El documento resume la epidemiología, estructura, diagnóstico y tratamiento de la hepatitis C. Afecta a 170-185 millones de personas en el mundo, con una prevalencia del 3% de la población mundial. El virus de la hepatitis C es pequeño y envuelto, con un genoma de ARN. La mayoría de los casos son asintomáticos pero pueden progresar a hepatitis crónica, cirrosis o carcinoma hepático. Los nuevos tratamientos con agentes antivirales directos han aumentado las tasas de curación sobre el 70% en algunos genotip

1. Ana María Pons Ruiz
MEDICO DE FAMILIA
CENTRO DE SALUD DE ALGEMESI
03/Feb/2015

2. Introducción
Epidemiología
Estructura del Virus de la Hepatitis C
Hepatitis C aguda
Hepatitis C crónica
Historia natural de la Hepatitis C
Tratamientos

3.  Hepatitis C: principal causa de hepatitis crónica, cirrosis, carcinoma
hepatocelular, e indicación de Trasplante Hepático en América, Europa
y Japón
 Prevalencia: 170-185 millones de infectados crónicos
(3% de la población mundial)
* España: 900,000 infectados
 Incidencia: 3-4 millones de personas / año
 Mortalidad: 350,000 / año por VHC

5. VIRUS DE LA HEPATITIS C:
 Familia Flaviviridae
 Género Hepacivirus
 Tamaño pequeño: 50 nm
 Estructura
 Envuelta
 Nucleocápside / Core
 Genoma: ARN cadena unica
 7 genotipos, con subtipos

6. 5
2
3
1a4
1b
GT: Genotipo
Echevarria JM,et al. Follow-up of the prevalence of hepatitis C virus genotypes in Spain during a nine-year period (1996–2004).Enferm Infecc Microbiol Clin 2006; 24: 20–5.
Prevalencia en España1
GT-1
GT-2 GT-3 GT-4
GT-1a GT-1b
25% 44% 3% 20% 8%

7.  Asintomáticas 85%
Incubación de 4-12 semanas  síntomas inespecíficos (síndrome gripal, dolor abdominal,
ictericia, fiebre, anorexia, malestar, nauseas, vómitos, prurito )
Forma fulminante 15%
 60-85% cronifica  20% cirrosis a los 20-25 años  carcinoma hepatocelular (CHC)
riesgo anual del 1-4 %
 Transmisión parenteral (ADVP, hemodiálisis, transfusiones antes de 1992, trasplantes,
tatuajes o body pearcings, personal sanitario), vía sexual, perinatal o vertical, horizontal
(cepillos de dientes, cuchillas de afeitar)
 Diagnostico:
pruebas serológicas  anticuerpos frente al VHC (nunca negativiza)
pruebas virológicas  presencia del RNA virus cualitativamente y cuantitativamente (carga
viral) así como del genotipo : selección del tratamiento y respuesta a este

8.  Persistencia del VHC a los seis meses de la infección  persistencia de niveles elevados
de RNA del virus.
 7 genotipos y mas de 50 subtipos: 70% casos en Europa y EEUU genotipo 1.
 Diagnostico: sospecha de infección
Generalmente alteración ALT (necrosis hepatocelular)
pruebas serológicas  anticuerpos frente al VHC (nunca negativiza)
pruebas virológicas  presencia del RNA virus cualitativamente y cuantitativamente (carga
viral) así como del genotipo : selección del tratamiento y respuesta a este
Tener en cuenta recuento plaquetas (marcador de evolución)
Nacidos entre 1945-1965. Sospecha infección y grupos de riesgo (transfusiones y órganos
antes del 1992 y hemofílicos recibieron factores de coagulación antes de 1987)

9.  Paciente con Hipertransaminasemia
 Solicitar Perfil Hepático:
 AST
 ALT
 GGT
 FA
 Brb
 Coagulación
 Albumina
 Proteínas
 Perfil Lipídico
 Marcadores VHB, HIV y VHC
 Ecografía abdominal
 Carga viral VHC: Ag VHC >3  viremia positiva

10.  Grado de afectación: fibrosis  biopsia hepática
Elastografia de transición: método no invasivo de medida de fibrosis; mide la elasticidad
hepática. Sencillo, barato, no invasivo.
Decisión terapéutica. Tabla 1.
Estadio Escala METAVIR Escala ISHAK
0 No fibrosis Bajo
1
Fibrosis periportal
Intermedio
2
Lesiones precancerosas e invasoras
Alto
3
Fibrosis septal sin cirrosis
Fibrosis de la mayoría de las áreas
septales con presencia ocasional de
puentes
4
Cirrosis
Fibrosis de áreas portales con marcados
puentes
5
Marcados puentes con nódulos
ocasionales
6 Cirrosis

11.  Clínica: ASTENIA, anorexia, náuseas, cefalea, indigestión, dolor
abdominal difuso, dolor muscular o articular, alteraciones del humor,
depresión, confusión o desconcierto…
 Manifestaciones extrahepaticas:
 Enfermedad renal
 Diabetes mellitus
 Artritis reumatoide
 Síndrome de Sjogren
 Liquen plano
 Glomerulonefritis
 Linfoma
 Porfiria cutánea tarda
 Crioglobulemia esencial mixta

12. GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
CRONIFICA EL 75%LINFOMA
CRIOGLOBULINEMIA

13.  Cirrosis hepática  descompensada: ascitis, edemas, hemorragias varices esofágicas,
hemorragias/hematomas, ictericia
 Carcinoma hepatocelular
 Alcohol, coinfección VIH, Obesidad, Hombres…

14. TIEMPO

15. 15%curación
Hepatocarcinoma1-4%/año
20%cirrosis
(10-20 años)
85%Hepatitiscrónica
170 MILLONESDEPERSONASINFECTADASENELMUNDO
Mediterraneo2-6%delapoblación

16.  Interferon y Ribavirina: tratamientos clásicos
 Nuevos tratamientos

17. Objetivo: erradicar la infección (curación)
RVS: respuesta viral sostenida  carga viral indetectable 6
meses (24 semanas) después de la interrupción del tratamiento
Evitar progresión de la enfermedad hepática y sus
complicaciones
Eliminar las manifestaciones extrahepáticas de la infección por
VHC

18. 1985: Aciclovir
1986: Interferón estándar en monoterapia
(3 veces por semana, vía sc)
1996: Interferón estándar & Ribavirina
2001: Interferón pegilado (una vez por
semana, vía sc) & Ribavirina
TASAS DE RVS
 2-7%
 16-28%
 45-80%
(genotipo 1<50%)

19.  Los interferones: glicoproteinas del sistema inmunitario respuesta a agentes patógenos.
 Interfieren en la replicación de los virus: se unen a receptores en la superficie de las
células infectadas, activando diferentes vías de señalización para impedir la replicación
de una amplia variedad de virus de ARN y ADN.
 Ciertos síntomas como el dolor muscular y la fiebre están relacionados con la producción
de interferones durante la infección.
 Interferón pegilado (PEG): mediante el proceso de pegilación (conjugación con
polietilenlicol) se consigue el cambio en las propiedades de la molécula (solubilidad,
mayor eficacia)
 CONTRAINDICADO EN CIRRÓTICOS  DESCOMPENSADOR HEPATICO

20.  La ribavirina es un nucleósido sintético que actúa como antiviral.
 Se puede administrar por vía oral, vía tópica y vía inhalatoria.

21.  Ribavirina (vía oral, diaria) + Interferón Pegilado (vía subcutánea, semanal): 24-48
semanas, en función del genotipo viral.
 Respuesta al tratamiento (respuesta virológica sostenida-RVS: ARN viral indetectable tras
24 semanas de terminar la terapia): aproximadamente 54% en promedio.
Genotipos 2 y 3: RVS en el 70-80% de los casos con 24 semanas de tratamiento.
Genotipo 1 (el más frecuente en España y Europa): RVS en 40-50% de los pacientes,
aun usando dosis mayor de ribavirina durante 48 semanas.
Genotipo 4: RVS < 50%.
Pacientes con genotipo 1 o 4  “pacientes difíciles de tratar”.
 Ni interferón pegilado ni ribavirina actúan de forma directa sobre el virus, su actividad se
basa en potenciar el sistema inmunitario, para aumentar la efectividad de la respuesta.

22.  Reacción En El Punto De
Inyección,
 Cefalea,
 Fatiga,
 Escalofríos,
 Fiebre,
 Síntomas Pseudogripales,
 Astenia,
 Pérdida De Peso,
 Náuseas,
 Anorexia, Diarrea,
 Dolor Abdominal,
 Vómitos,
 Dolor Músculo-esquelético,
 Depresión,
 Irritabilidad,
 Insomnio,
 Ansiedad,
 Disminución De La Concentración,
 Labilidad Emocional,
 Alopecia,
 Prurito,
 Sequedad Cutánea,
 Rash,
 Mialgias,
 Artralgias,
 ELEVADO % ABANDONOS DEL TRATAMIENTO
EFECTOS SECUNDARIOS DEL TRATAMIENTO:
 Faringitis,
 Tos,
 Disnea,
 Mareo,
 Infección Vírica,
 Sequedad De Boca…

23. Anemia
Síndrome pseudogripal
Rash

24.  AGENTES ANTIVIRALES DIRECTOS (AAD)

25.  DAA (Direct Acting Antivirals)
 Actúan de forma específica sobre alguna de las diversas fases del ciclo de
vida del VHC rompiendo así la cadena de reproducción
 Un único DAA no puede evitar por sí solo la reproducción del VHC porque
éste tiene una reproducción incontrolada con múltiples mutaciones que
pueden hacerlos resistentes.
 Primera generación (telaprevir, boceprevir): inibidores de la proteasa
NS3/4A
 Segunda generación (simeprevir)  1 de agosto de 2014

26.  TELAPREVIR
 BOCEPREVIR
 Ventajas
 Eficacia antiviral (tasas de RVS que alcanzan 85%).
 Desventajas
 Sólo para genotipo 1.
 Siempre junto con Peg-IFN y RBV.
 Posología, regímenes complicados (c8h, ↑nºcomp/día).
 Efectos secundarios y su manejo.
 Interacciones farmacológicas (CYP3A4).
 Baja barrera a la resistencia.

27. Interferon + ribavirina + DAA
Incrementa las tasas de curación: RVS > 70 % en
genotipo 1 y 4
Terapias mas cortas con menos efectos secundarios:
PEG y RBV solo durante el principio del tratamiento
 mayor adherencia terapéutica

28. Número de comprimidos
Requerimientos de comida
CYP3A4IP metabolitos
Interacciones medicamentosas
Resistencia
BOC = 12/día
RBV = 4-7/día
TVR = 6/día
RBV = 4-7/día
INTERFERÓN

29.  OBJETIVOS DE LAS NUEVAS TERAPIAS:
 Alta eficacia/potencia antiviral
 Buen perfil de seguridad (pocos EA)
 Alta barrera de resistencia
 Regímenes orales (“IFN free”)
 Pangenotípicos
 Posología cómoda (pocos comprimidos, 1-2 veces/día)
 Duración reducida (8-12-24 semanas)
 Pocas interacciones farmacológicas
 Disponibles para enfermedad hepática avanzada, cirrosis y coinfección
con VIH
 Precio razonable

31. Ultimo DAA: inhibidor polimerasa NS5B ARN.
Genotipo 1 triple terapia PEG-RBV-SOF: RVS > 90%
RBV-SOF  tendencia a abandonar interferón.
PROXIMOS TRATAMIENTOS:
Diferentes combinaciones de DAA con tendencia a dejar de
utilizar el interferón.

32.  “PERFECTOVIR”
 Posología cómoda: 1 vez/día
 Eficacia superior > 90%
 Para todos los genotipos
 Seguro: escasos/nulos efectos adversos
 Mejores resultados combinando varios fármacos
 Tendencia a duraciones de tratamiento más cortas

33. E1C E2 p7 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B
Dianas virales Dianas del huésped
NS3/4A NS5A NS5B Ciclofilina A
Serina proteasa, esencial para el
procesamiento proteolítico de la poliproteína
del VHC1
Fosfoproteína asociada a la membrana,
componente esencial del complejo de replicación
del VHC2,3
ARN polimerasa dependiente de ARN1
Proteína del huésped implicada
en la replicación del VHC4
Análogos de
nucleós(t)idos
No análogos de
nucleós(t)idos
•Telaprevir
•Boceprevir
•Asunaprevir
• Simeprevir
• Faldaprevir
• ABT-450/r
• Vaniprevir
(sólo Japón)
• Danoprevir/r
• Sovaprevir
• Narlaprevir
• MK-5172
• GS-9451
• GS-9256
• Daclatasvir
• ABT-267
• Ledipasvir
• GSK2336805 • Sofosbuvir
• Mericitabina
• ABT-333
•BMS-791325
• ABT-072
• Setrobuvir
• Tegobuvir
• GS-9669
• VX-222
• Filibuvir
•Alisporivir
•SCY-635
• NIM-811
AAD Aprobados o Aceptados
1. Pawlotsky JM, et al. Gastroenterology 2007; 2. Tellinghuisen TL, et al. Nature 2005; 3. Gish R & Meanwell NA. Clin Liver Dis. 2011; 4. Coelmont L, et al. PLoS One 2010;5:e13678.

34. Sofosbuvir
(Sovaldi )
Simeprevir
Daclatasvir
 Se pueden utilizar :
1. Simeprevir con IFN+RBV
2. Tratamientos sin IFN  esta es la revolución, ttos
de 12 semanas con pocos efectos secundarios. Pero
siempre hay que combinarlos con SOFOSBUVIR...
Sofosbuvir + Simeprevir
Sofosbuvir + daclatasvir con o sin Ribavirina
La ventaja es que en pacientes con Cirrosis Hepática
que no han respondido a ttos anteriores el porcentaje
de RVS (respuesta viral sostenida) llega al 90 %.

35.  TODOS LOS PACIENTES, NUEVOS, RECAEDORES….
 Priorizar: paciente con FIBROSIS 3-4
 Esta justificado en moderada Fibrosis F2
 Pacientes con F0-F1 se debe de valorar el momento de empezar el
tratamiento
 Cirrosis descompensada y trasplante se deberán dar tratamientos sin
Interferón
 Contraindicado relativamente en psicóticos, depresivos mal controlados

36.  ACTUALMENTE: TRASPLANTADOS, LISTA DE ESPERA PARA TRASPLANTE,
CIRROTICOS DESCOMPENSADOS, FIBROSIS 4. Justificación.
 Llegaran a tener precio asequible.
 Estudios muy recientes con pacientes no complicados  fármacos muy nuevos.
 Interacciones medicamentosas desconocidas
 Nuevos fármacos próxima comercialización.
 Burocracia:
Informe de Posicionamiento Terapéutico del Ministerio de Sanidad no aceptado por la
Asociación Española para el estudio del Hígado (AEEH).
Plan estratégico y documento de priorización (Asociación Española para el estudio del
Hígado (AEEH)).
 Se pueden usar en cirróticos compensados y descompensados

37.  Genotipo 1: + PR – 24 semanas
 Naive
 Recaedor
 Genotipo 4: + PR – 48 sem
 Respuesta parcial
 Respuesta nula
 Genotipo 1 o 4: Junto con Sofosbuvir
-- 12 semanas
 GRUPO A
 Lista de espera de trasplante hepático
 Trasplantados hepáticos
 Cirrosis
 Inelegibles para Interferon o fracaso a
triple terapia
 GRUPO B
 F3
SIMEPREVIR SOFOSBUVIR

38. Los pacientes tratados con éxito:
se liberan de la sintomatología con la que convivían.
salen de casa sin astenia.
comen sin náuseas.
practican ejercicio de forma habitual.
recuperan un buen aspecto.
desaparece el ánimo depresivo.
recuperan relaciones sociales que habían abandonado.

39.  La Hepatitis C se puede curar.
 Si tratamos a un paciente con Cirrosis Hepática, el virus se elimina pero el
paciente tiene riesgo de Hepatocarcinoma (menos que los que tienen en
RNA+)  se deben de controlar cada 6 meses con ECO abdominal y
analitica (atención primaria).
 Con los nuevos antivirales, + eficaces y a priori - tóxicos se debería de
tratar a todos los pacientes. Por su elevado precio se debe de hacer un
Plan estratégico: los mas graves  TRASPLANTADOS, LISTA DE
ESPERA PARA TRASPLANTE, CIRROTICOS DESCOMPENSADOS,
FIBROSIS 4. Pero si el fármaco costara 1 Euro se lo daríamos a todos.
 Un grupo de riesgo importante para esta enfermedad son los nacidos entre
1945-1965. Pacientes receptores de transfusiones antes de 1991. Es nuestra
responsabilidad la detección precoz.

40.  Precio de Sovaldi® aproximadamente 25000 Euros 12 semanas de
tratamiento  los pacientes con Cirrosis Hepática necesitan 24
semanas de tratamiento, y se debe de dar con el Simeprevir o con el
Daclatasvir.
 En estos momentos se autoriza el tto con Sovaldi® a los pacientes con
Cirrosis Hepática.
 Aquellos pacientes con fibrosis grado 2 y que respondieron a
tratamiento previo con IFN+RBV con 24 semanas de tto con
IFN+RBV+Simeprevir se pueden curar. Se espera que en el futuro
puedan llevar tto sin IFN.
 Ante la pregunta de un enfermo en la consulta  remitir a ud.
especializada, incluso si edad >70 años, porque estos fármacos tienen
escasos efectos secundarios (conocidos) y si tiene fibrosis avanzada
son los de mayor riesgo de hepatocarcinoma.

41. MUCHAS
GRACIAS

42.  Guías clínicas FISTERRA
 EASL (European Association for the Study of the Liver) Recommendations on
Treatment of Hepatitis C, April 2014
 Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C (American
Association for the Study of the Liver; International Antiviral Society-USA; Infectius
Diseases Society of Amrica) December 2014
 Ficha tecnica (Sovaldi, Simeprevir, Dacatasvir)
 Informe de posicionamiento terapéutico Hepatitis C