1. Dr. Juan Edison Raymundo
Lupus Eritematoso
Sistémico
Dr. Juan Edison Raymundo López
2. Dr. Juan Edison Raymundo
Una enfermedad multifactorial
Influencia genética
Influencia
medioambiental
Hormonas femeninas y
sexo
Regulación epigenética de la expresión
genética
Células inmunes y
citocinas
Tsokos GC. Systemic Lupus Erythematosus. N Engl J Med. 2020 Dec; 365: 2110-2121. DOI: 10.1056/NEJMra1100359
3. Dr. Juan Edison Raymundo
Enfermedad autoinmune que ocurre
predominante en mujeres (9:1) y en
etapas reproductivas.
Afecta a todos los órganos, es una
enfermedad sistémica
(principalmente SNC, piel, riñón y
musculoesquelético).
Cuadros que exacerban: exposición
solar, estrés emocional, infección,
fármacos y cirugía.
Tsokos GC. Systemic Lupus Erythematosus. N Engl J Med. 2020 Dec; 365: 2110-2121. DOI: 10.1056/NEJMra1100359
4 criterios para el diagnostico, no necesariamente se presente
de forma simultanea
4. Dr. Juan Edison Raymundo
Enfermedad autoinmune que ocurre
predominante en mujeres (9:1) y en
etapas reproductivas.
Afecta a todos los órganos, es una
enfermedad sistémica
(principalmente SNC, piel, riñón y
musculoesquelético).
Cuadros que exacerban: exposición
solar, estrés emocional, infección,
fármacos y cirugía.
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4 criterios para el diagnostico, no necesariamente se presente
de forma simultanea
5. Dr. Juan Edison Raymundo
Criterios SLICC (2012)
Los criterios SLICC para la
clasificación de LES requieren
1) Cumplimiento de al menos cuatro
criterios, con al menos un criterio
clínico Y un criterio inmunológico
2) Nefritis lúpica como único criterio
clínico en presencia de ANA o
anticuerpos anti-dsDNA.
Criterios EULAR/ACR (2019)
6. Dr. Juan Edison Raymundo
Criterios SLICC (2012)
Criterios EULAR/ACR (2019)
7. Dr. Juan Edison Raymundo
Criterios SLICC (2012)
Criterios EULAR/ACR (2019)
8. Dr. Juan Edison Raymundo
Aringer M, Petri M. New Classification Criteria for systemic lupus Erythematosus. Curr Opin Rheumato. 2020 32(6): 590 – 596. DOI:10.1097/BOR.0000000000000740
Cambios en los criterios diagnósticos
EN 1982 El sistema
de criterios del
Colegio Americano
de Reumatologia
definia 11 criterios
con al menos 4
para hacer el
diagnostico
En 1997 estos criterios
se modificaron para
incluir anticuerpos
antifosfolípidos
(anticuerpos
anticardiolipina y
anticoagulante lúpico)
En 2012 surgen los
criterios de los Centros
Colaboradores
Internacionales de Lupus
Sistémico (SLICC)
En 2019 surge Los
nuevos criterios de la
Liga Europea Contra el
Reumatismo (EULAR)/
ACR
9. Dr. Juan Edison Raymundo
Aringer M, Petri M. New Classification Criteria for systemic lupus Erythematosus. Curr Opin Rheumato. 2020 32(6): 590 – 596. DOI:10.1097/BOR.0000000000000740
Cambios en los criterios diagnósticos
ANA es un criterio para
EULAR/ACR y un criterio
inmunológico obligatorio
para SLICC
La sensibilidad desciende
aún más en las primeras
etapas de la enfermedad
10. Dr. Juan Edison Raymundo
Aringer M, Petri M. New Classification Criteria for systemic lupus Erythematosus. Curr Opin Rheumato. 2020 32(6): 590 – 596. DOI:10.1097/BOR.0000000000000740
Puntos clave en el diagnostico
Los criterios de SLICC: Primero: el LES requiere una medida clínica y
una medidad autoinmuno, segundo: la nefritis lupica puede ser el
único diagnostico.
Los criterios de EULAR/ACR: ANA como criterio de entrada
obligatorio.
11. Dr. Juan Edison Raymundo
Aringer M, Petri M. New Classification Criteria for systemic lupus Erythematosus. Curr Opin Rheumato. 2020 32(6): 590 – 596. DOI:10.1097/BOR.0000000000000740
Puntos clave en el diagnostico
La importancia de la
inmunología
LES SIN HALLAZGOS EN LA
SEROLOGIA AUTOINMUNE, es
potencialmente peligroso.
En consecuencia, los ANA tienen una sensibilidad
muy alta para el LES, pero una especificidad limitada.
el LES ANAnegativo definitivamente existe,
alcanzando el 6.2%
12. Dr. Juan Edison Raymundo
Lesión tisular
Presencia de complejos inmunes son los actores de la lesión
tisular. Tienen mayor propensión a depositarse en el riñón, piel y
sistema nervioso central.
• Autoanticuerpos que participan:
• Anticuerpos anticelulas sanguíneas: activan el complemento
• Anticuerpos antilinfocitos T: suprimen la producción de
interleucina 2
• Anticuerpos anti Ro: alteral la función de miocitos y células de
conducción.
Buyo JP. Systemic Lupus Eruthematosus: A Clinical and Laborratory features. Chapter 15. Primer on the Rheumatic Disease. Springer. pag 303-342
13. Dr. Juan Edison Raymundo
Esta presente en el 80-90%.
Manifestaciones mucocutáneas
Crónicas Subaguda
s
Agudas
Buyo JP. Systemic Lupus Eruthematosus: A Clinical and Laborratory features. Chapter 15. Primer on the Rheumatic Disease. Springer. pag 303-342
14. Dr. Juan Edison Raymundo
Buyo JP. Systemic Lupus Eruthematosus: A Clinical and Laborratory features. Chapter 15. Primer on the Rheumatic Disease. Springer. pag 303-342
Esta presente en el 80-90%.
Manifestaciones mucocutáneas
Crónicas Subaguda
s
Agudas
Lupus discoide (15-30%): placa discreta,
cubierta por escamas. Ocurre en cara cuero
cabelludo y cuello.
Paniculitis lúpica lesión firme, nodulares, se
adhiere y retrae hacia adentro.
15. Dr. Juan Edison Raymundo
Buyo JP. Systemic Lupus Eruthematosus: A Clinical and Laborratory features. Chapter 15. Primer on the Rheumatic Disease. Springer. pag 303-342
Esta presente en el 80-90%.
Manifestaciones mucocutáneas
Crónicas Subaguda
s
Agudas
Lupus discoide (15-30%): placa discreta,
cubierta por escamas. Ocurre en cara cuero
cabelludo y cuello.
16. Dr. Juan Edison Raymundo
Xibillé-Friedmann D. Guía practica clínica para el manejo de lupus eritemoso sistémico propuesto por el Colegio Mexicano de Reumatologia. Reumatol Clin. 2019: 15(1): 3-20. doi: 10.1016 / j.reuma.2018.03.011
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Musculoesquelético
• Artralgias (76%-100%)
• Los nódulos reumatoides
• Eritema
• Calor
• Sinovitis
• Deformidad
17. Dr. Juan Edison Raymundo
Xibillé-Friedmann D. Guía practica clínica para el manejo de lupus eritemoso sistémico propuesto por el Colegio Mexicano de Reumatologia. Reumatol Clin. 2019: 15(1): 3-20. doi: 10.1016 / j.reuma.2018.03.011
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Renal
El daño renal es la firma de
LES
La nefritis lúpica es un
importante predictor de mal
resultado.
Presente en la 30 – 50%.
Orina de 24 horas para medir proteínas y
creatinina (1+ de tira reactiva = común en
anticuerpos ADN bicatenario)
Sedimento blanco o con cilindros de
glóbulos rojos
Hematuria persistente mayor a 5 glóbulos
rojos (sería reflejo de nefritis lupica en
ausencia de proteinuria)
18. Dr. Juan Edison Raymundo
Xibillé-Friedmann D. Guía practica clínica para el manejo de lupus eritemoso sistémico propuesto por el Colegio Mexicano de Reumatologia. Reumatol Clin. 2019: 15(1): 3-20. doi: 10.1016 / j.reuma.2018.03.011
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Renal
El daño renal es la firma de LES
La nefritis lúpica es un importante predictor de mal resultado.
Presente en la 30 – 50%.
Orina de 24 horas para medir proteínas y
creatinina (1+ de tira reactiva = común en
anticuerpos ADN bicatenario)
Sedimento blanco o con cilindros de
glóbulos rojos
Hematuria persistente mayor a 5 glóbulos
rojos (sería reflejo de nefritis lupica en
ausencia de proteinuria)
19. Dr. Juan Edison Raymundo
Sistema nervioso
Mecanismos por oclusión vascular, leucoagregacion o trombosis,
lesión de células neuronales mediado por anticuerpos.
Los síndromes neurológicos incluyen: convulsiones y psicosis,
también debe sospecharse trastornos psiquiátricos, del estado de
animo, ansiedad.
Xibillé-Friedmann D. Guía practica clínica para el manejo de lupus eritemoso sistémico propuesto por el Colegio Mexicano de Reumatologia. Reumatol Clin. 2019: 15(1): 3-20. doi: 10.1016 / j.reuma.2018.03.011
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20. Dr. Juan Edison Raymundo
Sistema nervioso
Mecanismos por oclusión vascular, leucoagregacion o trombosis,
lesión de células neuronales mediado por anticuerpos.
Los síndromes neurológicos incluyen: convulsiones y psicosis,
también debe sospecharse trastornos psiquiátricos, del estado de
animo, ansiedad.
Xibillé-Friedmann D. Guía practica clínica para el manejo de lupus eritemoso sistémico propuesto por el Colegio Mexicano de Reumatologia. Reumatol Clin. 2019: 15(1): 3-20. doi: 10.1016 / j.reuma.2018.03.011
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21. Dr. Juan Edison Raymundo
Sistema cardiovascular
Pericarditis (6-45%): puede estar presente el derrame pleural,
especialmente en pacientes jóvenes con síntomas clásicos debe
considerarse LES y realizar pruebas de ANA.
Afecciones miocárdicas menor al 10%: palpitaciones, taquicardia
sinusal, arritmias ventriculares, anomalías en la conducción o ICC
(biopsa endocardica)
Xibillé-Friedmann D. Guía practica clínica para el manejo de lupus eritemoso sistémico propuesto por el Colegio Mexicano de Reumatologia. Reumatol Clin. 2019: 15(1): 3-20. doi: 10.1016 / j.reuma.2018.03.011
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22. Dr. Juan Edison Raymundo
Sistema cardiovascular
Pericarditis (6-45%): puede estar presente el derrame pleural,
especialmente en pacientes jóvenes con síntomas clásicos debe
considerarse LES y realizar pruebas de ANA.
Afecciones miocárdicas menor al 10%: palpitaciones, taquicardia
sinusal, arritmias ventriculares, anomalías en la conducción o ICC
(biopsa endocardica)
Xibillé-Friedmann D. Guía practica clínica para el manejo de lupus eritemoso sistémico propuesto por el Colegio Mexicano de Reumatologia. Reumatol Clin. 2019: 15(1): 3-20. doi: 10.1016 / j.reuma.2018.03.011
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23. Dr. Juan Edison Raymundo
Sistema cardiovascular
Pericarditis (6-45%): puede estar presente el derrame pleural,
especialmente en pacientes jóvenes con síntomas clásicos debe
considerarse LES y realizar pruebas de ANA.
Afecciones miocárdicas menor al 10%: palpitaciones, taquicardia
sinusal, arritmias ventriculares, anomalías en la conducción o ICC
(biopsa endocardica)
Xibillé-Friedmann D. Guía practica clínica para el manejo de lupus eritemoso sistémico propuesto por el Colegio Mexicano de Reumatologia. Reumatol Clin. 2019: 15(1): 3-20. doi: 10.1016 / j.reuma.2018.03.011
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24. Dr. Juan Edison Raymundo
Sistema Respiratorio
Pleuritis (30%), neumonitis, embolia pulmonar, hemorragia
pulmonar, hipertensión pulmonar y síndrome de pulmón
encogido.
Afecciones miocárdicas menor al 10%: palpitaciones, taquicardia
sinusal, arritmias ventriculares, anomalías en la conducción o ICC
(biopsa endocardica)
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25. Dr. Juan Edison Raymundo
Sistema Respiratorio
Pleuritis (30%), neumonitis, embolia pulmonar, hemorragia
pulmonar, hipertensión pulmonar y síndrome de pulmón
encogido.
Afecciones miocárdicas menor al 10%: palpitaciones, taquicardia
sinusal, arritmias ventriculares, anomalías en la conducción o ICC
(biopsa endocardica)
Xibillé-Friedmann D. Guía practica clínica para el manejo de lupus eritemoso sistémico propuesto por el Colegio Mexicano de Reumatologia. Reumatol Clin. 2019: 15(1): 3-20. doi: 10.1016 / j.reuma.2018.03.011
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26. Dr. Juan Edison Raymundo
Hematológico
El hemograma es una parte fundamental
En ausencia de otras causas, todas las “penias” son debido a destrucción
periférica y no a supresión de la medula.
Pero el 80% de los pacientes pueden tener anemia por enfermedad
crónica.
Leucopenia se observa en un 50% mas frecuente la linfopenia.
Trombocitopenia moderada de 50,000 a 100,000. la trombocitopenia
puede se la manifestación inicial adelantado años al desarrollo de otros
síntomas.
VES suele estar elevado pero no se considera un marcador
fiable de actividad clínica ni la PCR.
La anemia hemolítica coombs positivo directo o indirecto
esta presente en el 10%
Xibillé-Friedmann D. Guía practica clínica para el manejo de lupus eritemoso sistémico propuesto por el Colegio Mexicano de Reumatologia. Reumatol Clin. 2019: 15(1): 3-20. doi: 10.1016 / j.reuma.2018.03.011
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27. Dr. Juan Edison Raymundo
Hematológico
El hemograma es una parte fundamental
En ausencia de otras causas, todas las “penias” son debido a destrucción
periférica y no a supresión de la medula.
Pero el 80% de los pacientes pueden tener anemia por enfermedad
crónica.
Leucopenia se observa en un 50% mas frecuente la linfopenia.
Trombocitopenia moderada de 50,000 a 100,000. la trombocitopenia
puede se la manifestación inicial adelantado años al desarrollo de otros
síntomas.
VES suele estar elevado pero no se
considera un marcador fiable de
actividad clínica ni la PCR.
La anemia hemolítica coombs
positivo directo o indirecto esta
presente en el 10%
Xibillé-Friedmann D. Guía practica clínica para el manejo de lupus eritemoso sistémico propuesto por el Colegio Mexicano de Reumatologia. Reumatol Clin. 2019: 15(1): 3-20. doi: 10.1016 / j.reuma.2018.03.011
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28. Dr. Juan Edison Raymundo
Hematológico
El hemograma es una parte fundamental
En ausencia de otras causas, todas las “penias” son debido a destrucción
periférica y no a supresión de la medula.
Pero el 80% de los pacientes pueden tener anemia por enfermedad
crónica.
Leucopenia se observa en un 50% mas frecuente la linfopenia.
Trombocitopenia moderada de 50,000 a 100,000. la trombocitopenia
puede se la manifestación inicial adelantado años al desarrollo de otros
síntomas.
VES suele estar elevado pero no se
considera un marcador fiable de
actividad clínica ni la PCR.
La anemia hemolítica coombs
positivo directo o indirecto esta
presente en el 10%
Xibillé-Friedmann D. Guía practica clínica para el manejo de lupus eritemoso sistémico propuesto por el Colegio Mexicano de Reumatologia. Reumatol Clin. 2019: 15(1): 3-20. doi: 10.1016 / j.reuma.2018.03.011
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29. Dr. Juan Edison Raymundo
Autoanticuerpos y complemento de
Hallmark
La presencia de un ANA positivo es claramente una de las anomalías
más importantes para identificar en la presentación porque
establece que el diagnóstico diferencial incluye la autoinmunidad.
Si bien se considera el lupus
ANA negativo, es difícil
conceptualizar una situación en
la que se dice que un individuo
tiene LES, una enfermedad
autoinmune prototípica, pero no
tiene autoanticuerpos
detectables.
Buyo JP. Systemic Lupus Eruthematosus: A Clinical and Laborratory features. Chapter 15. Primer on the Rheumatic Disease. Springer. pag 303-342
30. Dr. Juan Edison Raymundo
Autoanticuerpos y complemento de
Hallmark
Si bien se considera el lupus
ANA negativo, es difícil
conceptualizar una situación
en la que se dice que un
individuo tiene LES, una
enfermedad autoinmune
prototípica, pero no tiene
autoanticuerpos detectables.
Buyo JP. Systemic Lupus Eruthematosus: A Clinical and Laborratory features. Chapter 15. Primer on the Rheumatic Disease. Springer. pag 303-342
31. Dr. Juan Edison Raymundo
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32. Dr. Juan Edison Raymundo
Lupus relacionado a fármacos
Clorpromazina
Hidralazina
Isoniazida
Metildopa
Minociclina
Procainamida
Quinidina
Penicilamina
Se requiere una
asociación temporal y
el desarrollo de
síntomas.
Los ANA (pero no anti DNA y
Anti Sm) deben estar
presentes para diagnosticar
DRLy desaraparece al menos
hasta 6 meses de suspender
el fármaco.
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33. Dr. Juan Edison Raymundo
Tratamiento
El tratamiento se basa en el uso de glucocorticoides,
antiinflamatorios no esteroideos, antipalúdicos y diversos
inmunosupresores.
Ha mejorado el pronostico de vida a 10 años
Objetivo es alcanza la
remisión: ausencia de
actividad clínica percibida o
al menos llevar al paciente a
la actividad mínima posible.
Xibillé-Friedmann D. Guía practica clínica para el manejo de lupus eritemoso sistémico propuesto por el Colegio Mexicano de Reumatologia. Reumatol Clin. 2019: 15(1): 3-20. doi: 10.1016 / j.reuma.2018.03.011
34. Dr. Juan Edison Raymundo
Antes de considerar que un paciente es
refractario al tx estandar.
Cómo es su apego al
tratamiento?
Presencia de daño
acumulativa que no sea
susceptible de mejora?
Las guías mexicanas entienden como Lupus
grave:
• Nefritis lúpica
• Afección neuropsiquiátrica
• Anemia hemolítica (hb menor 7)
• Trombocitopenia (menor a 30,000)
• Vasculitis
• Hemorragia pulmonar
• Miocarditis
• Neumonitis lúpica
• Miositis grave
• Escleritis grave
• Neuritis óptica
Xibillé-Friedmann D. Guía practica clínica para el manejo de lupus eritemoso sistémico propuesto por el Colegio Mexicano de Reumatologia. Reumatol Clin. 2019: 15(1): 3-20. doi: 10.1016 / j.reuma.2018.03.011
35. Dr. Juan Edison Raymundo
Xibillé-Friedmann D. Guía practica clínica para el manejo de lupus eritemoso sistémico propuesto por el Colegio Mexicano de Reumatologia. Reumatol Clin. 2019: 15(1): 3-20. doi: 10.1016 / j.reuma.2018.03.011
36. Dr. Juan Edison Raymundo
Glucocorticoides
Son la piedra angular del
tratamiento
La forma de administración es de dos
dosis en bolo IV:
Succinato de metilprednisolona 1 gr IV
en un lapso de 12 hrs por 3 días
consecutivos.
Si el paciente necesita una dosis
mayor a 7.5 mg/día de prednisona por
mas de 3 meses. Adherir al
tratamiento suplementos de calcio y
vitamina D
Xibillé-Friedmann D. Guía practica clínica para el manejo de lupus eritemoso sistémico propuesto por el Colegio Mexicano de Reumatologia. Reumatol Clin. 2019: 15(1): 3-20. doi: 10.1016 / j.reuma.2018.03.011
37. Dr. Juan Edison Raymundo
Antimaláricos
Tiene efecto fotoprotector, hipolipidemiante, antiangiogenico,
antitrombotico e inhibe el factor activador de células B.
En LUPUS LEVE A MODERADO para prevenir RECAIDAS
Hidroxicloroquina 200 a 400 mg al día
Cloroquina de 150 a 300 mg día.
Algunos estudios han concluido que su usos se asocia a sobrevida
libre de daño mayor, disminuye la probabilidad de daño renal
acumulativo.
Xibillé-Friedmann D. Guía practica clínica para el manejo de lupus eritemoso sistémico propuesto por el Colegio Mexicano de Reumatologia. Reumatol Clin. 2019: 15(1): 3-20. doi: 10.1016 / j.reuma.2018.03.011
38. Dr. Juan Edison Raymundo
AINES
Usarse el tiempo posible y no combinar AINEs
Xibillé-Friedmann D. Guía practica clínica para el manejo de lupus eritemoso sistémico propuesto por el Colegio Mexicano de Reumatologia. Reumatol Clin. 2019: 15(1): 3-20. doi: 10.1016 / j.reuma.2018.03.011
39. Dr. Juan Edison Raymundo
INMUNOSUPRESORES
Usarse el tiempo posible y no combinar AINEs
En LUPUS MODERADO a GRAVE para
terapia de INDUCCION
Acido micofenólico: 1 a 3 gr
(efectos: citopenias, diarrea y
teratogenicidad)
Ciclofosfamida: 500 a 1,000 mg/m2
ASC.
Azatioprina: 1 a 3 mg/kg/día
Metotrexato: 7.5 a 25 mg PO
Ciclospiorina
Los 3 principales objetivos de la
terapia de inducción:
• Detener el daño
• Recuperar la función
• Controlar la actividad
inmunológica
Xibillé-Friedmann D. Guía practica clínica para el manejo de lupus eritemoso sistémico propuesto por el Colegio Mexicano de Reumatologia. Reumatol Clin. 2019: 15(1): 3-20. doi: 10.1016 / j.reuma.2018.03.011
40. Dr. Juan Edison Raymundo
TERAPIABIOLOGICA
Usarse el tiempo posible y no combinar AINEs
En LUPUS LEVE A MODERADO
Belimumab: artritis, serositis o manifestaciones cutaneas
Rituximab: afección articular, hematológica, del SNC o refritis.
Xibillé-Friedmann D. Guía practica clínica para el manejo de lupus eritemoso sistémico propuesto por el Colegio Mexicano de Reumatologia. Reumatol Clin. 2019: 15(1): 3-20. doi: 10.1016 / j.reuma.2018.03.011
41. Dr. Juan Edison Raymundo
TERAPIABIOLOGICA
Usarse el tiempo posible y no combinar AINEs
En LUPUS LEVE A MODERADO
Belimumab: artritis, serositis o manifestaciones cutaneas
Rituximab: afección articular, hematológica, del SNC o refritis.
Xibillé-Friedmann D. Guía practica clínica para el manejo de lupus eritemoso sistémico propuesto por el Colegio Mexicano de Reumatologia. Reumatol Clin. 2019: 15(1): 3-20. doi: 10.1016 / j.reuma.2018.03.011
42. Dr. Juan Edison Raymundo
Avances terapéuticos en LES
Se ha reconocido que la activación del IFN de tipo I es un mediador
patógeno central del LES, por lo que el bloqueo del IFN o sus
receptores se ha considerado una de las principales prioridades
para el tratamiento del LES.
Uno de los ensayos de lupus más esperados hasta la fecha, que se
publicó recientemente en N Engl J Med , informó que anifrolumab,
un anticuerpo monoclonal humano contra la subunidad 1 del
receptor de IFN tipo I, se asoció con una tasa de respuesta
significativamente mayor en la semana 52 en comparación con el
placebo.
43. Dr. Juan Edison Raymundo
Un ensayo de fase 2 publicado The Lancet demostró que
baricitinib, un inhibidor selectivo de JAK1 / JAK2, era eficaz para
mejorar los signos y síntomas de los pacientes con LES activo que no
estaban adecuadamente controlados a pesar de la terapia estándar
de atención. Además, los científicos clínicos descubrieron
recientemente que tofacitinib, un inhibidor de JAK1 / JAK3, aliviaba
rápidamente la artritis y mejoraba parcialmente la erupción cutánea
en pacientes con LES.
44. Dr. Juan Edison Raymundo
BIBLIOGRAFIA
• Tsokos GC. Systemic Lupus Erythematosus. N Engl J Med. 2020; 365: 2110-
2121. DOI: 10.1056/NEJMra1100359
• Aringer M, Petri M. New Classification Criteria for systemic lupus
Erythematosus. Curr Opin Rheumato. 2020 32(6): 590 – 596.
DOI:10.1097/BOR.0000000000000740
• Xibillé-Friedmann D. Guía practica clínica para el manejo de lupus eritemoso
sistémico propuesto por el Colegio Mexicano de Reumatologia. Reumatol Clin.
2019: 15(1): 3-20. doi: 10.1016 / j.reuma.2018.03.011
• Buyo JP. Systemic Lupus Eruthematosus: A Clinical and Laborratory features.
Chapter 15. Primer on the Rheumatic Disease. Springer. 2008. pag 303-342