INMUNOTERAPIA Y QUIMIOTERAPIA EN EL CA VESICAL.pptx

INMUNOTERAPIA Y
QUIMIO IN SITU EN
EL CA VESICAL

TERAPIA PARA LA
ENFERMEDAD NO
MUSCULOINVASIVA

TERAPIA PARA LA ENFERMEDAD NO MUSCULOINVASIVA
Terapia intravesical
BCG
Interferón-alfa
Micobacterium phlei cell Wall-
nucleic acid complex
Interleukina 10
Terapias basadas en vacunas
Agentes quimioterápicos
Mitomicina
Epirrubicina
Gemcitabina

TERAPIA INTRAVESICAL
USOS:
-Como adyuvante después de una TURBT completa para
prevenir la recurrencia.
-Para tratar la enfermedad residual que permanece en
la vejiga después de la TURBT.
Permite altas concentraciones locales de un agente
terapéutico dentro de la vejiga
La terapia intravesical se puede iniciar dos o tres semanas después de la
operación y no más tarde de cuatro semanas después de completar la
TURBT
Destruye las células tumorales viables que quedan después de la
resección transuretral de todos los tumores vesicales visibles
(TURBT)
EFECTOS ADVERSOS:
-Síntomas de irritación vesical
-Efectos sistémicos
-Absorción sistémica del agente

BCG COMO INMUNOMODULADOR
EN EL CA DE VEJIGA
USUARIOS MECANISMO DE ACCIÓN
Pacientes con Ca de
vejiga sin invasión
muscular de alto riesgo
Un curso de BCG
intravesical después
de una TURBT de
reestadificación
Variedad de respuestas inmunitarias locales
Instilación BCG
Pacientes con
enfermedad de riesgo
intermedio
Actividad antitumoral
Inducción de un infiltrado de
células mononucleares que
consiste predominantemente en
células T CD4 y macrófagos.
Aumento de la expresión de IFNg en la vejiga---
induce la expresión de MHC II---- aumentar la
sensibilidad de las cel tumorales de la vejiga a
la BCG al activar las células LAK y las CPA.
Niveles elevados de citoquinas en orina
Supresión directa del
crecimiento tumoral de forma
dependiente de la dosis
Forma viva atenuada de Mycobacterium bovis

EN EL CA DE VEJIGA

EN EL CA DE VEJIGA
DOSIS Y HORARIO TERAPIA DE MANTENIMIENTO
Terapia de inducción:
Semanalmente, durante 6 ss
Pctes con alto riesgo:
Semanalmente durante tres ss en
los meses 3, 6, 12, 18, 24, 30 y 36
Pctes con riesgo intermedio:
Terapia solo por un año
Forma viva atenuada de Mycobacterium bovis
ESCASEZ DEL BACILO
CALMETTE-GUERIN
Alternativas:
Gemcitabina / docetaxel intravesical secuencial
Otros régimenes: Mitomicina ,
gemcitabina, epirubicina
Dosis: Un vial de Connaught BCG
reconstituido (81 mg) o una ampolla
de 2 ml de Tice BCG (50 mg), más 50
ml de solución salina estéril
inyectada en la vejiga a través de un
catéter y retenida durante dos horas. ● Limite el uso de BCG solo a pacientes de alto riesgo.
●Priorizar la dosis completa para tratamientos de inducción y mantenimiento
●Ofrecer cistectomía radical a pacientes con enfermedad de muy alto riesgo.

EN EL CA DE VEJIGA
EVALUACIÓN POSTRATAMIENTO EFICACIA
se indica repetir la
cistoscopia seis ss después
de completar el ciclo de
inducción con BCG.
el BCG intravesical es el agente
más eficaz para el cáncer de
vejiga sin invasión muscular.
COMPLICACIONES
Fiebre, malestar general e irritación de
la vejiga
La citología de orina
debe realizarse de
forma rutinaria.
Además de las toxicidades agudas, pueden
ocurrir complicaciones infecciosas tanto
localizadas como sistémicas después de la
administración intravesical de BCG.

INTERFERÓN ALFA
 Efecto inmunomodulador
 Capacidad antiproliferativa
 Respuesta significativa en el cáncer vesical no músculo invasivo
Interferón alfa
Limitada eficacia en prevenir
recurrencias
En los pacientes de riesgo
intermedio respuestas clínicas
más bajas
Mitomicina C
Por el momento IFN-alfa
en monoterapia no se
contempla como una
alternativa a mitomicina C
o BCG.
Interferón alfa BCG
En pacientes de alto riesgo
menor eficacia
Combinación: Menores dosis de
BCG y disminución de efectos
adversos

MICOBACTERIUM PHLEI CELL WALL-NUCLEIC
ACID COMPLEX ( MCNA, UROCIDIN TM)
Efecto inmunomodulador y antineoplásico.
Efecto indirecto que genera una producción de
citoquinas con efecto antineoplásico a través de
células inmunes efectora
Ensayo clínico
multicéntrico
Pacientes con cáncer vesical
metastásico de alto riesgo, tras
refractariedad en terapia con
BCG
Respuesta global favorable
Mejor perfil de efectos adversos

Terapia del bacilo de
Calmette-Guérin (BCG)
1. TERAPIA INTRAVESICAL
 Eficacia: 55 al 65 % contra los tumores residuales pequeños.
 Tasa de respuesta completa: 70 al 75 %.
 Recurrencia de la enfermedad: 40-50%
 Ineficaz para el cáncer de vejiga invasivo y metastásico
Anticuerpo monoclonal
anti-interleucina-10R1
 El bloqueo de la señalización de IL-10 podría mejorar la
respuesta Th1 inducida por BCG y la inmunidad antitumoral
en un modelo de tumor ortotópico murino.
 Un enfoque estratégico para lograr este objetivo sería bloquear
la vía inmunitaria Th2 en las respuestas inmunitarias
inducidas por BCG.
El mAb anti-IL-10R1 demuestra efectos sistémicos y puede
resultar útil en la práctica clínica para el tratamiento del
cáncer de vejiga en pacientes de alto riesgo.
Newton MR, Askeland EJ, Andresen ED, Chehval VA, Wang X, Askeland RW, et al. El anticuerpo monoclonal anti-interleucina-10R1 en combinación con el bacilo Calmette-Guérin protege contra
la metástasis del cáncer de vejiga en un modelo de tumor ortotópico murino y demuestra inmunidad antitumoral sistémica específica: el mAb anti-IL-10R1 mejora el tratamiento con BCG para el
cáncer de vejiga. Clin Exp Immunol [Internet]. 2014 [citado el 23 de julio de 2022];177(1):261–8. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1111/cei.12315

Terapia del bacilo de
Calmette-Guérin (BCG)
VACUNAS
ANTITUMORALES
Objetivo: estimular o potenciar una respuesta
inmune especifico contra el tumor con el fin de
destruirlo.
Condiciones para una vacunación óptima:
o 1/ especificidad
o 2/ selectividad
o 3/ la interacción con el antígeno
o 4/ el tumor debe ser sensible a la destrucción
inmunitaria
VACUNA
MAGE – A3
VACUNA
PANVAC

VACUNA MAGE – A3
Las vacunas que se elaboran con partes
de la proteína MAGE-3 están en estudio
por su capacidad de estimular la
respuesta inmunitaria a las células
cancerosas.
o Determinar si una vacuna contra el cáncer
con adyuvante se puede administrar de manera
segura con la terapia intravesical estándar
concomitante con BCG.
o Población: 24 pacientes con NMIBC,
recibieron 5 inyecciones de una vacuna contra
el cáncer vacuna MAGE-A3 sola o en dos
combinaciones de instilaciones intravesicales de
BCG.
o Los EA no aumentaron con las intervenciones dobles, lo que sugiere que
BCG no exacerbó los EA causados por la vacuna MAGE-A3 y viceversa.
CONCLUCIÓN: Las vacunas contra el cáncer, incluidos los adyuvantes fuertes, se pueden
combinar de manera segura con la terapia con BCG intravesical
Derré L, Cesson V, Lucca I, Cerantola Y, Valerio M, Fritschi U, et al. Bacillus Calmette Guerin intravesical combinado con una vacuna contra el cáncer
aumenta las respuestas locales de células T en pacientes con cáncer de vejiga sin invasión muscular. Clin Cancer Res [Internet]. 2017 [citado el 23 de
julio de 2022];23(3):717–25. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27521445/

VACUNA PANVAC
o Elaborada con una forma de virus de vaccinia.
o El virus se altera en el laboratorio para hacer proteínas humanas, como los
marcadores tumorales llamados el antígeno carcinoembrionario (CEA) y la
mucina-1 (MUC-1).
Objetivo: Comparar los efectos de la terapia
con PANVAC más BCG con la terapia con
BCG sola.
Los participantes serán asignados
aleatoriamente para obtener BCG solo o BCG
más PANVAC
Conclusión: la administración
combinada de BCG y PANVAC puede
aumentar la Respuesta de linfocitos T
citotóxicos inducida por BCG contra
células cancerosas de vejiga que
expresan MUC-1 y / o CEA
Estudio del bacilo de Calmette-Guerin (BCG) combinado con
PANVAC versus BCG solo en adultos con cáncer de vejiga sin
invasión muscular de alto grado que fallaron al menos en 1 curso de
BCG [Internet]. Clinicaltrials.gov. [citado el 23 de julio de 2022].
Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02015104

VACUNA PANVAC
La tasa de supervivencia
libre de recurrencia a los
12 meses fue del 42,9 %
para los que recibieron BCG
solo en comparación con el
44,4 % para los que
recibieron la combinación
Lovely B. Combination Panvac-BCG no mejora significativamente los resultados en el cáncer de vejiga sin invasión muscular [Internet]. Tiempos de Urología. 2021
[citado el 23 de julio de 2022]. Disponible en: https://www.urologytimes.com/view/combination-panvac-bcg-does-not-significantly-improve-outcomes-in-non-muscle-
invasive-bladder-cancer
Los resultados clínicos, para
los pacientes no responde BCG
y que se sometieron a
tratamiento con una
combinación de la vacuna
Panvac y BCG no mejoraron
significativamente
Las tasas de
supervivencia libre de
progresión a 12 meses
fueron del 79,6 % y del 78,6
% para los pacientes
tratados con BCG solo y
BCG más Panvac,
respectivamente

administran medicamentos de quimioterapia (quimio)
directamente en la vejiga a través de un catéter.
Por vía sistémica
Se utiliza con mayor frecuencia cuando la inmunoterapia
intravesical no surte efecto
etapas más avanzadas del
cáncer de vejiga
Quimioterapia intravesical
terapia
intravesical
hipertérmica
Mejor función de los
medicamentos y mayor
alcance las células
cancerosas

Agente alquilante de 334
kD
inhibición de las síntesis de
DNA
Instilación
Durante 6 a 8 semanas
Rango de dosis de 20 a 60 mg
Mitomicina C
Wein AJ, Kavoussi LR, Novick AC, Partin AW, Peters CA. Campbell-Walsh urología. 10a ed. México D.F.: Médica Panamericana; 2015.
Administración
período posoperatorio
inmediato después de la
TURBT para la enfermedad
papilar de bajo grado
pacientes con
enfermedad de bajo
grado que ha recidivado
previamente o es
multifocal
Instilación posoperatoria
única
Múltiples instilaciones
adyuvantes
metanálisis de 2007 de
dos ensayos aleatorizados
recurrencia tumoral temprana en un
17 % en comparación con la TURBT
sola
mitomicina intravesical
mensual como terapia
de mantenimiento
ensayo multicéntrico en
el que 495 pacientes
Las tasas sin recurrencia de
tres años con ciclos de seis
semanas de BCG o
mitomicina fueron inferiores a
las logradas con mitomicina
de mantenimiento

Optimización de
la administración
Reducción de la
tasa de recidiva a la
mitad
• Eliminando el volumen de orina residual
• Ayuno durante toda la noche
• Uso de bicarbonato de sodio para
reducir la degradación del fármaco
• Aumento de la concentración (40 mg en
20ml)
Mitomicina C
Metaanálisis de 9
ensayos clínicos
Mitomicina C BCG
Seguimiento: 26 meses
• Reducción de la progresión:
9.44%
• Reducción de recidiva del
38%
• Efectos colaterales menores
(riesgo bajo de sepsis)
• Reducción de la progresión:
7.67%

Inhibición del proceso bioquímico de
la duplicación del ADN y su ruptura
911 pacientes, 8
instilaciones semanales
de 50 mg
Mecanismo de acción
Antibiótico antracíclico, similar
a la doxorrubicina
El único efecto secundario significativo de la epirubicina
parece ser la cistitis inducida por fármacos
toxicidad de la
epirubicina
B
u
r
c
k
e
t
a
l
.
• No hubo toxicidad
sistémica.
• La cistitis química ocurrió
en el 14% de los
pacientes
30-80 mg diluida en solución
salina, para lograr una
concentración de 0,6-1,6 mg/mL
Dosis
durante 3 días, seguido de
4 días de descanso y luego
diario durante 3 días
Burck et al.
instilación de 80 mg de
epirubicina
• cistitis química en el 6,8
% de los pacientes
incidencia más baja en
comparación con otros
agentes intravesicales
Droller MJ. Bladder cancer: Current diagnosis and treatment [Internet]. 2001a ed. Droller MJ, editor. Totowa, NJ, Estados Unidos de América: Humana Press; 2001. Disponible en:
http://dx.doi.org/10.1385/1592590977
Epirrubicina

Estudios para demostrar la
eficacia y tolerabilidad de
gemcitabina intravesical en
CVNMI
Pertenece al grupo de los
análogos de los
nucleosidos
inhibición de las síntesis de
DNA
estudios fase I
buen perfil de seguridad y
eficacia en el tratamiento
de la enfermedad
recurrente
estudios fase II
• tasa de respuestas completas en el 23-
56%
• supervivencia libre de recurrencia al
año del 21%
• toxicidad local y sistémica aceptable y
generalmente grado 1-2
a dosis
de 2 gr
1 vez por semana/6 semanas,
en pacientes con tumores
recurrentes o refractarios a
BCG
gemcitabina
como agente
único
a dosis
de 2 gr
• La tasa libre de
recurrencia: 46 y 92%
• bien tolerado
• Escasa toxicidad grado I:
hematuria, disuria y
polaquiuria
F. Guerrero Ramos, Alfredo Rodríguez Antolín. Nuevos quimioterápicos endovesicales y vehículos de aplicación: EMDA, Synergo, HIVEC y Unithermia. Archivos españoles de urología. 2020;73(10):934–44.
disponible en: https://dialnet.unirioja.es/servlet/articulo?codigo=7681019
Gemcitabina

Gemcitabina intravesical. Estudios comparativos con otros agentes
Gemcitabina
intravesical, 2g en
50 ml de salino
Mitomicina C
40 mg en 50 ml
• Tasa de recurrencias 28%
• tasa de progresión: 11%
• porcentaje de efectos
adversos: 38.8%
• Tasa de recurrencias: 39 %
adversos: 72.7%
109 pacientes con fracasado el tratamiento con Bacilo de
Calmette-Guerin (BCG)
Addeo et al.
Gemcitabina
6 instilaciones de
2 gr
BCG
6 instilaciones
semanales de 6x108
UFC
• tasa de progresión: =
adversos: 12.5%
• Tasa de recurrencias: 30 %
• tasa de progresión: =
adversos: 35%
80 pacientes con CVNMI de riesgo intermedio
Bendary et al. Seguimiento: 10.8 meses
Seguimiento: 36 meses
Gemcitabina
2 gr en 50 de
salino
BCG Connaught
81 mg en 50 cc de
salino.
• Tasa de recurrencias: 87.5
%
• tasa de progresión: 37.5
80 pacientes con tumores de alto riesgo refractarios a BCG
Lorenzo et al. Seguimiento: 10.8 meses
F. Guerrero Ramos, Alfredo Rodríguez Antolín. Nuevos quimioterápicos endovesicales y vehículos de aplicación: EMDA, Synergo, HIVEC y Unithermia. Archivos españoles de urología. 2020;73(10):934–44.
disponible en: https://dialnet.unirioja.es/servlet/articulo?codigo=7681019

RESUMEN DE LOS AGENTES INTRAVESICALES

TERAPIA PARA LA
ENFERMEDAD
MUSCULOINVASIVA

Basada en cisplatino ha demostrado
sistemáticamente un beneficio en la
supervivencia cuando se administra
antes de la cirugía
Elección del régimen
Cisplatino +
Gemcitabina
MVAC DOSIS
DENSA
<
MVAC de dosis densa mejoró la
sobrevida a los tres años en
comparación con GC
Mayor toxicidad
MVAC CLÁSICO VS.
MVAC DOSIS DENSA
Menor
actividad
Se puede recomendar en TFG
menor de 50-60 ml/min

¿EXISTE UN PAPEL PARA LA INMUNOTERAPIA
NEOADYUVANTE?
¿Inhibidores de puntos de control?
La mayoría de los estudios se han realizado en pacientes que no son elegibles para la quimioterapia basada en
cisplatino.
ATEZOLIZUMAB PEMBROLIZUMAB
DURBALUMAB +
TREMELIMUMAB
TASA DE RESPUESTA: 30-40%
En los resultados preliminares de un ensayo de fase II separado (BLASST-1), la adición
de nivolumab a la gemcitabina neoadyuvante más cisplatino resultó en una tasa de
respuesta patológica completa del 50 %

Pacientes con cáncer de vejiga con
invasión muscular que eligen la
cistectomía radical
Quimioterapia neoadyuvante antes de la
cistectomía es el estándar de atención.
Pacientes con alto riesgo de recurrencia o
aquellos que tienen cáncer residual con
invasión muscular después de la
quimioterapia neoadyuvante y la
cistectomía.
Candidatos para la terapia adyuvante
TERAPIA ADYUVANTE

TS a 5 años:
10-40%
¿Retrasalasrecurrenciasy mejorala
supervivencia?
Nueve ensayos aleatorios con 940 pacientes
Conclusión: La quimioterapia adyuvante basada en cisplatino sumada a la cistectomía
radical mejoró la supervivencia general y mejoró la supervivencia libre de enfermedad.
Muestra: 284 pacientes
Conclusión: Los datos no mostraron una mejora significativa en la supervivencia general
con quimioterapia inmediata versus diferida después de la cistectomía radical y la
linfadenectomía bilateral para pacientes con carcinoma urotelial con invasión muscular.
Los datos son aún limitados. Sin embargo, dados el mal
pronóstico de algunos pacientes después de la resección
quirúrgica, se continúa ofreciendo quimioterapia adyuvante a
aquellos que no recibieron tratamiento neoadyuvante pero
que en el momento de la cirugía se encontró que tenían una
enfermedad de alto riesgo.

Elección del régimen
La opción preferida de régimen para la quimioterapia adyuvante es la quimioterapia de combinación
basada en cisplatino.

Pacientes elegibles Pacientes no elegibles
• Tres o cuatro ciclos de MVAC ( metotrexato, vinblastina, doxorrubicina y cisplatino) o
dosis altas de MVAC con soporte de factor de crecimiento.
• Cuatro ciclos de gemcitabina más cisplatino.
Se sugiere un año de nivolumab adyuvante en lugar de
observación.
Conclusión: La supervivencia libre de enfermedad fue mayor con
nivolumab adyuvante que con placebo.
En ensayos aleatorizados y estudios de un solo brazo, se evaluaron
múltiples opciones de quimioterapia (p. ej., cisplatino como agente
único, carboplatino y regímenes sin cisplatino como gemcitabina),
pero ninguno demostró una enfermedad. -ventaja de
supervivencia específica o general en el entorno adyuvante en
relación con la observación o los controles históricos. Además,
algunos agentes (p. ej., gemcitabina) se asociaron con una mayor
toxicidad hematológica.
NO SE RECOMIENDA LA QUIMIO CON CISPLATINO
“Sugerimos iniciar la quimioterapia adyuvante tan pronto
como lo permita la recuperación quirúrgica, generalmente
alrededor de seis a ocho semanas después de la
operación, y no más de tres meses después de la
cistectomía radical”.
Uptodate 2022

Pacientes que SÍ recibieron terapia neoadyuvante
• Son candidatos apropiados para la inmunoterapia
adyuvante.
• Estos pacientes pueden tener tumores resistentes a
la quimioterapia y parecen beneficiarse de la
inmunoterapia adyuvante.
Se sugiere un año de nivolumab adyuvante en lugar de
observación.
IV: 24mg una vez cada 2 semanas o 480 mg una vez
cada 4 semanas hasta la recurrencia de la enfermedad o
toxicidad inaceptable hasta por 1 año.

TERAPIA PARA EL CÁNCER
VESICAL/UROTELIAL
AVANZADO/METASTÁSICO

INMUNOTERAPIA
En la interacción de las células tumorales con
las células inmunitarias, se producen una serie
de cascadas de señalización para
desencadenar una respuesta inmunitaria
contra las células anómalas y destruirlas. Esta
generación de inmunidad contra el cáncer es
un proceso cíclico, capaz de auto
propagarse gracias a la acumulación de
factores inmunoestimuladores que amplifican la
respuesta de las células T. Así mismo, se
ponen en marcha otra serie de señales
inhibitorias, para evitar una amplificación
descontrolada que acabe generando daño en
el organismo (fenómenos de autoinmunidad).

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