Este documento resume la historia de las pequeñas vías aéreas y su estudio. En los años 60 y 70 se realizaron estudios pioneros sobre las pequeñas vías aéreas, pero su estudio cayó en desuso debido a las dificultades técnicas y la falta de resultados espectaculares. En el siglo XXI, los avances tecnológicos y nuevos conceptos fisiológicos han permitido un retorno al estudio de las pequeñas vías aéreas, que ahora se reconocen como un objetivo terapéutico

1. La Pequeña Vía Aérea:
Una Diana Terapéutica
Olvidada
Josep Morera i Prat
42º Congreso Nacional SEPAR

2. GUIÓN
1) Todo empezó en 1987
2) Las pequeñas vías aéreas vuelven: el porqué de
un abandono.
3) Las pequeñas vías aéreas vuelven: el porqué de
un retorno.
4) Qué aporta el sistema Modulite® ?
5) Líneas de futuro
6) Resumen

3. Todo Empezó en 1987
Agujero de Ozono
Freones = Clorofluorocarbonatos
(freón 11) CFCl3  CFCl2 + Cl
Cl + O3  ClO + O2
O3 + O (1 molécula de Cl, puede
destruir 100.000 de moléculas de O3)
http://es.wikipedia.org/wiki/Agujero_de_ozono
Montreal Protocol [Accessed 2002, Apr 19] on line. Available from:
www.unep.org/ozone/pdf/montreal-protocol2000.pdf.

4. Todo Empezó en 1987
If you have library access to old copies of Nature (try inter-library
loan), the original paper on the theory is Rowland and Molina
[Nature, 249, 810 (1974)].

5. Todo Empezó en 1987
Substitución progresiva de los
propelentes clorofluorocarbonos (CFC)
por los hidrofluoroarkacanos (HFA)
Serendipity: …la experiencia común de observar datos
inesperados, anómalos y estratégicos, los cuales se
transforman en la instancia para desarrollar una nueva
teoría o para complementar una teoría ya existente…

6. GUIÓN
1) Todo empezó en 1987
2) Las pequeñas vías aéreas vuelven: el porqué de
un abandono.
3) Las pequeñas vías aéreas vuelven: el porqué de
un retorno.
4) Qué aporta el sistema Modulite® ?
5) Líneas de futuro
6) Resumen

7. El Porqué de un Abandono
Años 60 - 70

8. El Porqué de un Abandono
Años 60 - 70
The Lung. Publicado por R.H. Donnelley Corp, 1964
341 páginas
Morphometry of the human lung. Ewald R. Weibel.
Publicado por Springer, 1963. 151 páginas
Chronic airflow obstruction in lung disease. William M. Thurlbeck
Publicado por Saunders, 1976
ISBN 0721688594, 9780721688596
456 páginas
Task Group on Lung Dynamics: Deposition and retention models for internal
dosimetry of the human respiratory tract. Health Phys., 12:173-207,
1966.

9. El Porqué de un Abandono
Small Airway Disease (SAD)
 8-20 generación de división bronquial
 28.103 bronquiolos membranosos
 23.4 x 104 Bronquiolos respiratorios
SAD: Afectación anatómica y/o fisiológica de las vías
respiratorias de diámetro interior menor a 2mm, que se
consideró la etapa “silenciosa” de la EPOC. Este concepto se
ha ido extendiendo al asma bronquial.
Macklem PT. Obstruction in the Small Airways.
Am J Med 1972; 52: 721-724.
The Lung’s “quiet zone”. NEJM, 1970;282:1318-19.

10. El Porqué de un Abandono
 Anthonisen NR, et al. Steady state measurement of regional
ventilation to perfusion ratios in normal man. J Clin Invest.
1966;45(8):1349-56.
 Buist AS, et al. Quantitative analysis of the alveolar plateau in the
diagnosis of early airway obstruction. Am Rev Respir Dis.
1973;108(5):1078-87.
 Cosio M, et alT. The relations between structural changes in small
airways and pulmonary-function tests. N Engl J Med. 1978;
298(23):1277-81.
 Hogg JC, et al. Site and nature of airway obstruction in chronic
obstructive lung disease. N Engl J Med. 1968;278(25):1355-60.
 McFadden ER, et al. Small airway disease. An assessment of the
tests of peripheral airway function. Am J Med. 1974 Aug;57(2):171-82.

11. El Porqué de un Abandono
 Macklem PT, et al. Resistance of central and peripheral airways
measured by a retrograde catheter. J Appl Physiol. 1967;22(3):395-
401.
 Macklem PT, Thurlbeck WM, Fraser RG. Chronic obstructive disease
of small airways. Ann Intern Med. 1971;74(2):167-77.
 Mead J. The lung's "quiet zone". N Engl J Med. 1970;282(23):1318-9.
 Niewoehner DE, et al. Pathologic changes in the peripheral airways of
young cigarette smokers. N Engl J Med. 1974;291(15):755-8.
 Thurlbeck WM, et al. The Structure of the Lungs. In: Respiratory
Physiology. Edited By J.D. Widdicombe. London. Butterworth.
 Woolcock AJ, et al. Frequency dependence of compliance as a test
for obstruction in the small airways. J Clin Invest. 1969;48(6):1097-
106.

12. El Porqué de un Abandono
 Dificultad técnica / variabilidad de las técnicas sofisticadas
Evans DJ, Green M. Small airways: a time to revisit? Thorax. 1998;53(8):629-30.
 Menosprecio de técnicas / parámetros más sencillos
FVC/SVC
Cohen J, et al. Chest. 2007;132(4):1198-203.
VC, RV, FEV1/VC=normal
Stănescu D. Chest. 1999;116(1):231-3.
MIFR
Stănescu D, et al. Chest. 2000;118(4):976-80.
 DLCO con FEV1/FVC, FEV1 y FVC normales
Van Ganse WF, Ferris BG Jr, Cotes JE. Cigarette smoking and pulmonary diffusing
capacity. (Transfer factor). Am Rev Respir Dis. 1972 Jan;105(1):30-41.
Rizzi M, et al. Chest. 2004;125(4):1387-93.
MEF25-75
McFadden ER Jr. Linden DA: A reduction in maximum
mid-expiratory flow rate. A spirographic manifestation of
small airway disease. Am J Med 52:725-737, 1972

13. El Porqué de un Abandono
Resultados “No Espectaculares”
 Mensajes pesimistas
 Solomon DA. Are small airways tests helpful in the detection
of early airflow obstruction? Chest. 1978
Nov;74(5):567-9.
 Buist AS, et al. Does the single-breath N2 test identify the
smoker who will develop chronic airflow limitation?.
Am Rev Respir Dis.
1988;137(2):293-301.
 Stănescu D, et al. Identification of smokers susceptible to
development of chronic airflow limitation: a 13-year follow-up. Chest.
1998;114(2):416-25.
 No éxito de mensajes optimistas
 Olofsson J, et al. The single breath N2-test predicts the rate of
decline in FEV1. The study of men born in 1913 and 1923. Eur J Respir
Dis. 1986;69(1):46-56.

14. El Porqué de un Abandono
Lenfant C. Pro: Greater funding of cell and molecular
biology has delivered what was promised to
respiratory medicine. Am J Respir Crit Care Med. 2004
Feb 15;169(4):437-8; discussion 440.
Macklem PT. Con: Greater funding of cell and molecular
biology has not delivered what was promised to
respiratory medicine. Am J Respir Crit Care Med. 2004
Feb 15;169(4):438-9; discussion 439-40.

15. El Porqué de un Abandono
Lenfant C. Pro: Greater funding of cell and molecular
biology has delivered what was promised to
respiratory medicine. Am J Respir Crit Care Med. 2004
Feb 15;169(4):437-8; discussion 440.
Macklem PT. Con: Greater funding of cell and molecular
biology has not delivered what was promised to
respiratory medicine. Am J Respir Crit Care Med. 2004
Feb 15;169(4):438-9; discussion 439-40.

16. El Porqué de un Abandono
Amenaza a Tabacaleras
Seely JE, et al. Science. 1971 May 14;172(984):741-3.

17. El Porqué de un Abandono

18. El Porqué de un Abandono
Consecuencias
“Enroque” en el FEV1/FVC <70%
Pellegrino R, et al. Interpretative strategies for lung
function tests. Eur Respir J. 2005;26(5):948-68.
Morera J, Miravitlles M. Chronic obstructive
pulmonary disease: disease or Zugzwang's syndrome?.
Med Clin (Barc).2008;130(17):655-6.
Miravitlles M, Morera J. It's time for an aetiology-
based definition of chronic obstructive pulmonary
disease. Respirology. 2007;12(3):317-9.

19. GUIÓN
1) Todo empezó en 1987
2) Las pequeñas vías aéreas vuelven: el porqué de
un abandono.
3) Las pequeñas vías aéreas vuelven: el porqué de
un retorno.
4) Qué aporta el sistema Modulite® ?
5) Líneas de Futuro
6) Resumen

20. El Porqué de un Retorno
Siglo XXI: Retorno
 Avances informáticos = automatización cálculos
 Nuevos conceptos fisiológicos SACIN SCOND
 Verbanck S, et al. Small airway function improvement after smoking
cessation in smokers without airway obstruction. Am J Respir Crit Care
Med. 2006;174(8):853-7.
 Verbanck S, et al. Noninvasive assessment of airway alterations in
smokers: the small airways revisited. Am J Respir Crit Care Med.
2004;170(4):414-9.
 Evans DJ, Green M. Small airways: a time to revisit? Thorax. 1998;
53(8):629-30.

21. El Porqué de un Retorno
Siglo XXI: Retorno
 Nuevos conceptos patogénicos: remodelamiento en el
asma
 Airway Wall Remodelling in Asthma. Alastair G. Stewart. Publicado por Informa
Health Care, 1997. ISBN 0849378133, 9780849378133, 352 páginas
 Bergeron C, et al. Remodeling in Asthma. Proc Am Thorac Soc, 2009;6:301–305
 Nuevas técnicas imagen
 Mastora I, et al. Thin-section CT finding in 250 volunteers: assessment of the
relationship of CT findings with smoking history and pulmonary function test results.
Radiology. 2001 Mar;218(3):695-702.
 Nakano Y, et al. The prediction of small airway dimensions using computed
tomography. Am J Respir Crit Care Med. 2005 Jan 15;171(2):142-6.
 Fain SB, et al. Early emphysematous changes in asymptomatic smokers: detection
with 3He MR imaging. Radiology. 2006 Jun;239(3):875-83.

22. El Porqué de un Retorno
Siglo XXI: Retorno

23. El Porqué de un Retorno
Siglo XXI: Retorno
 Nuevas correlaciones en asma y EPOC,
clínico-predictivas, imagen, fisiológicas-
funcionales, patológicas-celulares, exhalado /
químico.
 Avances terapéuticos (distribución más
periférica = HFA) (Modulite)

24. El Porqué de un Retorno
Avalancha Artículos de Opinión/Editoriales
 Sturton G, Persson C, Barnes PJ. Small airways: an important but neglected
target in the treatment of obstructive airway diseases. Trends Pharmacol Sci.
2008;29(7):340-5.
 Persson CG. Small airway relaxation a forgotten medical need. Pulm Pharmacol
Ther. 2008;21(1):1-3.
 Colice GL. Small airway disease: a riddle wrapped in a mystery inside an
enigma. J Allergy Clin Immunol. 2006;118(2):337-9.
 King GG, Salome CM. Multimodality measurements of small airways disease. Eur
Respir J. 2006; 27(2):250-2.
 Lahzami S, King GG. Targeting small airways in asthma: the new challenge of
inhaled corticosteroid treatment. Eur Respir J. 2008; 31(6):1145-7.
 Boulet LP, Sterk PJ. A new series on airway remodelling. Eur Respir J. 2007;
29(2):231-2.

25. GUIÓN
1) Todo empezó en 1987
2) Las pequeñas vías aéreas vuelven: el porqué de
un abandono.
3) Las pequeñas vías aéreas vuelven: el porqué de
un retorno.
4) Qué aporta el sistema Modulite® ?
5) Líneas de Futuro
6) Resumen

26. ¿Qué Aporta el Sistema ModuliteR ?
Tecnología Modulite: características
• Aerosol en solución basado en el propelente HFA-134a
• Permite reducción de la dosis (partículas extrafinas)
• Menor velocidad de la nube de aerosol
– Menor depósito orofaríngeo
– Mayor depósito pulmonar
– Mayor tiempo para la inhalación
– Menor necesidad de coordinación
• No precisa agitación antes de su uso

27. ¿Qué Aporta el Sistema ModuliteR ?
CFC
Suspension
HFA HFA
Suspension Solution
Non-Extrafine Extrafine

28. ¿Qué Aporta el Sistema ModuliteR ?
Solución HFA de formoterol y beclometasona en
formulación ExtraFina administrada con pMDI Modulite

29. ¿Qué Aporta el Sistema ModuliteR ?
Formulación ExtraFina:
depósito pulmonar homogéneo, incluso en vías áreas periféricas
Leach CL. Eur Respir J 1998.
Poli G et al. Poster presentado en el 16th Annual Congress ERS 2006.

30. ¿Qué Aporta el Sistema ModuliteR ?
Fabbri LM, et al. Combinación fija extrafina de dipropionato de
beclometasona / formoterol inhalados en el tratamiento del asma:
evidencias y perspectivas futuras. Expert. Opin. Pharmacother,
2008; 9(3):479-490

31. ¿Qué Aporta el Sistema ModuliteR ?
Leach C.L. et al. Eur Respir J 1998; 12: 1346–1353

32. ¿Qué Aporta el Sistema ModuliteR ?
34% 31% 33%
Mariotti F et al. Congress. Florencia, December 2007

33. ¿Qué Aporta el Sistema ModuliteR ?
Formulación ExtraFina: Alto depósito pulmonar
1
1
1
2 3
4
Giner J et al. Normativas SEPAR 2000.
Keeley D et al. BMJ.305;598-599.
Anderson P. Chest 2001;120;89-93.
Mariotti et al. VII UIP National Congress. Poster presented.

34. ¿Qué Aporta el Sistema ModuliteR ?
Modulite: velocidad, duración y desplazamiento de la nube
Acerbi et al 2007.

35. ¿Qué Aporta el Sistema ModuliteR ?
Estudio ICAT SY: diseño
Papi A, Paggiaro PL et al. Eur Respir J 2007; 29: 682–689.

36. ¿Qué Aporta el Sistema ModuliteR ?
Estudio ICAT SY: función pulmonar
Papi A, Paggiaro PL et al. Eur Respir J 2007; 29: 682–689.

37. ¿Qué Aporta el Sistema ModuliteR ?
Estudio ICAT SE Foster vs Seretide: diseño
Papi A, et al. Allergy 2007:62: 1182–1188.

38. ¿Qué Aporta el Sistema ModuliteR ?
Estudio ICAT SE: necesidad de medicación de rescate
Papi A, et al. Allergy 2007:62: 1182–1188.

39. ¿Qué Aporta el Sistema ModuliteR ?
Estudio ICAT SE: función pulmonar
Papi A, et al. Allergy 2007:62: 1182–1188.
Paggiaro P et al. Expert Rev.Resp.Med. 2(2),161-166.

40. ¿Qué Aporta el Sistema ModuliteR ?
Radiology 1990; 175:715-719

41. ¿Qué Aporta el Sistema ModuliteR ?
de Lange EE, et al. Changes in regional airflow obstruction
over time in the lungs of patients with asthma: evaluation
with 3He MR imaging. Radiology. 2009; 250(2):567-75.

42. ¿Qué Aporta el Sistema ModuliteR ?
N. Scichilone, et al. Effects on Small Airways of Two Different
Combination Treatments for Asthma.

43. ¿Qué Aporta el Sistema ModuliteR ?
Study Type: Interventional
Treatment, Randomized, Double Blind (Subject,
Study Design: Caregiver, Investigator, Outcomes Assessor), Active
Control, Parallel Assignment, Safety/Efficacy Study
A 48-Week, Double Blind, Double Dummy, Randomised,
Multinational, Multicentre, 3-Arm Parallel Group Clinical
Study of "Fixed Combination" Beclometasone
Dipropionate Plus Formoterol Fumarate Administered Via
Official Title: pMDI With HFA-134a Propellant Versus "Fixed
Combination" Budesonide Plus Formoterol DPI Versus
Formoterol DPI in Patients With Stable Severe Chronic
Obstructive Pulmonary Disease (COPD)

44. ¿Qué Aporta el Sistema ModuliteR ?
Further study details as provided by Chiesi Farmaceutici S.p.A.:
Primary Outcome Measures:
 Number of COPD exacerbations and pre-dose morning FEV1
[ Time Frame: one year treatment ] [ Designated as safety issue: Yes ]
Secondary Outcome Measures:
 Other pulmonary function parameters,
[ Time Frame: one year treatment ] [ Designated as safety issue: No ]
 COPD symptom scores and Quality of Life,
[ Time Frame: one year treatment ] [ Designated as safety issue: Yes ]
 safety and tolerability
[ Time Frame: one year treatment ] [ Designated as safety issue: Yes ]

45. ¿Qué Aporta el Sistema ModuliteR ?

46. ¿Qué Aporta el Sistema ModuliteR ?
Verbanck S, Schuermans D, Paiva M, Vincken W. The functional
benefit of anti-inflammatory aerosols in the lung periphery. J
Allergy Clin Immunol. 2006;118(2):340-6..

47. ¿Qué Aporta el Sistema ModuliteR ?
Chest, 2005; 127: 335-71
Cazzoletti L, et al. Asthma control in Europe: a real-world evaluation based
on an international population-based study.
J Allergy Clin Immunol. 2007 Dec;120(6):1360-7.
Eur Respir J 1999; 14: 1034-1037

48. ¿Qué Aporta el Sistema ModuliteR ?
Chest, 2005; 127: 335-71
Cazzoletti L, et al. Asthma control in Europe: a real-world evaluation based
on an international population-based study.
J Allergy Clin Immunol. 2007 Dec;120(6):1360-7.
Eur Respir J 1999; 14: 1034-1037

50. GUIÓN
1) Todo empezó en 1987
2) Las pequeñas vías aéreas vuelven: el porqué de
un abandono.
3) Las pequeñas vías aéreas vuelven: el porqué de
un retorno.
4) Qué aporta el sistema Modulite® ?
5) Líneas de Futuro
6) Resumen

51. Líneas de Futuro en Pequeñas Vías Aéreas
Ohno Y, et al. AJRCCM. 2008;177(10):1095-102.

52. Líneas de Futuro en Pequeñas Vías Aéreas
Fiz JA, et al. Chest. 2002 Jul;122(1):186-91.

53. Líneas de Futuro en Pequeñas Vías Aéreas
Thiberville L, et al. Human in vivo fluorescence microimaging of
the alveolar ducts and sacs during bronchoscopy. ERJ.
2009;33(5):974-85.

54. Líneas de Futuro en Pequeñas Vías Aéreas
Foster
 Estudio a largo plazo = influencia sobre remodelamiento =
pérdida FEV1
 Eficacia en EPOC (ERS 2009) !?
 Más estudios sobre vías respiratorias con distintos métodos
(selección test “más rentables”)
 Resultados en menores de 10 años
 Estudios en género femenino (específicos)

55. GUIÓN
1) Todo empezó en 1987
2) Las pequeñas vías aéreas vuelven: el porqué de
un abandono.
3) Las pequeñas vías aéreas vuelven: el porqué de
un retorno.
4) Qué aporta el sistema Modulite® ?
5) Líneas de Futuro
6) Resumen

56. Resumen
1. El Protocolo de Montreal ha substituído
progresivamente los MDI/CFC por los DPI y
los MDI/HFA
2. La modalidad de MDI/HFA más interesante
es la desarrollada por la tecnología Modulite
3. La combinación beclometasona/formoterol
(100µg/6µg Modulite) ha demostrado obtener
beneficios equivalentes a las principales
combinaciones previas.

57. Resumen
4. El Protocolo de Montreal ha substituído
progresivamente los MDI/CFC por los DPI y
los MDI/HFA
5. La modalidad de MDI/HFA más interesante
es la desarrollada por la tecnología Modulite
6. La combinación beclometasona/formoterol
(100µg/6µg Modulite) ha demostrado obtener
beneficios equivalentes a las principales
combinaciones previas.

58. Resumen
7. Existe un rationale que haría pensar en una
mayor eficacia sobre pequeñas vías
aéreas/remodelamiento en asma y EPOC.
8. Probablemente el Protocolo de Montréal ha
influido en el renacimiento del estudio de las
pequeñas vías aéreas

59. Gracias