado
alcohólico es igual a 45,6º
La selección errada de solventes, la inclusión de un contenido alcohólico inferior al
requerido por una formulación conduce inevitablemente a la manifestación de
incompatibilidades físicas, bien sea por falta de solubilidad, o por precipitación de
una sustancia una vez disuelta.

8. Un ejemplo lo constituye el hidrato de terpina, cuya solubilidad en alcohol es 1:13,
sin embargo, si no se incluye un contenido alcohólico de 39 a 44%, la terpina
hidratada precipitará aun cuando logre disolverse inicialmente.
PRESERVACIÓN DE SOLUCIONES.
Agentes de Conservación Antimicrobianos.
Son sustancias químicas que se incorporan en las soluciones para reducir los
riesgos de contaminación microbiana, evitando el deterioro del producto
farmacéutico, así como, protege al paciente de posibles daños que afecten su salud.
Para seleccionarlos es necesario tomar en consideración:
La vía de administración.
El pH de la formulación
Tener amplio espectro (bactericida, bacteriostático, fungicida, fungistático).
Ser atóxico al hombre.
Ser estable física y químicamente.
Compatibles con los componentes de una formulación, envases y tapones.
AGENTES DE CONSERVACIÓN ANTIMICROBIANA
AGENTE
ANTIMICROBIANO
CONCENTRACIÓN USO
Ácido Benzoico
Benzoato de Sodio
Ácido Sórbico
Sorbato de Potasio
0,1 - 0,3%
0,2 – 0,3%
0,05 – 0,2%
0,1 – 0,2%
Se emplean en formulaciones orales y
cosméticas.
Las sales de ácido benzoico y ácido sórbico
preservan a un pH  a 4,5 y  5,
respectivamente, a fin de asegurar la formación

9. de 0,1% del ácido débil, que es la cantidad
mínima necesaria para mantener preservada la
solución.
Metilparabeno
Propilparabeno
0,18%
0,02%
Utilizados en formulaciones orales y tópicas.
Se emplean asociados para aumentar su
espectro antimicrobiano.
Preservan a pHs comprendidos entre 4 y 8;
fuera de ese rango son susceptibles a
degradaciones hidrolíticas, debiéndose agregar
un exceso de 10%.
Efecto punzante en mucosa oftálmica.
Efecto alergénico en tópicos dermatológicos.
Adsorbidos por plástico y goma.
Continuación. AGENTES DE CONSERVACIÓN ANTIMICROBIANA
AGENTE
ANTIMICROBIANO
CONCENTRACIÓN USO
Cloruro de
Benzalconio
0,01 – 0,1%
(en el
laboratorio:
1:10000)
Utilizado en soluciones oftálmicas, nasales,
óticas y bucales.
Activo contra bacterias gram positivas.
Asociado al Clorobutanol (0,5%) o al EDTA
disódico (0,01 – 0,1%), se incrementa el
espectro de acción hasta bacterias gram
negativas y pseudomonas.
Incompatibles con nitratos y salicilatos.
Adsorbido por plásticos y gomas.
Cloruro de
Cetilpiridinio
0,01 – 0,02% Utilizado en soluciones tópicas: bucales y
dermatológicas. Preserva a pH 4 – 10.

10. Cloruro de
Benzetonio
0,01 – 0,02% Utilizado en soluciones oftálmicas, nasales,
bucales y dermatológicas. Preserva a pH 4 –
10.
Policuaternio I 0,001% Utilizado en soluciones oftálmicas.
Presenta como ventaja que cuando se emplea
en tratamientos prolongados, produce un
menor efecto lesivo sobre las células del
epitelio corneal, al compararlo con el cloruro de
benzalconio.
Estas sales de amonio cuaternario Forman espuma por agitación.
Reducen la tensión superficial de las soluciones
acuosas que lo contienen.
Clorobutanol 0,5% Utilizado en soluciones óticas, oftálmicas y
parenterales.
Preserva a pH 5 – 5,5
Termosensible.
Efecto anestésico local.
Adsorbido por el caucho, plástico y goma.
Continuación. AGENTES DE CONSERVACIÓN ANTIMICROBIANA
AGENTE
ANTIMICROBIANO
CONCENTRACIÓN USO
Alcohol Bencílico 2% v/v Utilizado en soluciones tópicas bucales,
oftálmicas y parenterales.
Preserva a pH  5.
Efecto anestésico local.
Sensible a la oxidación.
Adsorbido por caucho y gomas.
Timerosal 0,001 – 0,005% Utilizado en soluciones oftálmicas y nasales.
Bacteriostático y fungistático a pH neutro o
alcalino.

11. Fotosensible.
Forma depósitos mercuriales en las mucosas
por frecuente empleo de las soluciones que lo
contienen.
Nitrato de Fenil
Mercurio
0,0025% Utilizado en soluciones tópicas para la piel y
mucosas.
Amplio rango de pH pero su efectividad
antimicrobiana tiende a aumentar a medida que
aumenta el pH.
Perborato de sodio 0,028% Utilizado en soluciones oftálmicas.
Presenta como ventaja que cuando se emplea
en tratamientos prolongados, produce un
menor efecto lesivo sobre las células del
epitelio corneal, al compararlo con los demás
agentes.
PREPARACIÓN DE AGUAS AROMÁTICAS
Las aguas aromáticas son soluciones acuosas saturadas de esencias volátiles u
otras sustancias aromáticas La concentración a la cual se elaboran es del 0.2%
en términos de esencia. Cuando se emplea el método de la solución alterna se
requiere de la incorporación de un 1,0 a 1,5% de un agente de distribución, capaz
de adsorber la esencia en su superficie incrementando el área de contacto de la
esencia con el agua. Entre los agentes de distribución se emplean el talco,
carbonato de magnesio, oxido de magnesio y carbón.
Debido a la poca miscibilidad de la esencia oleosa en el agua, las aguas aromáticas
se saturan con bajas concentraciones del aceite esencial y cuando se mezclan con
solutos muy acuosolubles tiene lugar el fenómeno de salinización, en el cual la
esencia es desplazada de su combinación con el agua, quedando flotando en la
superficie o sedimentando dependiendo de la densidad de la esencia.

12. En el caso de esencias miscibles en agua no se requiere la incorporación de
agentes de distribución. Ejemplo: agua aromática de frambuesa.
Por su parte el agua aromática de rosas se prepara siguiendo la siguiente fórmula
oficial:
Rp/ Esencia de Rosas ....….. V gotas
Talco ……………………. 1 g
Agua destilada csp ……. 1000 mL
A continuación se presentan algunas características de las esencias:
ESENCIA DENSIDAD (g/mL) PH SOLUBILIDAD
Almendra 0,910 – 0,915 Neutro Poco miscible en agua
Anís 0,978 – 0,988 Neutro Poco miscible en agua
Azahar 0,863 – 0,880 Neutro Poco miscible en agua
Canela 1,024 – 1,040 Neutro Poco miscible en agua
Cilantro 0,863 – 0,875 Neutro Poco miscible en agua
Clavos 1,038 – 1,060 Neutro Poco miscible en agua
Frambuesa 1,076 Ácido Miscible en agua
Limón 0,849 – 0,855 Ácido Poco miscible en agua
Menta 0,896 – 0,908 Neutro Poco miscible en agua
Naranjas Amargas 0,850 – 0,860 Ácido Poco miscible en agua
Rosas 0,848 – 0,863 Neutro o
Ácido
Poco miscible en agua