Descripción de la genética, patogénesis molecular, diagnóstico y terapias de la enfermedad de Gaucher, trastorno hereditarios del metbolismo de lípidos (glucosilceramida o glucocerebrósido).

1. Gaucher Disease
(GD)
UNIVERSIDAD TÉCNICA PARTICULAR DE LOJA
David Tapia, Jorge Torres
Ciencias de la Salud, Titulación de Bioquímica y Farmacia, Universidad Técnica Particular de
Loja, San Cayetano Alto s/n C.P. 11 01 608; Loja-Ecuador.
2017-02-24

2. TEMÁTICAS
•Introducción
•Genética
•Patogénesis
•Clasificación y Características Clínicas
•Diagnóstico
•Terapias
•Conclusiones

3. INTRODUCCIÓN
• Descrita en 1882 por Philippe Gaucher.
• GD es el desorden de almacenamiento lisosomal (LSD) más prevalente en
el mundo.
• Tres tipos (GD1, GD2 y GD3). GD1 más común (frecuencia 1/50.000-
1/100.000).
• Se ha logrado cierto éxito con la terapia de restitución de enzima (ERT) y el
trasplante de médula ósea.

4. GENÉTICA
• Gen GBA1 (Ácido β-glucocerebrosidasa)
• Cromosoma 1q21.
• Bazo, hígado y cerebro - monocitos y macrófagos.

5. • 200 mutaciones
• > Cambio de un nucleótido Deleciones, inserciones (20 %)
• Mutaciones del gen GBA1:
o N370S: (77% poblacion judía, 46 % española), asociada con el GD1
o L444P: GD2 Y GD3
o 84GG: GD2 Y GD3
Asn Ser
Leu Pro

6. PATOGÉNESIS
• Deficiencia de la enzima lisosomal glucocerebrosidasa (GCasa).
• Su función es hidrolizar el glucocerebrósido (GC), también llamado
glucosilceramida, en ceramida y glucosa.
• Se produce acumulación GC en lisosomas de macrófagos (bazo, hígado, médula
ósea, huesos, cerebro).
Saposina C : Proteína de membrana de los lisosomas que activa la GCasa.

7. FUNCION NORMAL
GCasa GC SapC
LISOSOMA
LISOSOMA
Glucosil-
Ceramida
CERAMIDA
Glucosil-
ceramidasa
GLUCOSA
H2O
GBA1
MACRÓFAGO
Fuente: Autores

8. GCasa GC SapC
LISOSOMA
LISOSOMA
Glucosil-
Ceramida
CERAMIDA
Glucosil-
ceramidasa
GLUCOSA
H2O
GBA1
MACRÓFAGO
Fuente: Autores

9. GCasa GC SapC
LISOSOMA
LISOSOMA
Glucosil-
Ceramida
CERAMIDA
Glucosil-
ceramidasa
GLUCOSA
H2O
GBA1
MACRÓFAGO
Fuente: Autores

10. GCasa GC SapC
LISOSOMA
LISOSOMA
Glucosil-
ceramida
CERAMIDA
Glucosil-
ceramidasa
GLUCOSA
H2O
DEFICIENCIA DE GCasa
GBA1
MACRÓFAGO
Fuente: Autores

11. GCasa GC SapC
LISOSOMA
LISOSOMA
Glucosil-
ceramida
CERAMIDA
Glucosil-
ceramidasa
GLUCOSA
H2OGBA1
Acumulación GC

12. CLASIFICACIÓN Y CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
• GD1 (No neuropática)
• GD2 (Neuropática infantil)
• GD3 (Neuropática crónica)
Se han descrito basados en la clínica,
características étnicas y la historia natural de la
enfermedad
Hepatoesplenomegalia, alteraciones óseas,
hematomas, anemia y trombocitopenia

13. ¿CÓMO DIFERENCIAR LOS TRES TIPOS?
Características GD1 GD2 GD3
Comienzo de la
enfermedad
Niñez/Edad Adulta Infancia Niñez/Adolescencia
Esplenohepatomegalia Presente Presente Presente
Alta Prevalencia Judíos Ashkenazi ? Norrbotten (provincia de
Suecia)
Afectación ósea Presente Ausente Presente
Afectación neurológica Ausente Presente y severa Presente
Respuesta a ERT Buena No indicada Variable
Tabla 1. Características según el tipo de GD.
Modificada de Nagral (2014)

14. Características GD1 GD2 GD3
Comienzo de la
enfermedad
Niñez/Edad Adulta Infancia Niñez/Adolescencia
Esplenohepatomegalia Presente Presente Presente
Alta Prevalencia Judíos Ashkenazi ? Norrbotten (provincia de
Suecia)
Afección ósea Presente Ausente Presente
Afección neurológica Ausente Presente y severa Presente
Respuesta a ERT Buena No indicada Variable
Tabla 1. Características según el tipo de GD.
Modificada de Nagral (2014)

15. • Historia clínica
• Pruebas de laboratorio (microscópicas, hematológicas)
• Técnicas de Imagen
• Diagnóstico Molecular
oEstudio de mutaciones
oBiomarcadores
DIAGNÓSTICO

16. •Historia clínica

17. •Pruebas de laboratorio
• Microscopía
Célula de Gaucher
Fuente: González et al. (2010)
TINCIÓN PAS (ácido
peryódico de Schiff)

18. • Hematológicas
o Trombocitopenia
o Anemia
o Leucopenia
o Deficiencia niveles de Gcasa en leucocitos

19. • Técnicas de imagen
• Ultrasonografía (ecografía)
• Imagen por Resonancia Magnética (RMI)
• Radiografía
Fémur en forma de matraz.
Fuente: Nagral (2014)
Ultrasonografía toraco-abdominal
Fuente: Nagral (2014)

20. •Diagnóstico Molecular
• Estudio genético de polimorfismos
• Biomarcadores
PCR-RFLP

21. TERAPIAS
• ERT
• IST (Terapia por inhibición de sustrato)
• Trasplante de médula ósea
• Esplenectomía total o parcial para aliviar el efecto de
masa y el hiperesplenismo
Costo: €180.000 el tratamiento anual)
GlucocerebrósidoGlu + Cer
Glucocerebrósido sintasa
IST
-
Glu + Cer
Glucocerebrosidasa
ERT
+

22. • Normalizar los niveles hematológicos (Hb, plaquetas)
• Mejorar el recuento de plaquetas alcanzando niveles seguros.
• Reducir la visceromegalia hasta un nivel en el que ya no provoque síntomas.
• Prevenir la necesidad de una esplenectomía.
• Prevenir las crisis óseas y las fracturas.
Objetivos de la ERT

23. • 60 UI/kg c/2 semanas en adultos y niños con riesgo alto.
• 30-45 UI/kg c/2 semanas en pacientes adultos bajo riesgo.
Mantenimiento: 30 UI/kg c/2 semanas
PLAN TERAPÉUTICO…

24. • Terapias a futuro
• Terapia génica
• Terapia con chaperonas

25. CONCLUSIONES
• El diagnóstico específico se realiza mediante la detección de niveles
sanguíneos de Gcasa y el confirmatorio se realiza por DM.
• No existen terapias aprobadas para la enfermedad de tipo 2 y tipo 3,
pero la ERT puede utilizarse con eficacia limitada para el tratamiento
de los síntomas.

26. http://www.gaucherdisease.org/

27. GRACIAS

29. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
• Nagral, A. (2014). Gaucher disease. Journal of clinical and experimental
hepatology, 4(1), 37-50.
• Limgala, R. P., Jani, C., Ioanou, C., Alpan, O., & Goker-Alpan, O. (2016).
Enzyme replacement therapy reverses B lymphocyte and dendritic cell
dysregulations in patients with Gaucher Disease. Blood Cells, Molecules,
and Diseases.
• Murray, R., Bender, D., Botham, K., Kennelly, P., Rodwell, V., & Weil, A.
(2010). Metabolismo de acilgliceroles y esfingolípidos. En Harper
Bioquímica Ilustrada (pp. 208-211) (28ª. ed.). Mexico D.F.: McGraw Hill
Interamericana.