Memorias Conferencia Científica Anual sobre Síndrome Metabólico 2017 - Programa Científico Entendiendo los resultados de los estudios clínicos con fármacos antidiabéticos en la disminución de eventos cardiovasculares Dra. Paloma Almeda Valdés Departamento de Endocrinología y Metabolismo, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”

1. Entendiendo los resultados de los estudios
clínicos con fármacos antidiabéticos en la
disminución de eventos cardiovasculares
Dra. Paloma Almeda Valdés
Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición
Salvador Zubirán
Departamento de Endocrinología y Metabolismo
19 de agosto de 2017

2. Enfermedad cardiovascular en DM
↑ incidencia 2 a 4 veces
• Coexistencia de factores de
riesgo
• Obesidad, hipertensión,
dislipidemia, tabaquismo
• DM
Principal causa de
morbilidad y mortalidad
Contribuye a costos
directos e indirectos
generados por la
enfermedad
Enfermedad coronaria
asintomática o con
síntomas atípicos

3. DM como equivalente de
enfermedad coronaria
Haffner SM. NEJM. 1998;339:229-34

4. ECV
Síndrome
coronario agudo
Infarto del
miocardio
Angina estable o
inestable
Revascularización
coronaria
EVC
AIT
Enfermedad
arterial periférica

5.  En 2008 la Food and Drug Administration (FDA) y la
European Medicines Agency (EMA) solicitaron la
evaluación de la seguridad CV de los nuevos tratamientos
para DM
 Población de riesgo elevado, incluyendo enfermedad
avanzada y alteración de la función renal
 Seguimiento de por lo menos 2 años
 Adjudicación independiente de eventos (mortalidad CV,
IAM, EVC)
Antecedentes
FDA. Washington, DC: US Department of Health and Human Services; 2008.
EMA. 2012.

6. Requerimientos de los estudios con
desenlaces CV
 Para excluir un riesgo CV se
requiere una razón de riesgo con
un IC 95% superior menor de 1.8
antes de la aprobación y menor
de 1.3 después de la aprobación
para eventos CV mayores vs. el
grupo control

7.  Pacientes con DM2 de reciente diagnóstico
 Asignación a control intensivo vs. estándar
 Seguimiento por 10 años y 10 años más sin
intervención
 La separación inicial de 0.9% en HbA1c (7% vs.
7.9%) se perdió tempranamente en el seguimiento
Estudio UKPDS

8. Estudio UKPDS: razón de riesgo
para IAM fatal o no fatal o muerte
súbita Intensive (SU/Ins) vs. Conventional glucose control
HR (95%CI)

9. UKPDS: razón de riesgo para
mortalidad por cualquier causa
Intensive (SU/Ins) vs. Conventional glucose control
HR (95%CI)

10. UKPDS: razón de riesgo para IAM
fatal o no fatal o muerte súbita
Intensive (metformin) vs. Conventional glucose control
HR (95%CI)

11. UKPDS: razón de riesgo para
mortalidad por cualquier causa
Intensive (metformin) vs. Conventional glucose control
HR (95%CI)

12. VADT: sin diferencia en desenlace
primario entre el tratamiento intensivo
y el estándar al final del estudio
*IAM, EVC, muerte CV, ICC, cirugía por enfermedad vascular, enfermedad coronaria no quirúrgica,
amputación por gangrena
Duckworth et al. N Engl J Med 2009;360:129–39.
Desenlace primario*
Probabilidaddenoevento
0 4 8
Años
62
Tratamiento intensivo
Tratamiento estándar
HR 0.88, IC 95% 0.74-1.05, p = 0.14
10
0.20
0.40
0.60
0.80
0.00
1.00

13. VADT: beneficio del tratamiento de
glucosa intensivo vs estándar en el
seguimiento a 10 años
Dayward et al. N Engl J Med 2015;372:2197-206.
Desenlace primario*
Probabilidaddenoevento
0 4 8 12
Years
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
1062
Tratamiento intensivo
Tratamiento estándar
HR 0.83 (95% CI: 0.70–0.99), p = 0.04
*IAM, EVC, muerte CV, ICC, amputación por gangrena

14. ACCORD: terminación a 3.5 años por
mayor mortalidad con tratamiento
intensivo
Gerstein for ACCORD. N Engl J Med 2008;358:2545–59.
*IAM o EVC no fatal o muerte CV

15. Probabilidad de infarto no fatal con
tratamiento intensivo de glucosa vs
estándar
Lancet 2009; 373: 1765–72

16. Probabilidad de enfermedad coronaria
(infarto no fatal y muerte por
enfermedad cardiaca) con tratamiento
intensivo de glucosa vs estándar
Lancet 2009; 373: 1765–72

17. Probabilidad de muerte por
cualquier causa con tratamiento
intensivo de glucosa vs estándar
Lancet 2009; 373: 1765–72

18. Estudios confirman beneficio de
control intensivo en complicaciones
microvasculares pero resultados
mixtos en desenlaces macrovasculares
Table adapted from Bergenstal et al. Am J Med 2010;123:374.e9–e18.
Hayward et al. N Engl J Med 2015;372:2197-206.

19. ESTUDIO FÁRMACO CLASE INTERVENCIÓN DESENLACE N SEG.
SAVOR-
TIMI 53
Saxagliptina Inhibidor
DDP-4
Saxa vs placebo
+ tratamiento
habitual
Muerte CV, IAM o EVC 18206 2.1
EXAMINE Alogliptina Inhibidor
DDP-4
Alo vs placebo
+ tratamiento
habitual
Muerte CV, IAM o EVC 5380 1.5
TECOS Saxagliptina Inhibidor
DDP-4
Sita vs placebo Muerte CV, angina
inestable o EVC
14724 3
ELIXA Lixisenatide Agonista
GLP-1
Lixi vs placebo Muerte CV, IAM,
angina inestable o
EVC
6076 2.1

20. ESTUDIO FÁRMACO CLASE INTERVENCIÓN DESENLACE N SEG.
EMPA-REG
OUTCOME
Empagliflozi
na
Inhibidor
SGLT-2
Empa 10 vs
empa 25 vs
placebo
Muerte CV, IAM o EVC 7000 3.1
LEADER Liraglutide Agonista
GLP-1
Lira vs placebo Muerte CV, IAM o EVC 9340 3.8
SUSTAIN-6 Semaglutide Agonista
GLP-1
Sema 0.5 vs
sema 10 mg vs
placebo
Muerte CV, IAM o EVC 3299 1.99
DEVOTE Degludec Insulina
basal
Degludec vs
glargina
Muerte CV, IAM o EVC 7637 5
CANVAS Canagliflozi
na
Inhibidor
SGLT-2
Cana 100 mg vs
cana 300 mg vs
placebo
Muerte CV, angina
inestable o EVC
10142 15.6

21. ESTUDIO EDAD DM HbA1c ESTATUS CV
SAVOR-TIMI53 ≥40 DT2 ≥6.5% ECV o riesgo CV ↑
EXAMINE ≥18 DT2 6.5-11% SCA 15 a 90 días antes
TECOS ≥50 DT2 6.5-11% ECV
ELIXA ≥30 DT2 ≥7% SCA al menos 180 días
antes
EMPA-REG OUTCOME ≥18 DT2 7-10% ECV
LEADER ≥50 DT2 ≥7% ECV, EVC o IC ≥50 o
riesgo CV ≥60
SUSTAIN-6 ≥50 DT2 ≥7% ECV ≥50 o pre ECV ≥60
DEVOTE ≥50 DT2 ≤7% ECV o renal o riesgo CV
↑ ≥60
CANVAS ≥40 DT2 7-10% ECV o riesgo CV ↑

22. ESTUDIO HIPOGLUCEMIANTES TX CV
INS MET SU ASA EST ANTIPLAQ β
SAVOR-TIMI53 40.9 67.4 38.5 75.2 78.3 81.3 61.4
EXAMINE 29.8 66.2 69.9 90.7 90.4 97.2 81.9
TECOS 23.2 81.6 45.3 78.5 79.9 21.7 63.5
ELIXA 37.8 63.2 30.7 94.4 92.6 7.9 84.4
EMPA-REG OUTCOME 34 55.9 19.6 85 77 64
LEADER 41.8 76.4 50 69.8 72 67.7 55.4
SUSTAIN-6 58 73.2 42.8 63.9 72.8 12.3 57.4
DEVOTE 100 60.1 29.3 65.5 79.1 23.8 57.9
CANVAS 50.1 72.9 46.9 72 71 52

23. DESENLACE SAVOR-TIMI EXAMINE TECOS ELIXA
MACE 1.00 (0.89-1.12)
P=0.99
0.96 (≤1.16)
P= 0.315
0.98 (0.89-1.08)
P= 0.71
1.02 (0.89-1.17)
P= 0.81
MUERTE CV 1.03 (0.87-1.22)
P= 0.72
0.85 (0.66-1.10)
P= 0.212
1.03 (0.89-1.19)
P= 0.71
0.98 (0.78-1.22)
P= 0.85
IAM 0.95 (0.80-1.12)
P= 0.52
1.08 (0.88-1.33)
P= 0.47
0.95 (0.81-1.11)
P= 0.49
1.03 (0.87-1.22)
P= 0.71
EVC 1.11 (0.88-1.39)
P= 0.38
0.91 (0.55-1.50)
P= 0.71
0.97 (0.79-1.19)
P= 0.76
1.12 (0.79-1.58)
P= 0.54
HOSP ANGINA 1.19 (0.89-1.60)
P= 0.24
0.90 (0.70-1.16)
P= 0.42
0.90 (0.70-1.16)
P= 0.42
1.11 (0.47-2.62)
P= 0.81
HOSP ICC 1.27 (1.07-1.51)
P= 0.007
1.19 (0.90-1.58)
P= 0.220
1.00 (0.83-1.20)
P= 0.98
0.96 (0.75-1.23)
P= 0.75

24. DESENLACE EMPA-REG LEADER SUSTAIN DEVOTE CANVAS
MACE 0.86 (0.74-0.99)
P= 0.04
0.87 (0.78-0.97)
P= 0.01
0.74 (0.58-0.94)
P< 0.001
0.91 (0.78-1.06)
P< 0.001
0.86 (0.75-0.97)
P= 0.02
MUERTE
CV
0.62 (0.49-0.77)
P< 0.001
0.78 (0.66-0.93)
P= 0.007
0.98 (0.65-1.48)
P= 0.92
0.96 (0.76-1.21)
P= 0.71
0.87 (0.72-1.06)
IAM 0.87 (0.70-1.09)
P= 0.23
0.88 (0.75-1.03)
P= 0.11
0.74 (0.51-1.08)
P= 0.12
0.85 (0.68-1.06)
P= 0.15
0.85 (0.69-1.05)
EVC 1.18 (0.89-1.56)
P= 0.26
0.86 (0.71-1.06)
P= 0.16
0.61 (0.38-0.99)
P= 0.04
0.90 (0.65-1.23)
P= 0.50
0.90 (0.71-1.15)
HOSP
ANGINA
0.99 (0.74-1.34)
P= 0.97
0.98 (0.76-1.26)
P= 0.87
0.82 (0.47-1.44)
P= 0.49
0.95 (0.68-1.31)
P= 0.74
-
HOSP ICC 0.65 (0.50-0.85)
P= 0.002
0.87 (0.73-1.05)
P= 0.14
1.11 (0.77-1.61)
P= 0.57
- 0.67 (0.52-0.87)

25. MACE (Major adverse cardiac events)
EMPAREG
N Engl J Med. 2015;373(22):2117-28

26. MACE
LEADER
N Engl J Med. 2016; 375(4):311-22.

27. MACE
SUSTAIN
N Engl J Med 2016;375:1834-44

28. MACE
DEVOTE
N Engl J Med. 2017 Jun 12.

29. MACE
CANVAS
N Engl J Med. 2017 Jun 12.

30. Muerte CV
EMPAREG
N Engl J Med. 2015;373(22):2117-28

31. Muerte CV
LEADER
N Engl J Med. 2016; 375(4):311-22.

32. EVC
SUSTAIN
N Engl J Med 2016;375:1834-44

33. Hospitalización por ICC
EMPAREG
N Engl J Med. 2015;373(22):2117-28

34.  Los inhibidores de DPP-4 saxagliptina, alogliptina y
sitagliptina y el agonistas de GLP-1 lixisenatide son
seguros en relación a desenlaces CV en poblaciones con
alto riesgo CV y T2D de larga duración
 El agonista de GLP-1 liraglutida redujo el riesgo CV y la
incidencia de muerte CV
 El agonista de GLP-1 semaglutida redujo el evento CV
compuesto debido a reducción de EVC
 El inhibidor de SGLT-2 empagliflozina redujo el riesgo CV
 Reducción del desenlace primario
 Reducción hospitalización por IC y muerte CV
Conclusiones

35.  Riesgo incrementado de hospitalización por IC con
saxagliptina y tendencia con alogliptina
 Alerta por la FDA principalmente en pacientes con
enfermedad cardiaca o renal
Conclusiones

36.  Resultados válidos para los grupos de pacientes incluidos
en los estudios
 No es claro que tan aplicables sean a la población general
 Comparación entre estudios difícil
 Definición de factores de riesgo CV
 Variabilidad de severidad de ECV
 Duración variable
 Definición de desenlace primario diferente
 Tratamiento de base diferente
Discusión

37.  Desenlace primario de 3 puntos: muerte CV, IAM no fatal,
EVC no fatal
 Fisiopatología diferente
 IAM: Origen trombótico
 Muerte CV: generalmente por arritmia
 EVC: origen trombótico o hemorrágico
 Considerar IC
Discusión

38.  La duración variable de la enfermedad es un factor
confusor no suficientemente controlado
 Duración muy corta para evaluar desenlaces de vida real a
largo plazo
 No hay comparaciones entre fármacos
 CAROLINA
 Linagliptina vs glimepirida
Discusión