1. HEMOSTASIA Y FARMACOS
ANTICUAGULANTES
FAURE RODRIGUEZ
ESTUDIANTE MEDICINA INTERNA III

2. Hemostasia
• La hemostasia es un mecanismo de defensa
que protege al organismo de las pérdidas
sanguíneas que se producen tras una lesión
vascular.
• En condiciones fisiológicas el sistema
hemostático tiene como objetivo mantener la
sangre en estado liquido; sin embargo esta
preparado para reaccionar de forma
contundente ante una lesión vascular.

3. Principales componentes de la
hemostasia
• Factores de coagulación
• Plaquetas
• Endotelio

4. Prevención de la
HEMOSTASIA pérdida de sangre
Se rompe un vaso
Espasmo Tapón de Tejido
Coágulo
Vascular plaquetas fibroso

5. Mecanismos de la Hemostasia
• Mecanismos activadores (Desencadenan la
respuesta pro-coagulante)
• Mecanismos moduladores o inhibidores
(Evitan los fenómenos pro-tromboticos,
cuando no son necesarios)
• Mecanismos fibrinoliticos del coagulo (Evitan
la extensión de el coagulo a rangos
patológicos)

6. Hemostasia
• Debe haber un adecuado equilibrio entre los
mecanismos desencadenantes y reguladores
de la coagulación.
Enfermedades Hemorrágicas
Vs
Enfermedades tromboticas

7. FACTORES DE COAGULACIÓN

8. Factores de coagulación
• Proteínas que participan en la formación del
coagulo
• 13 factores
• Necesitan de cofactores para su activación

9. Factores de coagulación

10. Factores de coagulación
Factor XIII Factor estabilizador de fibrina

11. Factores de coagulación

12. Factores de coagulación:
Generalidades
• Todos son sintetizados • Factores dependientes
en hígado de vitamina K
– Calcio (IV)
– II
– Factor Won V
• Megacariocitos y células – VII
endoteliales – IX
• (>) En forma de –X
cimógenos, que pasan a
–S
forma activa
–C

13. PLAQUETAS

14. Plaquetas
• Fragmentos celulares formados por el
desprendimiento del citoplasma de células
progenitoras previas.
• Normalmente tienen glucocaliz que repele los
factores de coagulación y las plaquetas.
• Su activación es fundamental para responder
a la lesión de la intima vascular.

15. Plaquetas características
• Provenientes de megacariocitos
– Tiempo de maduración de 4-5 días.
• Circulan en sangre (8-12 días)

16. Plaquetas características
Redondos u ovales (1 a 4 um)
Médula ósea (Megacariocito)
Plaquetas 150000-300000 * micro litro
No: Núcleos ni Reproducción

17. Plaquetas características
Factor de Multiplicación -Cel. Endotelial
Citoplasma vascular.
crecimiento
Crecimiento -Cel. Musculares
vasculares lisas.
-Fibroblastos.
Glicoproteínas
Fosfolípidos
Membrana
Plaquetas
Estructura activa
8 a 12 días
Eliminación Macrófagos tisulares

18. Plaquetas: Activación
• Cuando la plaqueta es activada, antes de
adherirse al endotelio lesionado cambia de forma
debido a reorganización de su citoesqueleto.
• Se extienden sobre la lesión endotelial y se
agregan en forma reversible (inicialmente)
• Posteriormente se agregan de forma irreversible
(metamorfosis viscosa). Formación de magma
plaquetario con perdida de la identidad
individual.

19. Plaquetas: Activación
• Son activadas en el sitio de injuria vascular
para la formación del coagulo
– Adenosina trifosfato (ADP)
– Epinefrina
– Trombina
– Colágeno

20. Activación Plaquetaria
trombina
Proteína G Proteína G
a B Y a B Y
GDP
GDP GTP
Activación de señal intracelular
Activación de la plaqueta

21. Activación Plaquetaria
ADP
Proteína G Proteína G
PAR 1 PAR 2
Activación de fosfolipasa c
Supresión de cAMP

22. Activación plaquetaria
• Adhesión (depósitos de plaquetas)
• Agregación (cohesión de plaquetas)
• Secreción (liberación de gránulos)
• Actividad pro-coagulante (generación de
trombina)

23. Activación plaquetaria
• Adhesión
– Glicoproteína de superficie (GP Ib-IX-V)
– Con factor de Von Willebrand

24. Activación Plaquetaria
• Agregación
IIb-IIIa
Fibrinógeno
IIb-IIIa
IIb-IIIa

25. Unión de fibrinógeno a receptor
GP-IIb-IIIa
Unión a citoesqueleto plaquetario

26. Activación plaquetaria
• Secreción
– Gránulos secretan ADP- serotonina
• Estimulan y reclutan otras plaquetas
– Proteínas de adhesión: fibronectina-tromboplastina
– Factor V: componente de cascada de coagulación (Actividad pro
coagulante- generación de trombina)
– Tromboxano: vasoconstricción
– Factor de crecimiento plaquetario: estimula crecimiento
musculo liso

27. Activación plaquetaria
• Interacción con cascada de coagulación
– Liberación de factor V
• Sitio de ensamblaje de factor X
• Sitio de ensamblaje de sustrato protrombina
– Complejo protrombinasa

28. Activación Plaquetaria
• La activación de la plaqueta altera la
permeabilidad de la membrana y permite la
entrada del calcio y la salida de sustancias
quimiotácticas, que atraen a los factores de la
coagulación a su superficie. Al mismo tiempo
se liberan factor V y fosfolípidos ácidos, que
aportan el complemento necesario para el
proceso de la coagulación.

29. Activación plaquetaria: proceso
simultaneo
Superficie
Plaquetas contacto vascular
dañada
Hincharse
Pseudópodos
Proteínas
Factores activos
contráctiles
PLAQUETAS Pegajosas Colágeno Tejido
ADP
Factor de Willebrand Activación de
Tromboxano Plaquetas
A2
Hebras de Fibrina Tapón Firme

30. ENDOTELIO

31. CONSTRICCIÓN VASCULAR
Reflejo doloroso
Plaqueta sanguínea Se corta o rompe un vaso
Reflejo nervioso
Factor humoral local Traumatismo
Contracción Espasmo miógeno local
Tejido traumatizado
Reducción del
flujo sanguíneo
Vasos de menor Plaquetas
calibre Tromboxano A2
>vasoconstricción

32. Mecanismo
integrado de la
coagulación
Aproximación fisiológica

33. Historia
• En la década de 1960, MacFarlane propuso un
modelo de coagulación que contemplaba una
“cascada” enzimática de coagulación (cascada de
macfarlane).
• Compuesta por una serie de etapas secuenciales,
en las que la activación de un factor de
coagulación activa al siguiente
• Caracterizada al final por la generación de
trombina activa, la cual convierte el fibrinógeno
en fibrina, componente estructural del coágulo.

34. Historia
• Según el modelo clásico, existirían dos vías de
activación, intrínseca y extrínseca, iniciadas por
el factor XII y el complejo factor tisular FT)/factor
VII respectivamente , que convergen en una vía
común a nivel del factor X activo (Xa).
• El complejo protrombinasa, compuesto por el
factor Xa, Ca++ y factor Va, a nivel de superficies
fosfolipídicas favorecería la generación de
trombina y la formación de fibrina.

36. Vía extrínseca Vs vía intrínseca
• Extrínseca
– Factor tisular
– Factor VII
Factor
• Intrínseca xa
– Factores: XII,XI,IX,VIII

37. Cascada de la coagulación
• El esquema antiguo de la cascada de
coagulación aun sigue siendo útil para explicar
las pruebas de laboratorio empleadas para
monitorizar la hemostasia.
– Tiempo de protrombina (PT) para la vía extrínseca
– Tiempo parcial de tromboplastina activado (PTT)
para la vía intrínseca

38. VÍA EXTRÍNSECA DELA COAGULACIÓN (PT)
Traumatismo Tisular
Factor Tisular
VII VIIa
X Xa
Ca++ Ca++
Va
Activador de la
Fosfolípidos protrombina
plaquetarios
Protrombina Trombina
Ca++

39. Vía Intrínseca de la coagulación (PTT)
Traumatismo Sanguíneo o
contacto con colágeno
Cininógeno HMW, precalicreína
XII XIIa
Ca
XI XIa
IX IXa
VIII
VIIIa
Xa Ca
X
F.P.
AP
Fosfolipido plaquetario Va
Protrombina Trombina
Ca

40. Pruebas de la coagulación
• PT o tiempo de Quick: Plasma con escasas
plaquetas en un tubo de ensayo, a 37°C,
Tromboplastina (factor tisular), calcio.
– Esta prueba es sensible a los defectos de la vía
extrínseca de la coagulación a los anticoagulantes
orales.
– Para estandarizar el control de tratamiento con
anticoagulantes orales se diseño el sistema INR
(International Normatized Ratio)
• INR= PT del paciente/ PT control
– Ej. INR= 24/12 INR= 2

41. Pruebas de la coagulación
• PTT: Plasma con escasas plaquetas en un
tubo de ensayo a 37°C, Caolín, cefalina, calcio.
(de esta forma activo la vía intrínseca)
• El PTT es sensible (se alarga) cuando hay
deficiencia de la vía intrínseca o en presencia
de anticoagulantes como la heparina.

42. Años después…
• Una observación clave fue el hecho de
demostrar que el complejo FT/VII no sólo
activa el factor X, sino también el factor IX,
llegándose a la conclusión de que la vía
extrínseca sería la de mayor relevancia
fisiopatología in vivo.

43. Relación entre VI y VE

44. En el año 1994
• 2 Publicaciones casi simultáneas de los
siguientes investigadores:
– Houston: Schafer AI. Coagulation cascade: an overview. En:
Loscalzo J, Schafer AI, editors. Thrombosis and hemorrhage. Boston:
Blackwell Scientific; 1994. p. 3-12.
– Carolina del Norte: Monroe DM, Roberts HR. Hoffman M.
Platelet coagulation complex assembly in a tissue-factor initiated
system. Br J Haemat. 1994;88:364-71.
• Ambos grupos coinciden para presentar una
«nueva cascada» , que ha sido aceptada
internacionalmente.

45. Concluyen lo siguiente
1. El complejo formado por el factor tisular y el factor VII
participa en la activación del factor IX, por lo que las
dos vías de la coagulación, intrínseca y extrínseca, van
unidas casi desde el inicio del proceso.
2. El proceso completo no se realiza de forma continua,
sino que son precisas tres fases consecutivas:
iniciación, amplificación y propagación.
3. Se demostró la importancia del componente celular
en el proceso de coagulación. La hemostasia no es
posible sin la participación de las plaquetas.

46. Nueva
cascada de
coagulación

47. Nueva cascada de coagulación
• La coagulación se produce en tres etapas interrelacionadas:
– Fase de iniciación: Tiene lugar a nivel de células productoras de FT,
como fibroblastos o monocitos, y conlleva la generación de los
factores Xa, IXa y pequeñas cantidades de trombina, suficientes para
iniciar el proceso.
– Fase de amplificación: Tiene lugar en la superficie de las plaquetas,
que son activadas por la trombina generada y acumulan factores y
cofactores en su superficie, permitiendo el ensamblaje necesario para
que tengan lugar las reacciones enzimáticas.
– Fase de propagación: Las proteasas se combinan con los cofactores en
la superficie plaquetar, promoviendo la generación de grandes
cantidades de trombina que favorecen la formación de fibrina y su
ulterior polimerización para constituir un coágulo estable.

48. Fase 1: INICIACION
• Perdida de la continuidad endotelial y contacto de la sangre
circulante con el subendotelio.
1. Exposición del FT tras la lesión vascular: principal iniciador de
la coagulación in vivo)
2. Unión del FT con el Factor VII circulante y su posterior
activación.
3. El complejo FT/VIIa activa los factores IX y X.
4. El factor Xa se combina en la superficie celular (fibroblasto,
célula endotelial, monocito) con el factor Va para producir
pequeñas cantidades de trombina. (Primera tenaza)
• La trombina formada en esta fase jugará un papel importante en
la activación de plaquetas y factor VIII durante la siguiente fase.

51. Fase 2: Amplificación
• El daño vascular favorece el contacto de las plaquetas y
componentes plasmáticos con tejidos extravasculares.
1. Las plaquetas se adhieren a la matriz subendotelial,
siendo activadas en lugares donde se ha expuesto FT.
• Las pequeñas cantidades de trombina junto con el
calcio de la sangre y los fosfolípidos ácidos, que
provienen de la plaqueta amplifican la señal
procoagulante inicial activando los factores V, VIII, IX y
XI, que se ensamblan en la superficie plaquetar para
promover ulteriores reacciones en la siguiente fase.

54. Fase 3: Iniciación
• El complejo “tenasa” (VIIIa, IXa, Ca++ y fospolípidos) cataliza la
conversión de factor Xa
• Simultáneamente el complejo “protrombinasa” (Xa, Va, Ca++ y
fosfolípidos) cataliza, a nivel de la superficie plaquetar, la
conversión de protrombina en grandes cantidades de trombina
(“explosión de trombina”), necesarias para la formación de un
coágulo estable de fibrina.
• La protrombinasa es 300.000 veces más activa que el factor Xa
en catalizar la activación de protrombina.
• La trombina generada activaría, asimismo, al factor XIII o factor
estabilizador de la fibrina, y a un inhibidor fibrinolítico (TAFI)
necesarios para la formación de un coágulo de fibrina resistente
a la lisis

57. Anticoagulantes
Generalidades farmacológicas

59. Anticoagulantes
• Heparinas
– No fraccionadas
– De bajo peso molecular
• Inhibidores directos del factor Xa
• Anticoagulantes orales
– Rivaroxaban
– Dabigatran
– Warfarina

60. Heparina no fraccionada
• Heparina (1918)
• Se uso en 1930
• “courina” obtenida del hígado de ratas
• Pentasacarido
• Se une y refuerza la acción de la antitrombina
III
• Potencia su acción 10000 veces

71. Enoxaparina
• Presentación: jeringas 20, 40, 60, 80 mg
• Dosis:
– Profilaxis: 40 mg SC C/día (60 si > de 100kg)
– Terapéutica: 1 mg/ kg/ 12 h SC (dosis de carga)
• 0.75mg en ajuste de dosis

73. Monitorización anti Xa
• 0 - 0.2 U/ml = No anti coagulación
• 0.2 - 0.6 U/ml = Anticuagulacion profiláctica
• 0.6 - 1.2 U/ml = Anti coagulación terapéutica
• >1.2 U/ml = paciente sobreanticoagulado

80. Dabigatran
• Presentación: (75- 110- 150 mg) Pradaxa
• Dosis: 2 veces al día, dependiendo de la edad y
de la función renal.
• Ya esta aprobado por la FDA para FA
• No antídoto, No monitoreo
• No inferioridad Vs warfarina
• Cambio de warfarina a dabigatran (INR 2.0)

92. GRACIAS