Repercusión de resultados en la práctica clínica del paciente diabético con cardiopatía

EMPA-REG: un punto de inflexión en el tratamiento de la diabetes
Repercusión de resultados en la
práctica clínica del paciente
diabético con cardiopatía
Dr. JJ Gómez Doblas
Hospital Universitario Virgen de la
Victoria Málaga

• Key inclusion criteria
–Adults with type 2 diabetes
–BMI ≤45 kg/m2
–HbA1c 7–10%
–Established cardiovascular disease
• Key exclusion criteria
–eGFR <30 mL/min/1.73m2 (MDRD)

ECV establecida
• Confirmed history of myocardial infarction
• Evidence of multivessel coronary artery disease, in 2
or more major coronary arteries, irrespective of the
revascularization status.
• Evidence of a single vessel coronary artery disease
with positive ischemic test or unstable angina
• History of ischemic or haemorrhagic stroke
• Presence of peripheral artery disease (symptomatic
or not) documented

Placebo
(n=2333)
Empagliflozin
10 mg
(n=2345)
Empagliflozin
25 mg
(n=2342)
Any CV risk factor 2307 (98.9%) 2333 (99.5%) 2324 (99.2%)
Coronary artery disease 1763 (75.6%) 1782 (76.0%) 1763 (75.3%)
Multi-vessel coronary artery
disease
1100 (47.1%) 1078 (46.0%) 1101 (47.0%)
History of MI 1083 (46.4%) 1107 (47.2%) 1083 (46.2%)
Coronary artery bypass graft 563 (24.1%) 594 (25.3%) 581 (24.8%)
History of stroke 553 (23.7%) 535 (22.8%) 549 (23.4%)
Peripheral artery disease 479 (20.5%) 465 (19.8%) 517 (22.1%)
Single vessel coronary artery
disease
238 (10.2%) 258 (11.0%) 240 (10.2%)
Cardiac failure 244 (10.5%) 240 (10.2%) 222 (9.5%)

El candidato es un paciente con DM tipo II con
cardiopatia isquemica
• Edad media 63 años
• DM tipo II no bien controlada HBA1c 7-10 %
• 74 % con Metformina y 48 % Insulina
• Evento cardiovascular previo. Prevencion
secundaria.
• Buen control de TA y aceptable de LDL
• DM tipo II de larga duracion (57 % mas de 10
años)

DIABETES EN CARDIOPATIA ISQUEMICA AGUDA.
ESTUDIO DIOCLES
Rev Esp Cardiol. 2015;68:98-106

DIABETES EN CARDIOPATIA ISQUEMICA CRONICA.
REGISTRO AVANCE
X. Borras et al / Rev Esp Cardiol. 2012;65(8):734–741

DIABETES EN INSUFICIENCIA CARDIACA.
Rev Esp Cardiol. 2015;68(3):245–248

En conclusion…
• El perfil del paciente candidato es el paciente
con enfermedad cardiovascular diagnosticada
y DM no bien controlada.
• Esto supone entre el 30 y el 35 % de todos los
pacientes que atendemos los cardiologos en
hospitalizacion o consulta.

Quien no es candidato.
• Paciente con IR avanzada: eGFR <30
mL/min/1.73m2 (MDRD)
• Pacientes con DM tipo I

Cherney DZI, et l . Renal hemodynamic effect of sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in
patients with type 1 diabetes mellitus. Circulation. 2014;129:587–597.

Empagliflozina e IR
• Efectos protectores sobre IR
1. Disminuyen la hiperfiltracion
glomerular
2. Protege a las celulas del Tubulo
Proximal por la limitacion de la
captacion de glucosa
3. Reducen la presion arterial una
media de 5 mm Hg
4. Producen perdida de peso
• Efectos deletereos sobre IR
1. Esta en duda la hiperfiltracion
glomerular como mecanismo
causal de IR
2. Aunque preserve a las celulas
del Tubulo Proximal no lo hace
a nivel de los vasos o el
glomerulo
3. La nefrona distal estara
sometida a un flujo de glucosa
constante
Circulation. 2014;129:542-544

Continuum glucémico y enfermedad cv

CV death
HR 0.62
(95% CI 0.49, 0.77)
p<0.0001

En conclusion…
• Empagliflozina no debe indicarse en pacientes
con IR avanzada o pacientes con DM tipo I.
• Pacientes con DM tipo II en prevencion
primaria. ¿¿Hay que esperar a que tengan un
evento para reducir su mortalidad??
• Pacientes jovenes con escasa duracion DM y
ECV ??.

• ¿En que lugar estaría en el algoritmo de
tratamiento del paciente con DM? ¿Y con
diabetes y cardiopatía isquémica?

Algoritmo de tto en pacientes con DM y
cardiopatía
Rev Esp Cardiol. 2014;67(2):87-93

• Antes que EMPA-REG…
• Salvo contraindicaciones la metformina debería ser el
fármaco de primera elección en el paciente con DM2 y
cardiopatia.
• Ya que adicionalmente a sus atractivas características
clínicas (reducciones significativas de HbA1c, efecto
neutro sobre peso e hipoglucemias, reducción de las
cifras de presión arterial, triglicéridos, colesterol total y
LDL) hasta el momento es la única medicación
hipoglucemiante que ha demostrado de forma
consistente disminuir la mortalidad cardiovascular

UKPDS 34 provides some evidence for beneficial CV effects of
metformin in overweight patients
Significant reduction in MI maintained over
10 years’ follow-up3
1997 1999 2001 2003 2005 2007
No. of events:
Conventional therapy 73 83 92 106 118 126
Metformin 39 45 55 64 68 81
Myocardial infarction
Metformin vs
conventional
p = 0.01
Time from randomisation (years)
0 3 6 9 12 15
0.0
10
20
30
Proportionofpatientswithevents(%)
Intensive (n = 951; events = 139)
Conventional (n = 411; events = 73)
Metformin (n = 342; events = 39)
Risk of MI is 39% lower with metformin vs
conventional therapy in obese patients1,2
1.4
1.2
1.0
0.8
0.6
0.4
HR(95%CI)
RR 0.611
p = 0.01
RR 0.67
p = 0.005
Overall values at study end in 1997
Annual values during 10-year post-trial monitoring period
0.4

• En la elección del segundo fármaco, debemos tener muy en cuenta
que el paciente con DM2 habitualmente presenta otros FRCV
asociados; el 80% tienen sobrepeso u obesidad, el 75% presentan
HTA y la inmensa mayoría presentan un perfil lipídico aterogénico.
• Estas características las cumplen fundamentalmente los Ar-GLP-1 y
los inhibidores de SGLT-2, y en menor medida los i-DPP4,
convirtiéndose en atractivas opciones de tratamiento para el
paciente con DM2 y cardiopatía.

En conclusion…
• Empagliflozina es el farmaco de eleccion en
segunda linea tras Metformina en pacientes
con enfermedad cardiovascular.
• En caso de intolerancia o CI sera el farmaco de
primera linea.
• Y probablemente si se confirman estos
resultados los inhibidores de SLGT2 sean
farmacos de primera linea en el paciente con
enfermedad cardiovascular clinica o subclinica

• En realidad no tenemos beneficio en
pacientes con IC sino en pacientes con
Enfermedad cardiovascular
fundamentalmente coronarios.

for
heart failure 6
at baseline
Hospitalization for heart failure
in patients with vs without heart failure at baseline
Patients 10
hospitalized
(%)
14
12
8
4
2
Patients with
heart failure
at baseline
HR 0.75
(95% CI 0.48, 1.19)
12,3
10,4
HR 0.59
(95% CI 0.43, 0.82)
3,1
1,8
0
Patients without
heart failure
Cox regression analysis.
HR, hazard ratio; CI, confidence interval.

with
heart failure
or
at baseline
Heart failure hospitalization or CV death
in patients with vs without heart failure at baseline
7,1
20,1
4,5
16,2
20
Patients
15
hospitalization
10
CV death
(%) 5
25
Patients with
heart failure
at baseline
HR 0.72
(95% CI 0.50, 1.04)
HR 0.63
(95% CI 0.51, 0.78)
0
Patients without
heart failure
Cox regression analysis.
CV, cardiovascular; HR, hazard ratio; CI, confidence interval.

Mecanismos plausibles.
• Reducción de la Tension Arterial (media PAS 5
mm Hg de reducción) sin taquicardia refleja
• Perdida de peso.
• Reduccion volumen circulante. Efecto
diuretico y hemodinamico.
• Algo mas… ?

10 mmHg reduction in SBP reduces all-cause mortality,
macrovascular and microvascular outcomes in T2D
Meta-analysis of 40 large scale, randomised, controlled trials of BP-lowering treatment including patients with diabetes (n=100,354
participants).
Emdin et al. JAMA 2015;313:603–15.
Stroke
Outcome
All-cause mortality
Macrovascular disease
CV disease
CHD
Stroke
Heart failure
Microvascular disease
Renal failure
Retinopathy
Albuminuria
0.5 1.0 2.0
Favours BP lowering Favours control
Relative risk (95% CI)

Diuretics for heart failure
• Los datos disponibles de varios ensayos
pequeños muestran que en los pacientes con
insuficiencia cardíaca crónica, los diuréticos
convencionales parecen reducir el riesgo de
muerte y el empeoramiento de la insuficiencia
cardíaca comparado con placebo. Comparado
con el control activo, los diuréticos parecen
mejorar la capacidad de ejercicio.
The Cochcrane Library 2012

Pharmacological properties of available
SGLT2 inhibitors
• *For the 300 mg dose.
• Data from http://www.ema.europa.eu/ (Jardiance SPC, Forxiga SPC , Invokana PI, Invokana SPC, all accessed June
2015); 1. Sha et al. Diab Obes Metab 2015;17:188–97.
Empagliflozin Dapagliflozin Canagliflozin
Therapeutic dose (mg/day)
Starting dose
10–25
10
5–10
10
100–300
100
Administration QD
With or without food
QD
With or without food
QD
Before first meal
Peak plasma concentration
(hours post-dose) 1.5 Within 2 1–2
Absorption
(mean oral bioavailability)
≥ 60% ~ 78% ~ 65%
Metabolism  Primarily glucuronidation - no active metabolite 
Elimination
(half-life, hours)
Hepatic:renal 43:57
[12.4]
Hepatic:renal 22:78
[12.9]
Hepatic:renal 67:33
[13.1]*
Selectivity over SGLT1 1:5000 > 1:1400 > 1:1601
Glucose excretion with higher
dose (g/day)
78 ~ 70 119

Posible efecto de clase.
• Otros ejemplos con antidiabeticos nos obliga a
ser prudentes.
• Selectividad diferente.
• Ejemplos previos de diferencias en eventos en
moleculas de la misma familia (Glitazonas,
IDDP4)
• La FDA exige un estudio de seguridad CV por
molecula

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