El documento resume información sobre el virus de la hepatitis C (VHC), incluyendo su historia natural, manifestaciones hepáticas y extrahepáticas, y nuevos tratamientos antivirales. Resalta que aproximadamente 185 millones de personas están infectadas con VHC a nivel mundial y que la infección crónica puede conducir a cirrosis y cáncer hepático. Los nuevos tratamientos como los inhibidores de proteasa y sofosbuvir ofrecen altas tasas de curación sin interferón. El control de la infección por VHC puede reducir el riesgo de

1. Hepatitis C
HCV causes systemic disorders that can be cured
Key Advances in Medicine
Nature Reviews January 2014

2. • Antecedentes
• Panorama del tratamiento
• Nuevos tratamientos
• Manifestaciones extrahepáticas
• Conclusiones

3. • En el 2013, aprox. 185 millones de personas con
infección por el virus de hepatitis C.
• Alta morbimortalidad asociada a cirrosis y carcinoma
hepatocelular
• Tratamiento antiviral:
– Costoso, poco accesible y efectos adversos importantes
• Manifestaciones extrahepáticas son comunes

4. Historia Natural de la Infección Virus Hepatitis C (VHC)
CRÓNICA 50-85%
CIRROSIS 20-30%
INFECCIÓN
AGUDA
Virus
C
0 1M 3M 10
MESES
+/- SINTOMAS
20 30
AÑOS
Curación 15%
+/- SINTOMAS HTP, DESCOMPENSACIÓN
MUERTE
Cáncer
1- 4%
VIH
10 15

5. Factores para inicio de tratamiento antiviral
• Paciente
– Urgencia de tratar
• Cirrosis o no
– Posible respuesta
• Genotipo VHC
– 1 y 2: mejor pronóstico
• Experiencia en
tratamientos previos
• Genotipo IL28B
– Predictor de respuesta
• Grado de fibrosis
– Motivación del paciente
• Tratamiento
– Eficacia de opciones
actuales
– Seguridad
• EA de Interferón
– Duración
– Dosis y cantidad de
tabletas
– Opciones futuras

6. Peginterferón + ribavirina
• PEG-INF alfa: 1 vez por semana subcutáneo
Peginterferón alfa 2a (Pegasys) 180 mcg
Peginterferón alfa 2b (Pegtrón) 1.5 mcg/kg
• Ribavirina VO diaria
800mg/día en genotipo 2 ó 3
1000-1400 mg/día en genotipo 1 ó 4
Tratamiento 12 a 24 semanas
Costo: 100 mil pesos aprox.
Tratamiento Estándar en México

7. Principales estudios controlados aleatorizados
con PEG-INF: respuesta viral sostenida (RVS)
Autor/estudio n Tratamiento RVS
G 1,4
RVS
G 2,3
RVS
%
Chung, 2004
(ACTG)
133 PEG-INF α2a 180 x 48s
RBV 600-1000mg
14 % 73% 27%
Torriani , 2004
(APRICOT)
868 PEG-INF α2a 180 x 48s
RBV 800mg
29 % 62% 40%
Laguno, 2004
(Barcelona)
95 PEG-INF α2b1.5μ x 24 o 48s
RBV 800-1200mg
38 % 53% 44%
Carrat, 2004
(RIBAVIC)
412 PEG-INFα2b 1.5μ x 48s
RBV 800mg
17 % 44% 27%
Núñez 2007
(PRESCO)
389 PEG-INFα2a180 x 24, 48 o
72 s + RBV 1000-1200
36 % 72% 50%
Deming P, Pharmacotherapy 2011;31:357-368

8. Seguridad y tolerabilidad
• Interferón
– SNC
• Fatiga, astenia (56%), Cefalea (54%), Ansiedad
(19%) ,Depresión (18%), Alteración del estado
de ánimo (9%)
– Dermatológicos
• Alopecia (23%), prurito (12%), rash (10%)
– GI
• Náusea, vómito (24%); anorexia (17%), diarrea
(16%).
– Hematológico
• Linfopenia (81%), neutropenia (40%), anemia
(14%), trombocitopenia (8%)
– Otros
• Pérdida de peso (16%), dolor (11%)
• Rivabirina
– Anemia (13%)
– Falla hepática
– Reacciones de
hipersensibilidad

9. Tratamiento antiviral VHC
Interferon
Ribavirina
Interferon pegilado
Información
medicamentos
antivirales
directos (IP)
Supresión de VHC
(IP + inhibidores de
la polimerasa)
Telaprevir and
boceprevir
Curación de
VHC sin uso de
interferon
Poblaciones
especiales que
ameritan uso de
IFN
 Aprobación de simeprevir
y sofosbuvir con IFN
 Aprobación de terapia sin
IFN: SOF + RBV for GT2/3
Combinación sin IFN
Aprobación
potencial de
faldaprevir
1990 2000 2005 2010 2011 2012 2013 2014 2015-

10. Nuevos tratamientos para virus C que
existen en México
• Inhibidores de proteasa (Telaprevir, Boceprevir)
– Útiles para genotipo 1
• Reducirían duración e incrementarían el éxito del TX
• Incremento de los efectos adversos y la complejidad del
régimen
• Interacciones importantes con otros medicamentos
– Sustratos e inhibidores del citocromo P CYP 3A4/5 y glicoproteína P.
Deming P, Pharmacotherapy 2011;31:357-368
Jacobson IM, et al. N Engl J Med.2011;364(25):2405-2416.

11. Régimen de Telaprevir en pacientes vírgenes a
tratamiento, con genotipo 1 VHC
Incivek [package insert]. Cambridge, MA: Vertex; 2011.

12. Parámetros de eficacia:
RVR y SVR en el estudio ADVANCE
RVR Sujetos que alcanzan CV VHC indetectable en la Semana 4. (Rapid Virologic Response)
eRVR Sujetos que alcanzan CV VHC indetectable en la Semana 4 y 12 (ambas semanas) (Extended rapid virologic response);
SVR Respuesta viral sostenida (sustained viral response)
Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416.

13. Eventos adversos of TVR + P/R vs P/R
• EA más comunes en el grupo de TVR
– Prurito, cefalea, náusea, rash, fiebre, depresión:
• Mayor riesgo de rash moderado a severo en el grupo de TVR (34%)
vs placebo (23%)
– No se observo rash severo o Steven Johnson
• Mayor frecuencia de anormalidades en la hemoglobina en el grupo
de TVR vs placebo:
– Alteraciones grado 3 (29% vs 23%),
– Necesidad de uso de fármacos estimulantes de la eritropoyesis: (8% vs 5%),
– Transfusiones sanguíneas (11% vs 5%)
Dieterich DT, et al. CROI 2012. Abstract 46.

14. Eficacia de simeprevir (SMV) con P/R en pacientes con
VHC, vírgenes a tx, GT1 Estudios Fase III
• SMV + P/R por 12 semanas,
• Seguido de 12-36 semanas de P/R (placebo control)
Simeprevir prescribing information. Jacobson I, et al. EASL 2013. Abstract 1425.
18/
31
n/N =
5/
17
188/
229
60/
113
82
53
58
29
100
80
60
40
20
0
No Cirrosis Cirrosis
n/N =
419/
521
133/
264
138/
165
36/
83
49/
84
23/
44
228/
267
70/
133
100
80
60
40
20
0
SVR(%)
Simeprevir + P/R Placebo + P/R
80
50
84
43
58
52
85
53
Total GT1a
con Q80K
GT1a con
Q80K
GT1b

15. Eficacia de Sofosbuvir + P/R en VHC,
vírgenes a tx, GT1/4/5/6 Estudios fase III
• Sofosbuvir + P/R por 12 semanas
SVR12(%)
92
80
100
80
60
40
20
0
No
Cirrosis
Cirrosis
252/273 43/54
SVR12 de acuerdo a
fibrosis hepática
SVR12(%)
89
96
100
100
80
60
40
20
0
GT1 GT4 GT5/6
261/292 27/28 7/7
SVR12 de accrued a Genotipo
n/N =
Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013;368:1878-1887.

16. Eficacia de Faldaprevir + P/R en VHC,
vírgenes a tx, GT1. Estudios Fase III
• Faldaprevir + P/R por 12-24 semanas
• Seguido de 12-36 semanas con P/R (placebo control)
Ferenci P, et al. EASL 2013. Abstract 1416.
60/
87
16/
45
143/
171
52/
86
172/
212
30/
45
9/
16
FDV 120 mg
n/
N =
204/
259
210/
261
100
80
60
40
20
0
SVR12(%)
Todos
79 80
100
80
60
40
20
0
GT1a GT1b
69
36
84
60
FDV 240 mg Placebo
81
67
56
< F3 ≥ F3 F4

17. Regímenes sin IFN, vírgenes a tx, GT1
1. Kowdley K, et al. EASL 2013. Abstract 3. 2. Lawitz E, et al. AASLD 2013. Abstract 215.
3. Everson GT, et al. AASLD 2013. Abstract LB-1. 4. Lawitz E, et al. AASLD 2013. Abstract 76.
AI443-014[3]:
Daclatasvir +
Asunaprevir +
BMS-791325
por 12 sem
77
100
80
60
40
20
0
100
96
89
25 27 13
MK-5172 + MK-8742 20 mg + RBV
MK-5172 + MK-8742 50 mg + RBV
MK-5172 + MK-8742 50 mg
C-WORTHY
12-semanas[4]:
100
80
60
40
20
0
92100
80
60
40
20
0
9595
100
20 21 19
SOF/LDV 8 sem
SOF/LDV + RBV 8 sem
SOF/LDV 12 sem
LONESTAR[2]:
Ledispasvir + Sofosbuvir
100
80
60
40
20
0
96
90
79 80
12 sem
AVIATOR[1]:
ABT-450/RTV + ABT-333
+ ABT-267 + RBV
SVR12/24(%)
24 sem
n =

18. Puntos de eficacia y seguridad
• RVR: Sujetos que alcanzan CV VHC indetectable en la Semana 4. (Rapid
Virológica Response)
• eRVR: Sujetos que alcanzan CV VHC indetectable en la Semana 4 y 12
(ambas semanas) (Extended rapid virologic response);
• SVR: Respuesta viral sostenida (sustained viral response)
• Eventos adversos y tolerancia
Manifestaciones extrahepáticas ???

19. Manifestaciones
extrahepáticas
Crioglobulinemia
Linfoma non
Hodgkin
Queratitis
ulcerativa
Resistencia
a la insulina
Disfunción
miocárdicaSíndrome
Sicca
Poliartritis
Deterioro
cognitivo
Fibromialgia
Glomerulonefritis

20. Fisiopatogenia
• Daño directo e indirecto del virus
• Deterioro cognitivo
– Apoptosis de células endoteliales en cerebro.
• Resistencia a la insulina
– Hepatocitos infectados secretan sustancias
solubles que alteran la actividad metabólica de
adipocitos y miocitos

21. • Consecuencias de las manifestaciones
extrahepáticas
– Comorbilidad
• Mayor tratamiento y riesgo de eventos adversos
– Restringen el uso de medicamentos como el IFN
– Complican el tratamiento antiviral

22. Control/cura de la
infección por VHC
Morbi mortalidad
Manifestaciones
extrahepáticas

23. Base de NHANES
National Health and Nutrition Examinations Survey
Estudio cohorte
Riesgo CV e infección VHC
– 19,741 sujetos
• 173 (0.88%) VHC
• Infección VHC se asocia con
– Insuficiencia cardiaca (OR 2.49. IC95% 1.04-5.96)
» Controlando variables como edad obesidad y tabaquismo
Alteraciones en el perfil metabólico producidas por
VHC, actúan como un factor patogénico en el
desarrollo de enfermedades cardiovasculares.

24. Framingham Risk Score, edad vascular
e infecciones VHC, VIH
• Estudio de cohorte, prospectivo.
• Pacientes con VHC
– Score mayor: 2.4%
– Edad vascular: diferencia 4.4 años
– P <0.001, población general
• Pacientes coinfección VIH/VHC
– Score mayor: 2%
– Edad vascular: diferencia 4.1 años
El factor de infección por VHC es mayor que el de VIH

25. Incidencia de IAM
Base de datos Programa de Salud Taiwán
• Cohorte retrospectiva
• Infección VHC: 3113 pacientes
– 23% riesgo aumentado IAM (RR 1.23, 1.06-1.43)
– Controlar variables: dislipidemia, DM, alcohol, uso
de aspirina, estatinas.
Uso de tratamiento antiviral (por lo menos 3 meses)
– Disminución del riesgo
– RR 0.38, IC 95% 0.16-0.93, p 0.033

26. Cohorte Taiwán
• Cohorte prospectiva 2003-2011
• 2,267,270 sujetos con DM
• 1,411 coinfección VHC
– Bajo tratamiento antiviral (interferon y ribavirina)
– Sin tratamiento
– Sin infección por VHC (sólo DM)
Enfermedad Renal
Terminal
IAM Enfermedad
coronaria
Bajo tratamiento
antiviral
1.1% (0.3-2) 3.1 (1.1-5) 4.1 (2.1-6.1)
Sin tratamiento
antiviral
9.3% (5.9-12.7) 5.3 (3-7.5) 6.6 (3.7-9.5)
Sólo DM (controles) 3.3% (2.3-4.3) 6.1 (4.8-7.4) 7.4 (5.9-9)
P <0.001 P=0.01 P=0.05

27. Cohorte en Taiwán
• Uso de medicamento antiviral
– Análisis multivariado
– Enfermedad renal terminal
• RR 0.16; IC 95% 0.07-0.33
– IAM
• RR 0.16, IC 95% 0.3-0.93
El tratamiento antiviral mejora el pronóstico renal y
CV en pacientes con DM.

28. Conclusiones
– Información de estudios de
cohortes.
• Tratamiento IFN y Ribavirina
– Ensayos clínicos controlados:
– Criterios de elegibilidad: quedan fuera
– No lo toman en cuenta como punto de
eficacia.
• Información debería de
utilizarse para:
– indicaciones de inicio de
tratamiento antiviral
– Puntos de eficacia
Necesidad de realizar ensayos
clínicos controlados con
medición de estas variables
Curación/control
de la infección por
VHC
↓Morbimortalidad
extrahepática