El documento trata sobre las inmunodeficiencias primarias. Explica que pueden ser de predominio humoral, celular, fagocítico o asociado al complemento. Describe varios tipos como la agammaglobulinemia, deficiencia de IgA, enfermedad de Bruton e inmunodeficiencia combinada severa. También cubre datos de alarma, estudios iniciales y avanzados para cada tipo, y formas de tratamiento como gammaglobulina e transplante de médula ósea.

1. Inmunodeficiencias Primarias Dr. José Antonio Ortega Martell Hospital del Niño DIF de Pachuca, Hgo.

2. Niño con infecciones recurrentes Causas : Retraso en maduración fisiológica Falta de lactancia materna Cambios a ambientes contaminados Enfermedades alérgicas Defectos estructura/función Inmunodeficiencias primarias

3. Inmunodeficiencia del Lactante Es temporal y su recuperación depende de : Estímulos no patógenos del medio ambiente Lactancia materna Experiencia inmunológica materna Programación inmunológica Se puede retrasar : Uso exagerado de antimicrobianos Asepsia estricta Falta de lactancia materna

4. Inmunodeficiencias Primarias David Vetter (1971-1983)

5. Infecciones frecuentes : > 8 otitis / año > 2 sinusitis / año > 2 neumonías / año Abscesos recurrentes > 2 meses con uso AB Necesidad AB intravenosos Detención de peso y talla Ulceras orales recurrentes Onfalorrexis > 1 mes Datos de Alarma

6. Datos de Alarma Sinusitis recurrente Gérmenes no habituales Evolución tórpida Otitis media recurrente Otitis perforada Supuración crónica

7. Datos de Alarma Neumonías recurrentes Gérmenes atípicos o habituales pero de evolución no habitual Uso crónico de AB (2 meses o más) con poca mejoría

8. Datos de Alarma Abscesos cutáneos recurrentes o en órganos profundos Retraso en crecimiento (peso y talla) y desarrollo

9. Datos de Alarma Requiere AB intravenosos para poder mejorar Ulceras orales o cutáneas recurrentes después del 1er año

10. Datos de Alarma Antecedentes familiares de casos previos de IDP Infecciones persistentes Onfalorrexis tardía

11. Desnutrición

12. Inmunodeficiencias secundarias. Déficit nutricional Stress: neurohormonas, corticoides Exo / endotoxinas Virus (HIV, Sarampión, Varicela, EBV) Pérdida de barreras de defensa : Continuidad de piel Inflamación en mucosas

13. Inmunodeficiencias secundarias. Medicamentos : Inmunosupresión, neutropenia Mutilación : Esplenectomía, timectomía Padecimientos células inmunes : Leucemia, linfoma, Enf. autoinmunes

14. Mitos y Realidades ¿ Son raras o pasan desapercibidas ? Deficiencia IgA = 1 / 500 hab > 100 diferentes IDP En conjunto : (Pediatría) Frec. Comparable a Leucemia Frec. Comparable a Linfomas 4 veces > frecuente que Fibr. quística WHO Sci Group Report. 1992;3:195

15. Registro de Inmumodeficiencias Primarias en el INP 1970-2000 García Cruz M, García Chávez R, Berrón Pérez R, Hdez. Bautista V, Espinosa Rosales F, Ortega Martell JA

16. Inmunodeficiencias primarias. I.N.P. México 1970-2000

17. Diagnóstico de IDP en el INP 1970 – 1996 Medina A 126 pacientes 5 cada año 1997 – 2000 García M En 4 años = 45 nuevos 10 cada año Mayor interés y motivación

18. Diagnóstico Temprano Evita daño a órganos vitales : Infección Brutton Bronquiectasias Autoinmunidad Ataxia-Telangiectasia Neumonitis Hiper IgM Anemia hemolítica

19. Bronquiectasias

20. Infecciones en 138 pacientes con IDP Carneiro Sampaio, M. Interasma XVI Buenos Aires. Octubre 1999.

21. Grupos de IDP Predominio humoral Combinadas (celulares) Fagocitarias Complemento Asociadas

22. IDP de predominio humoral

23. Inmunodeficiencias de predominio humoral Agammaglobulinemia congénita Enfermedad de Brutton Defecto en la maduración de linfocitos B IgG, IgM, IgA, muy bajas o ausentes Herencia ligada al X Infecciones después de 6 m

24. Agammaglobulinemia ligada al X Defecto en el gen btk Tirosin quinasa de la Enf. de Brutton Falla en la maduración linfocitos B Disminución de CD19

25. Inmunodeficiencias de predominio humoral Hipogammaglobulinemia con hiper IgM Defecto en CD40 ligando (CD154) Defecto en CD40 o vías de activación IgG e IgA bajas IgM normal o elevada Infecciones recurrentes

26. Hipogammaglobulinemia con Hiper IgM CD40 ligando CD154 Familia TNFR

27. Hipogammaglobulinemia con Hiper IgM

28. Hipogammaglobulinemia con Hiper IgM Dx temprano Tx temprano Px vida normal

29. Inmunodeficiencias de predominio humoral Deficiencia selectiva de IgA Deleción del gen para cadenas pesadas alfa Puede ser asintomática o asociarse a alergia Deficiencia de subclases de IgG Cuantitativa (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4) Funcional hacia polisacáridos

30. Asma en pacientes con IDP 203 niños con asma moderada - grave 4 niños con Deficiencia de IgA Frecuencia 1:50 (10 veces mayor) 3 pacientes con otras IDP : Def IgA + Def IgG2 Inmunodeficiencia común variable Deficiencia de antipolisacáridos Excelente respuesta IGIV Carneiro Sampaio, M. Interasma XVI Buenos Aires. Octubre 1999.

31. Def. de síntesis de antipolisacáridos con Ig normales Susceptibilidad anormal a infecciones Otitis media Niveles séricos normales IgA, IgM, IgG, subclases de IgG Incremento postvacunal < 4X basales Vacuna 23 serotipos Str pneumoniae Respuesta 4 a 6 sem después Respuesta 50 - 70% serotipos

32. Inmunodeficiencias humorales Estudios Iniciales : Ig séricas totales IgG IgM IgA IgE Isohemaglutininas (IgM antiA /antiB)

33. Inmunodeficiencias humorales Estudios avanzados : Subclases de IgG Respuesta específica a vacunación polisacáridos (Neumococo, H.influenzae) proteínas (tétanos, difteria, polio) CD40 ligando (CD154) , CD19

34. Def. de síntesis de antipolisacáridos con Ig normales 10 niños con S. de deficiencia IgG2 específica Carneiro Sampaio, M. Interasma XVI Buenos Aires. Octubre 1999 .

35. Respuesta de antipolisacáridos a 6 serotipos Masculino de 4 años de edad Otitis media recurrente 2 Neumonías en el último año Falta de respuesta a Ag polisacáridos de neumococo Carneiro Sampaio, M. Interasma XVI Buenos Aires. Octubre 1999 .

36. IDP combinadas (celulares)

37. Inmunodeficiencias Combinadas Disgenesia reticular La más grave de todas Defecto maduración Aplasia medular en recién nacido

38. Inmunodeficiencias Combinadas Inmunodeficiencia combinada severa IDCS Ligada al X Defecto en la cadena gamma del receptor común de interleucinas (IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15) Deficiencia de ADA (adenosin desaminasa) Defecto en el metabolismo de bases púricas (DNA)

39. Cadena común gamma

40. IDCS

41. Deficiencia de ADA

42. Inmunodeficiencias celulares. Estudios iniciales : Cuenta de linfocitos (BH, rosetas T) PC de hipersensibilidad tardía (PPD, Candidina, Histoplasmina, Coccidiodina)

43. Inmunodeficiencias celulares. Estudios avanzados : Subpoblaciones de linfocitos CD3, CD4, CD8 Marcadores de activación CD25 HLA clase I y clase II Transformación de linfocitos con mitógenos ( PHA ) o con Ag ( PPD , tétanos , Candida )

44. IDP de función fagocitaria

45. Inmunodeficiencias Fagocitarias Neutropenia congénita Continua Cíclica Enfermedad granulomatosa crónica Defecto en enzimas de la bomba oxidativa Abscesos recurrentes Hepatoesplenomegalia

46. EGC Defecto Cit b558 gp91 phox p22 phox p47 phox p67 phox

47. Abscesos recurrentes Granulomas

49. Inmunodeficiencias Fagocitarias Deficiencia de adhesinas Defecto en CD18 Cadena beta 2 de integrinas LFA1 (CD11a / CD18) Mac1 (CD11b / CD18) P150/95 (CD11c / CD18) Leucocitosis persistente Onfalorrexis tardía (> 1 mes)

50. Onfalitis (onfalorrexis tardía)

51. Bacterias ¿Leucocitos?

52. Inmunodeficiencias fagocitarias Estudios iniciales : Cuenta de neutrófilos ( seriada ) Morfología de neutrófilos Reducción NBT (nitroazul de tetrazolio)

53. Reducción de NBT negativa

54. Reducción positiva (Formazán)

55. Inmunodeficiencias fagocitarias Estudios avanzados : CD18 (deficiencia de adhesinas) Fagocitosis de levaduras Quimiotaxis in vitro Quimioluminiscencia, flujocitometría (Aniones de bomba oxidativa, DHR)

56. Dehidrorodamina (DHR)

57. Fagocitosis de levaduras Quimiotaxis de leucocitos

58. IDP del Complemento

59. Deficiencias del Complemento Deficiencia de C2 Autoinmunidad (pobre depuración de CIC) Deficiencia de inhibidor de C1q Angioedema hereditario (aumento C3a y C5a) Deficiencia de C9 Infecciones por Neisserias (deficiencia MAC)

60. Deficiencias del Complemento

61. Deficiencias de Complemento Estudios iniciales : CH50 C3 C4 50%

62. Fijación de complemento Hemólisis

63. Deficiencias de Complemento Estudios avanzados : Determinación de componentes Pruebas de inhibidor de C1q Cuantitativas / Cualitativas

64. IDP Asociadas a otro defecto

65. Inmunodeficiencias Asociadas Ataxia telangiectasia Ataxia progresiva irreversible Telangiectasias oculares, cutáneas Infecciones respiratorias recurrentes Defecto en linfocitos T Deficiencia de IgA, IgG2 Radiosensibilidad susceptibilidad a CANCER Herencia autosómica recesiva (ATM)

66. Telangiectasias oculares

67. Ataxia Telangiectasia Herencia autosómica recesiva Riesgo en c / embarazo : 50% Portadores 25% Afectados Gen ATM ¿ CA de mama ?

68. Inmunodeficiencias Asociadas S. de Wiskott Aldrich Herencia ligada al X Eczema Trombocitopenia Plaquetas pequeñas Infecciones respiratorias recurrentes Defecto en linfocitos T, elevación de IgE

69. S. de Wiskott Aldrich WASP Proteína del S. de W-A

70. Inmunodeficiencias Asociadas S. de DiGeorge Hipoplasia o aplasia de timo Deficiencia de linfocitos T Ausencia paratiroides (PTH) Hipocalcemia neonatal Crisis convulsivas de difícil control Cardiopatía congénita leve o grave

71. Bolsas y Arcos faríngeos Cara Paratiroides Timo Aorta A. pulmonar Ventrículos

72. S. De DiGeorge

73. Tetralogía de Fallot

74. S. de DiGeorge

75. Mitos y Realidades ¿ No hay nada que hacer ? Buena calidad de vida con uso constante de GGIV en IDP humorales Sobrevida 80% en IDP mixtas graves con TMO antes de los 4 meses de edad Consejo Genético

76. Inmunodeficiencias primarias Generalidades de tratamiento : Aislamiento Evitar vacunas de virus vivos o BCG Antimicrobianos profilácticos Productos radiados (3000 rads)

78. Inmunodeficiencias Primarias Manejo de pacientes con I.D.P. Uso de gammaglobulina intravenosa Transplante de médula ósea Terapia génica

79. Gammaglobulina en el tratamiento de inmunodeficiencias humorales. Experiencia de 30 años. Jiménez Córdova I, Correa Bautista Y Berrón Pérez R, Hdez. Bautista V, Espinosa Rosales F, Almendarez Flores C.

80. Grupos según tipo recibido de gammaglobulina (IV / IM) * = No c/21 días o < 200mg/kg ** = c/20-30 días 400 mg/kg 3 GGIV regular ** IV 5 GGIV alternada con GGIM III 5 GGIM regular II 11 GGIM irregular * I # de Casos Gammaglobulina Grupo

81. Hospitalizaciones antes y después del Tratamiento Manejo estadístico de Kuskall-Wallis 0.6 2 2.2 7 IV 1.2 6 2.2 11 III 5.2 26 2.6 13 II 2.6 29 2.2 24 I Promedio Hospital. Posteriores Promedio Hospital. Previas Grupo

82. Hospitalizaciones antes y después del Tratamiento Conclusión : Reducción significativa en los Grupos III y IV P = 0.000001 Mejoría evidente con el uso de gammaglobulina por vía intravenosa

83. Evolución de infecciones después del Tratamiento Manejo estadístico de Kuskall-Wallis 2.0 1.0 3.0 3.9 IV 1.3 1.4 0.6 3.7 III 3 -1.7 3.2 -2.6 II 1.4 -0.2 0.7 0.7 I Desviación estandar Disminución Infecciones severas/ año Desviación estandar Disminución Infecciones / año Grupo

84. Evolución de infecciones después del Tratamiento Conclusión : En infecciones globales hay disminución en Grupos III y IV P = 0.0001

85. Ubicación final de los pacientes 7 7 10 Total 0 0 3 IV 1 0 4 III 2 1 2 II 4 6 1 I Muertos Desaparecidos Vivos Grupo

86. Inmunodeficiencias Primarias Manejo de pacientes con I.D.P. Uso de gammaglobulina intravenosa Transplante de médula ósea Terapia génica

87. Transplante de médula ósea HLA idéntico (hermano gemelo) HLA haploidéntico (padre/madre) HLA compatible (Depletado de linfocitos T) Transplante de células totipotenciales (Sangre de cordón umbilical)

88. Transplante de M.O.

89. Transplante de M.O.

90. Transplante de M.O.

91. TMO en IDCS 75/92 (82%) = vivos : 65 = > 1 año 38 = > 5 años 21 = > 10 años Tipo de transplante : 12 / 12 = HLA idéntico 63 / 80 = HLA haploidéntico Buckley R. New Engl J Med 1999; 2: 340-8

92. Sobrevida TMO en IDCS Mejor sobrevida : Raza caucásica p < 0.001 Sexo femenino p < 0.05 Edad < 3.5 m p < 0.09 (Dx temprano = 95% sobrevivieron) Buckley R. New Engl J Med 1999; 2: 340-8

93. Causas de muerte Infecciones virales = 15 / 92 : 6 = CMV 3 = EBV 2 = Adenovirus 2 = Enterovirus 1 = Parainfluenza 3 1 = Herpes simple Otros : 1 = Cándida Buckley R. New Engl J Med 1999; 2: 340-8

94. Transplante de células totipotenciales Fuentes de obtención: Médula ósea Sangre periférica Cordón umbilical Hígado fetal (< 13 semanas) Postnatal / Prenatal

95. Transplante prenatal (in útero) 1988 : 1er. Transplante Antecedentes familiares IDP Dx prenatal de linfocito desnudo Ausencia de HLA en linfocitos Infusión 7 ml de 16 x 10 6 células Vena umbilical (guiado por U/S) Presencia de linfocitos con HLA-A9 Touraine JL. Lancet 1989; 1: 1382

96. Evolución post transplante 8 años de edad : sano y función T normal Touraine JL. Lancet 1989; 1: 1382 21% 6a 26% 14m 10% R/N % linfocitos HLA A9 Edad

97. Inmunodeficiencias Primarias Manejo de pacientes con I.D.P. Uso de gammaglobulina intravenosa Transplante de médula ósea Terapia génica

98. Uso de CSF Aféresis 25-50 x 10 9 leucos Separar células CD34 + Transfección Gen normal Administración intravenosa

99. Métodos para introducir DNA Ruptura física de la membrana Transporte con liposomas Vectores virales recombinantes: Virus de papiloma simiano (SV40) Adenovirus, retrovirus, lentivirus... Shangara L. Immunology Today 2000; 7: 180-9

100. Terapia Génica

101. Deficiencia de ADA Ashanti da Silva 1990 1er. Paciente Tx Edad 13 años

102. Enfermedad Granulomatosa Crónica Forma de Herencia : Autosómica Ligada al X Terapia Génica

103. Terapia Génica en I.D.P. 21q 22 CD 18 Defecto de Adhesinas Xp 21.1 7q 11.23 1q 25 16q 24 gp 91 phox p 47 phox p 67 phox p 22 phox E. G. C. Locus Proteína IDP

104. Terapia Génica en I.D.P. 20q 13 ADA IDCS 14q 13 PNP IDCS Xq 21.3-22 btk Agamma lig X Xq 26 CD40L Hiper IgM lig X Xq 13.1-21.1 IL-2R  IDCS lig X Locus Proteína IDP

105. Tratamiento ¿ ? + / - - Complemento + / - + / - + / - Asociadas +++ ++ - Fagocitarias +++ +++ ++ Combinadas ¿ ? + / - +++ Humorales Tx Génica TMO GGIV

106. Dx Genético en I.D.P.

107. Consejo Genético Permite conocer riesgo de recurrencia Requisitos : Dx temprano Dx preciso (molecular) Asesoría por Médico Genetista

108. Autosómica Dominante

109. Autosómica Recesiva

110. Ligada al X

111. Fundación Mexicana para Niños y Niñas con Inmunodeficiencia Primaria, A.C. Dr. Fco. Espinosa Rosales, Dr. Renato Berrón Pérez, Dr. Silvestre Frenk Freund, TS Ana Laura Gallardo, TS Mayela García, Dr. José Antonio Ortega Martell. Apoyo en Dx y Tx pacientes con IDP Capacitación para personal de Salud Grupos de Autoayuda

115. La Medicina es el Arte de aplicar la Ciencia a nuestra experiencia Gracias