Fisiopatología Enfermedad Kawasaki

FISIOPATOLOGÍA ENFERMEDAD DE KAWASAKI
Fisiopatología
1
Enfermedad de Kawasaki
Fisiopatología
Documento elaborado por: Natalia Apablaza Delgado; Carolina Santa Cruz Benítez
ABSTRACT
In this paper, we aim to explain the main characteristics of the Kawasaki disease and how to make a proper
diagnosis of it. Kawasaki disease (KD) is a hyper immune response to an agent of unknown etiology.
In Children, the KD is presented as a self-limited febrile syndrome with a good prognosis. However, KD with
vasculitis and generalized INFLAMMATION might cause serious cardio pathological complications.
Whileits incidenceis higheramongpeople withAsianancestry, KD hashad a sharp increase in Latin American
countries and in Chile, specifically. Now that the KD is the main source of coronary problems, to identify its
causes and to diagnose it at early stage have become major issue.
RESUMEN
En este paperde busca entenderla Enfermedad de Kawasaki, cómo realizar un diagnóstico adecuado y precoz.
La enfermedad de Kawasaki (EK) representa una híper respuesta inmunológica a un agente de etiología
desconocida. Se presenta como un síndrome febril auto limitado en niños, de muy buen pronóstico. Sin
embargoal cursar con vasculitise inflamacióngeneralizada, puede provocar complicaciones cardiopatologicas
graves.
Si bien su incidencia es mayor en personas con ascendencia asiática, la EK ha tenido un amplio aumento en
países Latinoamericanos y en Chile, específicamente. Por lo que identificar su etiología, asícomo llegar a un
diagnostico precoz se han vuelto temas mayor importancia, aún más ahora que la EK ha desplazado a las
enfermedades reumáticas del primer lugar, en generadores de secuelas coronarias.
INTRODUCCIÓN123
La enfermedad de Kawasaki fue descrita por
primera vez en Japón, el año 1967, por el Dr.
Tomisaku Kawasaki. Se encuentra dentro de la
categoría de enfermedadautoinmunea
,debido a su
a Mecanismo de acción regido por la activación de la
inmunidad celular y humoral.

Fisiopatología
2
respuesta humoral y celular. La EK es una vasculitis
aguda auto limitadob
(self-limited disease), de
etiología desconocida con presencia de fiebre
aguda, que afecta a niños generalmente menores
de 5 años y compromete piel, cerebro, ojos,
articulaciones, hígado, ganglios linfáticos y el
corazón.
En 1969 Tanaka y Yamamoto establecieron la
relación de la enfermedad con cardiopatía
coronaria. Esto debido a el diagnostico y
tratamiento tardío, inflamando corazón y arterias
coronarias, lo que, a largo plazo, genera coágulos
sanguíneos, aneurismas y/o IAM.
Es objetode interésepidemiológicoyclínico debido
a su etiologíainespecífica,peroporsupresentación
preferentemente estacional, a veces en brotes y,
alteración de la mayoría de los reactantes en fase
aguda se correlaciona con la hipótesis de causa
infecciosa. Es más frecuente en niños con
antepasados de origen asiatico, pero puede
aparecer en todos los grupos étnicos.
Se cree que esta enfermedad multisistémica se
encuentra mediada por un súper antígeno, que
hiperestimula el sistema inmune, generando una
cascada de citosinas circulantes provocando una
activación celular endotelial.
El principal problemac
asociado a EK es el
diagnóstico tardío que se correlaciona con un peor
pronóstico. Por esto, en occidente se necesita
implementación de un seguimiento activo de esta
enfermedad, puesto que es la primera causa de
cardiopatías adquiridas, desplazando de su lugar a
las enfermedades reumáticas. Las complicaciones
cardiacas no se presentancuandolaenfermedad es
b Enfermedad cuya duración está restringida por sus
propias características y no por otras influencias.
c Departamento de Pediatría y Cirugía Infantil Oriente,
Facultad de Medicina,Universidad deChile.Hospital Luis
Calvo Mackenna
tratada durante losdiezprimerosdías posterioresal
inicio de los síntomas.
En su mayoría, los niños se recuperan en un plazo
de solo dos días luego de comenzar el tratamiento,
si este se inició precozmente. Su principal
complicacióngrave es la vasculitis, que empeora el
pronósticoal cursar enarterias coronarias, tambien
puede verse inflamacion del miocardiod
, válvulas
cardiacas, pericardio y puede generar arritmias.
Es muy raro que más de un niño por familia
contraiga la EK. Asímismo, si un niño ya ha cursado
con un cuadro de EK, es muy poco probable que
vuelva a contraerla más adelante en su vida.
Dado que muchos de los síntomas que presenta la
EK pueden presentarse en otros cuadros
infecciosos, es de suma importancia que el niño
acuda a la consulta pediátrica.
FISIOPATOLOGIA
También recibe el nombre de síndrome ganglionar
linfo mucocutáneo. Y corresponde a una vasculitis
de vaso mediano con preferencia a arterias
coronarias.
En las primeras fases de la enfermedad se produce
una degeneraciónnuclear con edema de las células
endotelialesdel vaso sanguíneo. Esto, acompañado
de infiltración de neutrófilos (carácter agudo) y
linfocitos de la adventicia. Si la lesión progresa, se
observarán daños inicialmente en la capa media
muscular y posteriormente en toda la pared del
vaso, lo que termina por destruirla y ser sustituida
por una capa de tejido conectivo, formador de
aneurisma.
En los casos en que la pared no es afectada por
completo, las partes lesionadas son reemplazadas
d Musculo cardiaco

Fisiopatología
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por tejidoconectivofacilitadorde estenosisvascular
o, en el caso de ser intima la capa afectada,
formación de capas cicatriciales que funcionan
como depósito de agregado plaquetario (material
formador de coágulos).
Dentro de la patogenia se ha estudiado la
participación de diferentes metaloproteinasas que
se elaboran en la fase aguda, estas dañan la pared
de los vasos y tienen un papel protagonico en la
génesisde losaneurismas.Lasobreestimulacion de
citosinasproinflamatoriasconactivación de células
endoteliales(monocitos,macrófagosCD8,linfocitos
y células plasmáticas Iga). El incremento de IL-1
actúa como factor activador de leucocitos y
pirógeno endógeno, provocando aumento en el
nivel del factorde necrosistumoral (TNF) alfa,que a
su vez estimula la IL-1, incrementando en el
endotelio vascular la producción de quimosinas y
moléculas de adherencia que activan
polimorfonuclearesgenerando interferón B, el cual
se consideraresponsablede laduraciónde la fiebre;
el aumento de IL-17 y proteasas de serinas
producido por leucocitos TCD4 al ser activados
inducenlaproducciónde IL-6, estimulándose células
plasmáticas productoras de inmunoglobulinas lo
que conduce a trombocitosis. Los superantigenos
que se cree podrían ser causantes de esta
enfermedad, son una familia de sustancias
correlacionadas, constituyendo exotoxinas
estafilocócicas y estreptocócicas; las cuales
provocarían un cortocircuitoenla secuencianormal
de respuesta inmunitaria, provocando lo que
llamamos “reacción anómala” del sistema inmune,
activando de esta forma las células T helper CD4+,
inadecuadamente. Esta familia de antígenos no
requiere el procesamiento ni la presentación del
antígeno por las CPA (célula presentadora de
antígeno) para inducir una respuesta de las células
T. Asi interactúan con un TCR (Receptor de
Linfocitos T), fuera del sitio de unión normal con el
antígeno.Los superantigenosse unendirectamente
a moléculasdel CMH de clase II de lasCPA,como los
macrófagos a los TCR y provocan la liberación
masiva de citosinas inflamatorias de las células T,
sobre todo de IL-2 y del factor de necrosis tumoral
alfa(TNF-alfa) yunaproliferación descontrolada de
células T.
DIAGNÓSTICO45
Al no tener un marcador biológico solo
obtendremos un diagnóstico certero mediante los
criterios clínicos de la enfermedad. Su
reconocimientotempranopreviene gravessecuelas.
El paciente con EK debe presentar 5 de los 6
criterios diagnósticos al examen físico.
En Chile, entre los años 2001 y 2011 se realizó un
estudio epidemiológicoe
con un intervalo de
e Departamento de Estadísticas e Información de Salud,
Ministerio de Salud de Chile
confianzaf
de 95%, que arrojó los siguientes datos
de importancia para nuestro review:
- Aumentosignificativode la incidencia en el
tiempo
- Un 85% de los pacientes <5 años
- Más frecuente en hombres. Relación
hombre mujer de 1,7:1
- Casi 50% en región metropolitana
- Letalidad hospitalariag
: 0,1%, dos de los
1.404 casos
f Variabilidad entre medidas de estudio y medidas reales
en una población. 95% de certeza en comparación al
valor real.
g Muertes de pacientes diagnosticados con EK al egreso

Fisiopatología
4
La clínica de esta enfermedad se caracteriza por
fiebre por más de 5 días seguidos, junto a:
- Inyecciónconjuntival bilateral,noexudativa
- Exantema polimorfo (Imagen 1)
- Cambios en mucosas (lengua “en fresa”,
eritema, sequedad, fisuras labiales, etc)
- Edemay/o eritemade extremidadesenfase
aguda.
- Linfadenopatiacervial (al menosuna mayor
a 1,5 cm)
IMAGEN 1. ENFERMEDAD DE KAWASAKI. RASH CUTANEO (EXANTEMA
POLIMORFO) EN LA PIEL DE LA REGION DORSAL Y DESCAMACION TIPICA
EN LA PLANTA DEL PIE.
En general el criterio diagnostico habla de tener 4
de estos5 signosysintoomas,masla fiebre por una
o dos semanas.
En cuanto a lo anterior, la fiebre, se caracteriza por
ser de 38-40ºC por más de cinco días, sin causa
aparente,noresponde aantibióticos,esde carácter
intermitente y esta presenta en el 99% casos más
atrás.La Linfadenopatiacervical aparece simultaneo
con la fiebre, está presente en el 75-90% de los
casos, usualmente es unilateral, triangulo cervical
anterior, más de un nodo linfático que es mayor a
1,5 cm, no dolorosoyfirme.Los cambios agudos en
extremidades, se dan en el 75-90% de los casos;
siendo agudos (1 semana) el eritema firme de las
palmas y edema doloroso de manos y pies. Los
cambios subagudos de extremidades se dan en la
segunda semana y básicamente se refiere a la
descamación de manos y pies, en la segunda a
tercerasemana; luego aparecen las líneas de Beau.
En cuanto al exantemapolimorfose refiere, se da a
los cinco días después de la fiebre en mayor
porcentaje,hayerupciónmaculopapulardifusa, sin
vesículas, localizada en tronco y extremidades y
más acentuado en región perianal, donde se
descama.
La Conjuntivitis bilateral no exudativa, comienza
poco después de iniciada la fiebre (2-4 dias), no
tiene exudado, edema o ulceración y no es
dolorosa.
Los cambios en la mucosa oral y labios, como
eritema, se observan a los 4-5 dias de la fiebre,
existe resequedad en labios, la cual va desde
despellejamiento a fisura y presencia de sangre en
la mucosa perioral. La lengua en fresa, eritema
difuso de la mucosa mucofaringea sin ulceras ni
exudados.
Puede existir más sintomatología concomitante:
- Manifestaciones digestivas
- Artralgias/artritis,2-3semanasde duración.
- Disuria por uretritis con piuria estéril
- Irritabilidad, como signo frecuente en un
100% de los casos.
Alteraciones del aparato cardiovascular
Pericardio Frotis pericárdico
miocardio Bajo gasto por daño
endocardio arritmias
Válvulas Insuficiencia mitral
Arterias coronarias
Taquicardia, galope
Alteraciones EKG
Tabla 1. Aparato Cadiovascular afectado en EK.

Fisiopatología
5
Se puede realizar una serie de exámenes
complementariosparaorientarnosa un diagnóstico
correcto, a pesar de no tener marcador biológico
patognomónico.
- Leucocitosisenfase agudade > 20.000 enel
50% de los casos
- VSG acelerada
- Plaquetas normales al inicio, pero a la 2da
semana suben a 1-2 millones/mm3
- PCR: +
- Hipoalbuminemia
- Aumento de transaminasas, fosfatasas
alcalinas y bilirrubina
- Pleocitosis moderada en LCR
- Cultivos: -
- Posibles signos de anemia hemolítica
- Piuria estéril con ligera proteinuria
- Micro hematuria
El aporte del laboratorio al diagnóstico de la
enfermedad es inespecífico con elementos de
respuesta de fase aguda y alteraciones
inmunológicas diversas como aumento de la
producción de linfocitos activados C4, disminución
de la producción de linfocitos cd8, activación
policlonal de linfocitos b producción aumentada de
citoquina proinflamantoria.
Otros estudiospermiten determinar si el corazón o
las arterias coronarias están, aquí presente el
ecocardiograma, en el cual si existen aneurismas
coronarios, sin importar lo demás datos clínicos, se
debe iniciar el tratamiento. La electrocardiografía
permite detectar las arritmias y una posible
sobrecarga cardiaca. LA corionariografia y RM
servirían para indagar en mayor profundidad
cuando existe una aneurisma grande, sospecha de
estenosis,lesionescomplejas y una guía para iniciar
antitromboticos.
Diagnóstico diferencial
Se podría plantear con:
- Signos de insuficiencia renal (urea o
creatinina aumentadas), nos orientan a
Shock Séptico o Tóxico.
- Vacunación previa o presencia de manchas
de Köplik(imagen2), orientan a Sarampión.
- Aumento del título de ASLOh
, sugiere
infección por Estreptococo grupo B
productor de toxina eritrógena, sugestiva
de Escarlatina.
- Colagenósis, para pensar en artritis crónica
juvenil, lupus eritematoso diseminado,
fiebre reumática.
- Reacciones medicamentosas, como
Enfermedad del suero.
Imagen 2. Sarampion manchas de Köplik
TRATAMIENTO6
El tratamiento es variado debido a la distintas
etapas de la enfermedad, por esto es escencial el
diagnostico precoz.
En el caso de diagnosticar a tiempo la EK el
tratamiento se compone inicialmente por
administración de acido acetilsalisilico (aspirina),
h Medición de anticuerpos anti Estreptococo beta
hemolítico tipo A.

Fisiopatología
6
hidratación y gammaglobulinas intravenosas (iv);
terapia que se inicia en un régimen hospitalario.
La dosis de gammaglobulinas es de 2 g por kg de
peso, admiistrado en perfusión continua durante
aproximadamente 12 horas. Este tratamiento
resultabastante eficaz,aunque enalgunoscasos no
cese la fiebre con la primera dosis y sea necesario
administrar dosis complementarias. En algunos
casos se sugiere complementar el tratamiento con
corticoides, por ejemplo en casos refractarios a la
segunda dosis. Cabe destacar que el corticoide
aumentael riesgode lesióncoronaria,por lo que su
administración debe ser cautelosa, junto con otros
medicamentos y controlada.
Respectoal ácidoacetilsalicílico,se recomienda por
la escuela americana la dosis de 100 mg/kg/dia en
cuatro dosis durante el periodo febril de la
enfermedad, mientras que la escuela japonesa
recomienda 30-50 mg/kg/día.
Las dosis altas de aspirina pueden contribuir a
reducir la formación de aneurismas, la fiebre, el
sarpullido, y la inflamación y dolor articular. La
aspirina además diluye la sangre, lo cual puede
evitar la formación de coágulos sanguíneos. Si se
administra lo suficientemente temprano, un
medicamento denominado gammaglobulina
intravenosapuede a veces reducir el riesgo de que
se dañen las arterias coronarias.
En cuanto al seguimientodelpaciente que adquirió
EK, debe ser a largo plazo, durante este tiempo
deben recibir dosis de aspirina para prevenir
lesionescoronarias, a todos se les debe aplicar una
ecocardiografía a las 3-4 semanas luego de estar
asintomático,que noes necesario repetir si resulta
normal; por el contrario si es patológica se debe
hacer un seguimiento periódico, en base a
protocolos, hasta poder haber normalizado o
identificado la lesión. Se recomienda también, un
estudio de esfuerzo, llamado test de esfuerzo, al
llegar a la edad de 5 años, valorando la angiografía
paralelamente. En cuanto a lo que seguimiento de
laboratoriose refiere,se debe realizaruncontrol de
plaquetas en las primeras semanas de la
convalecencia, si no hay elevación, se suspende el
seguimiento acucioso. Si por el contrario las
plaquetas están elevadas y también posee
aneurisma coronaria, el seguimiento debe ser a
largo plazo y el tratamiento con aspirina con dosis
antiagregantesdebe proseguir; incluso de por vida,
en el caso de aneurismas gigantes; reforzándose
con otros anticoagulantes.Enloscasos mas severos
se recomienda angioplastia con bypass.
ACTUALIZACIONES78
La enfermedad presenta tres fases, una fase aguda
(1-2 semanas) que se encuentra determinada
principalmente porla fiebre, sub aguda (4 semanas
aprox) que se inicia con la desaparición de la fiebre
y la mayor parte de los síntomas así como por
descamación y trombocitosis. Y una fase
convaleciente o de convalecencia, en la que las
manifestaciones clínicas desaparecen y los
reactantes de fase aguda, así como el resto de las
alteraciones de laboratorio se normalizan.
Recientemente, en estudios de ultra estructura e
inmunofluorescenciase hanidentificadocuerposde
inclusión citoplasmática en los bronquios de
pacientes con EK, que refuerzan la hipótesis de la
etiología infecciosa de la enfermedad.
Este súper antigeno se acopla a uno de los brazos
del complejomayorde histocompatibilidad(CMH) y
se conjuga con CMH-II de la célula presentadora de
antígeno de maneradiferente que como lo haría un
antigeno clásico. Al interactuar de esta manera
pueden estimular hasta el 20% del total de los
linfocitos T. Donde el valor normal es de 1000 a
4500 linfocitos/ml (1 de cada 10 linfocitos)

Fisiopatología
7
.Estimularatantos linfocitosdalugara proliferación
masivay a liberaciónde citosinas.El aumentode las
citosinaspuede aumentarlapermeabilidadcavilary
dar lugar a un shock.Lo que puede producirvómitos
en el sistema nervioso del intestino o al sistema
nervioso central.
Recientemente se ha encontrado una respuesta
oligoclonación o expansión clonal (proliferación
numérica exponencial de linfocitos que se activa
bajo el efecto de IL2 (citosina) y esta expansión
clonal funciona como fundamento de la memoria
inmunitaria. La expansión es seguida de una
diferenciación en linfocitos cd4, activación de
macrófagos en células infectadas. , linfocitos b y
linfocitos cd8. Los cd8 eliminan a ciertas células
diana(celulamarcada) infectadas de linfocitos t c d
8 en la fase aguda de la enfemredad, característica
mas propia de una respuesta a un antig
convencional que a un super antig lo que
incrementra el confusionismo sobre el posible
origen de la enfermedad.
Recientemente, la enfermedad se ha relacionado
con un nuevogrupode enfermedadescausadas por
súper antígenos, estos son agentes infecciosos,
frecuentemente toxinas bacterianas, cuyo
mecanismofisiopatológicose basaenestimularuna
vía anómala de la respuesta inmune.
Esta teoría se sustenta en el descubrimiento de
células plasmáticas con IgA, infiltrando las arterias
coronarias que presentaban aneurismas en
pacientesque fallecieron por EK; así, también se ha
comunicado la presencia de células de inclusión
citoplasmática parecidas a las virales en el epitelio
ciliado de los bronquios de estos pacientes.
En lo relativo a la agresividad en el curso de la
enfermedadylaposibilidadde lesiones coronarias,
observacionesrecientes indican la probabilidad de
que exista una asociación genética en la
identificación de un polimorfismo en el inositol
1,4,5 trifosfato 3 cinasa C (ITPKC) gene en el
cromosoma 19q13.2, que puede contribuir a la
inmunorreactividad en la enfermedad.
Existe unapresentaciónatípicade estaenfermedad,
que generamayorcomplejidad,puesto que precisa
de un perfectoreconocimiento de la enfermedad y
de su peculiar manera de presentarse. Asícomo de
su diagnóstico diferencial, puesto que las formas
incompletas de la EK frecuentemente presentan
daños irreparables de arterias coronarias.
Específicamente en niños menores de6 meses.
Intervalo de edad en el que secuelas cardiacas son
más frecuentes y graves.
Existe un amplio aumento en la información
conocidasobre la EK enJapón, conocimientoqueno
necesariamente concuerdaconlosdescubrimientos
de occidente. Esto, ya que la incidencia varía según
distintosaspectoscomo áreageográfica,etnia,nivel
socio económico, entre otros.
Nuevos factores de riesgo coronario en la EK:
- Sexo masculino
- <1año
- Síndrome febril de más de 16 días de
duración
- Anemia
- Hipoalbuminemia
- Leucocitosis >30.000/mm3
- Trombocitosis elevada
- VSG >100 MM/primera hora
- Cardiomegalia
- Arritmias
- Aneurismas a otros niveles
CONCLUSIONES
La EK debe tener como característica para su
desarrollo,aunpaciente/niño/huéspedsusceptible.
Por ser auto limitante y ocurrir en brotes
estacionales. Así como rasgos genéticos, lo que

Fisiopatología
8
explica su prevalencia en determinados grupos
étnicos.
El aumento sostenido de la incidencia de EK en el
mundo puede tener que ver con el aumento de la
notificación de dicha enfermedad, así como por la
mejora en el diagnóstico certero y diagnóstico
diferencial con otras enfermedades inflamatorias.
Podríamos concluir, epidemiológicamente, que en
Chile la EK se distribuye de manera heterogénea
concentrándose en la zona central, lo que podría
estarcentradoen diferenciasrealesde incidencia o
de acceso a especialistas,oportunidaddiagnostica y
centros terciarios de atención de salud.
Cuando los signos y síntomas clínicos son
identificados tempranamente y los niños son
tratados con gammaglobulina y aspirina, la
evolución suele ser positiva y se pueden evitar
afecciones coronarias y otras complicaciones.
BIBLIOGRAFÍA
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