1. La tolerancia inmunitaria se refiere a la falta de respuesta inmune ante la exposición a antígenos propios. Esto se logra mediante mecanismos de tolerancia central y periférica que evitan que los linfocitos T y B reconozcan y respondan a antígenos autólogos. 2. La tolerancia central ocurre en los órganos linfáticos primarios como el timo y la médula ósea, donde los linfocitos inmaduros que reconocen antígenos propios son eliminados

3. Introducción
Tolerancia inmunitaria  falta de respuesta a la exposición de un Ag –O inactivación de Lf
• Tolerógenos o Ag tolerogénicos  Ag que –O tolerancia
 Ag 
• Ag inmunógeno –O resp inmune  inflamación y i.innata
• Ag tolerógeno –⨂ resp inmune
Deficiencia  Ag autógenos  autoinmunidad  no tolera lo propio

4. Características  tolerancia inmunitaria
Tolerancia  en LT y LB
1. Lf que reconocen Ag propios  mueren, se inactivan o cambian su especificidad
La especificidad de ⓡ  reconocen lo propio o extraño sin importar que Lf reaccione contra las ⓒ propias e –O patología
Tolerancia ---⨂ maduración-activación de Ltar
2. Lf inmaduros específicos  reconocen Ag –O Tolerancia  es específica del Ag
Ejemplo
• Pc1  rechazará un injerto de Lc alógeno de Pc2  debido a la diferencia de MHC
• Pero si a Pc1 se le injerta Lc alógeno de Pc2 en la vida neonatal  el Lc alógeno injertado no es rechazado  debido a inmadurez del
sistema inmune  parte de esas Lc alógeno sobrevive e –O tolerancia
• Tolerancia generada  Pc1 receptora aceptará un injerto alógeno de Pc2  pero no injerto alógeno de Pc3  especificidad de tolerancia
Microquimerismo hematopoyético  es persistencia de ⓒ linfáticas alógenas en un anfitrión

5. 3. Tipos de tolerancia:
• Lar inmaduros  órganos linfáticos  tolerancia central
• Lar maduros  zonas periféricas  tolerancia periférica
Tolerancia central ---⨂ resp de LB maduros contra Ag autógenos  en timo para los LT  en m.o para LB
• Timo y m.o  órganos linfáticos centrales (oL oLc)  generadores
Tolerancia periférica ---⨂ Lar por otros mecanismos periféricos
4. Durante maduración de los Lf en oLc se –O Tolerancia central
Lf inmaduros con la presentación del Ag autógenos al ⓡ --O
a) Eliminación clonal o selección negativa  Apoptosis de ⓒ clones especificas
b) Edición del ⓡ  Sustitución de ⓡ de Ag-ar en LB ---⨂ reconocimiento de Ag autógenos
c) Migración de LT CD4+ a la periferia  se diferencian en LT reguladores ---⨂ respuestas a los Ag autógenos
Algunos Ag específicos de timo ---e ⓒ especializadas –O + reconocimiento de Ag autógenos que de Ag extraños
Ag extraños periféricos 
• Son captados en oLp  gL, bazo y mucosas
• No son transportados a oLc

7. 5. Reconocimiento de Ag autógenos –O Tolerancia periférica, cuando 
• Lf maduros son incapaces de responder a Ag autógenos o son inducidos a apoptosis
• LT reguladores ---⨂ activación de LT maduros
Tolerancia periférica  apoya mecanismos centrales, que no pueden eliminar Lfar
6. Propiedades de Ag –O que Lf se activen maduren y reconozcan o toleren el Ag
7. Algunos Ag autógenos pueden ser ignorados por el sistema inmunitario
 debido a que son secuestrados en compartimentos anatómicos y separados del sistema inmunitario
---⨂ reconocimiento de ⓡ del Ag

8. Tolerancia de LT

9. Tolerancia central en LT
Selección negativa de Lfar ---O que LT maduros de oLp que migraron a timo  no responda a los Ag autógenos del
timo
1. Un Ag autógeno ---O selección negativa (eliminación) de LTar por:
• Presencia del Ag autógeno en el timo, o por su llegada a través de vía hematógena
• Afinidad del TCR por el Ag autógeno –O eliminación de Lfar.
Ⓟ propias (circulantes y asociadas a ⓒs)  se procesan y presentan asociadas a M MHC  a APC
tímica.
La Ⓟ AIRE en timo y oLp actúa como factor de transcripción que ---O
• Expresión de Ag tisulares seleccionados para eliminación en el timo
• Producción de Ⓟ que participan en la presentación de Ags autógenos

10. Algunos LT inmaduros  tienen ⓡ para complejos péptido propio-CPH con afinidad elevada
Si estos LT inmaduros entran en contacto con Ags propios en el timo –O apoptosis de 
• LT + dobles en la corteza del timo  CD4+/CD8+  tienen TCR completo ósea ambas cadenas a y b en TCR
• Lf + simples inmaduros en médula  CD4+ o CD8+
Este proceso afecta a los LT restringidos con M CPH clase I (CD8+) y CPH clase II (CD4+)
La selección negativa ---⨂ LT maduros que salen del timo y pueblan oLp responda a los Ag autógenos
Mutación en AIRE ---⨂ la selección negativa –O Sx poliendócrino autoinmunitario (APS)  multisistémica
Sx SPA afecta 
• Paratiroides
• Glándulas suprarrenales
• Islotes pancreáticos

12. 2. LTar CD4+ que sobreviven a la selección negativa  se diferencian en LT reguladores ---⨂
resp v.s Ag autógenos de la periferia
Deficiencia de AIRE 
• ---⨂ eliminación de LTar frente a algunos Ag autógenos en timo
• No --- ⨂ dx de LT reguladores específicos para los mismos Ag autógenos

14. Tolerancia periférica en LT
Mecanismo ---⨂ LT maduros para que no reconozcan Ag autógenos en oLp ---O tolerancia
periférica
La tolerancia periférica se debe a 
1. Anergia
2. Eliminación
3. Supresión de LT

15. 1. Anergia
Anergia  ausencia de reactividad funcional  inducida por el reconocimiento de Ag autógenos
• La exposición de LT CD4+ a un Ag en ausencia de coestimulación y de i.innata ---⨂
reconocimiento de Ag por LT
 Activación completa de LT 
• Señal 1 LTR  reconoce el Ag  una señal prolongada –O alergia
• Señal 2  CD28  reconoce coestimuladores B7-1 y B7-2

17. Alteraciones bioquímicas o génicas –O ↓ capacidad de respuesta de Lf por Ag autógenos ---O anergia
• La anergia ↓ la reactividad de Ltar –O autorreactividad perjudicial
Alteraciones bioquímicas
1. Lf anérgicos ---⨂ transducción de señales en RLT debido a 
• ↓ de ---e de TLR
• RTL –O ↑ reclutamiento M inhibidoras  tirosina fosfatasas
2. El reconocimiento de Ag autógenos –O activación de ubicuitina ligasa (Cb1-b) –O ubiquitinación de
Ⓟ asociadas a TLR  ello las marca para proteólisis por proteosomas y lisosomas –O
• ↓ M transmisoras de señales
• Activación defectuosa de LT

18. Cuando LT reconocen Ag autógenos  ocupan ⓡ inhibidores de CD28+
Fx CD28  finalizar las respuestas de LT
ⓡ CTLA-4 y PD-1 familia de inhibidores de CD28+
CTLA.4
• CTLA-4  compite con CD28 por los coestimuladores B7 ---⨂ reconcimiento de CD28 –O no sinapsis
inmunitaria de LT
• CTLA-4 –O señales inhibidoras –O ↓ transmisión de señales por RLT
• ---⨂ de CTLA-4 –O activación incontrolada de LT –O autoinmunidad sistémica
• Esplenomegalia
• ↑ de tamaño de gL
PD-1 
• PD-1  reconoce ligandos expresados en CPA –O inactivación de LT –O autoinmunidad 
• Nefropatia seudolúpica
• Artritis
• Miocardiopatía autoinmunitaria

22. ⓒ dendríticas  presentan Ag autógenos a LT –O mantenimiento de la tolerancia
 ⓒ dendríticas en reposo o inmaduras presentan Ag autógenos a LT sin señales activadoras ---O
• LT que reconocen estos Ag autógenos, se vuelvan anérgicos
• CPA son las que inician las respuestas de los LT  sin embargo; pueden ser tolerógenas
 Por otro lado cuando Ag de morgs son procesados y presentados –O ↑ expresión de
coestimuladores en CPA –O
• Desaparición de la tolerancia
• Reacciones autoinmunitarias frente a los Ag autógenos tisulares
Ejemplo, sí CD40 ocupa los ⓡ tipo toll de ⓒ dendríticas –O LT reconozcan Ag autogenos

24. 2. Supresión de Lar por LT reguladores
Los LT reguladores (Theg) son un subconjunto de LT CD4+  fx  suprimir las resp inmune y mantener la
autotolerancia
LT reguladores CD4+ ---e cadenas a del ⓡ de la IL-2 (CD25)  deficiencia –O autoinmunidad
Los LT reguladores se generan principalmente por el reconocimiento de Ag autógenos en timo y oLp
La generación y la supervivencia de los LT reguladores dependen de TGF- b e IL-2, y de la coestimulación por la vía
de B7:CD28.
Factor de transcripción  FoxP3 –O dx y fx de LT reguladores.
Deficiencia de FoxP3 –O falta de CD25+ --O autoinmunidades multisistemicas
La cotransferencia de LT reguladores CD25+ ---⨂ autoinmunidad.
Deficiencia CD25+ --O
• Enf inflamatoria intestinal
• Anemia hemolítica autoinmunitaria Ac antieritrociticos y anti-ADN

25. LT reguladores
• Reconocen Ag autógenos
• Son generados por el reconocimiento de los Ag autógenos
• Secretan IL-10 y TGF-b
IL-10 ---⨂ fx de MQ y ⓒ dendríticas.
TGF-b --⨂ resp de Lf y MQ
 Deficiencia en dx de LT reguladores --O
• Diabetes tipo 1
• Esclerosis múltiple

26. El ⓡ  fosforila factores de transcripción SMAD –O formación de SMAD4  regula transcripción de TGF-b
TGF-b 
 --O producción de IgA mediante la inducción de un cambio hacia ese isotipo en los linfocitos B.
• La IgAAc inmunidad de mucosas
 --O síntesis de colágeno y ⓩ modificadoras de la matriz en los MQ y los fibroblastos  angiogenia
 Junto con IL-1 y la IL-6 --O dx de  TH17
 ⨂ dx de TH1 y TH2
MQ, DENDRITICAS, LT reguladores TH1 yTH2  producen  La IL-10
Retroalimentacion negativa, MQ secretan  IL-10
⨂ fx de MQ y ⓒ dendríticas  secretan IL-12 –O IFN-g  inmunidad a morgs ⓘ
⨂ expresión de coestimuladores y M MCH clase II en  ⓒ dendríticas y MQ.
⨂ activación del LT -----⨂ reacciones inmunitarias celulares.

29. 3. Eliminación de LT mediante apoptosis
LT que reconocen Ag autógenos sin inflamación
o que son estimulados repetidamente con Ags
mueren por apoptosis.
• Hay 2 vías principales de apoptosis –O
eliminación de los LT por  Ag autógenos

30. Vía mitocondrial  intrínseca
BcI-2en LB ---O apoptosis.
Proapoptósicos
Antiapoptósicos  Bcl-2 y Bcl-X1 ---⨂ Bax y Bak  mantiene intacta la mitocondria
Falta de factor de crecimiento o alteración del ADN –O
Bcl-2-BH3 (detectores del estrés celular) –O unión de Bim a Bax y Bak  estas se insertan en la ⓜ
mitocondrial ext –O ↑ de la permeabilidad –O salida de citocromo c –O activación de caspasas 9 –O
apoptosis
ⓡ ⓡ ⓡ ⓜ ⓜ ⓜ ⓘ ⓘ ⓘ ⓘ ⓔ ⓒ ⓒ ⓒ ⓗ ⓝ ⓩ ⓩ ⓩ ⓩ ↑ ↑ ↑ ↓ ↓ ↓ ↓ ⨂ ⨂ Ⓟ Ⓟ Ⓟ Ⓟ

31. Vía del receptor mortal  extrínseca
ⓡ Fas (CD95) (homologos de ⓡ para TNF) se unen a su ligando FasL que son homólogos a TNF.
La estimulación repetida de los LT --O apoptosis
 LT CD4+  Los ⓡ se oligomerizan y activan Ⓟ adaptadoras citoplásmicas, que se ensamblan y escinden
la caspasa 8 –O apoptosis de Ltar
Estas alteraciones son reconocidas por ⓡ de fagocitos, y las ⓒ apoptósicas son engullidas y eliminadas con
rapidez, sin desencadenar en ningún momento una respuesta inflamatoria del anfitrión.
Defectos de expresión de Fas o con mutaciones de FasL –O enfermedades autoinmunitarias similares a lupus
eritematoso sistémico
Esta vía participa en –O eliminación de los linfocitos B autorreactivos

32. Tolerancia periférica en los LT CD8+
LT CD8+ reconocen pps asociados M PCH clase l  sin coestimulación, i.innata ni LTC –O LT CD8+ se hagan
anérgicos
LT reguladores CD25+ ---⨂ activación de LT CD8+
• Los LT CD8+  expuestos Ag autógenos  sufren apoptosis pero no esta implicado el ⓡ Fas  apoptosis directa

34. Cantidad Las dosis optimas varian para diferentes Ags Dosis elevedas

35. Tolerancia de LB
La tolerancia en los LB es necesaria para mantener la falta de respuesta a Ag autógenos
independientes del timo, como los polisacáridos y los lípidos.
La tolerancia del LB ---⨂ resp Ag-Ac proteínicos

36. Tolerancia central en los linfocitos B
LB inmaduros que reconocen Ag autógenos en la m.o con afinidad alta  cambian su especificidad o son eliminados.
Edición del receptor –O eliminación de LB maduros
1. Si los LB inmaduros reconocen Ag autógenos de m.o y  se entrecruzan ⓡ de Ag en cada LB –O señales
2. Señales de reconocimiento de Ag autógenos –O LB reactivan  RAG1 y RAG2 –O recombinación VJ de la cadena ligera k. de Ig
3. Un segmento Vk en sentido 5’ a la unidad VkJk ya reordenada se une a un Jk situado en sentido 3’.
4. Como resultado de ello, se elimina el exón VkJk reordenado antes en el LBar inmaduro y se expresa una nueva cadena ligera de Ig, lo
que crea un ⓡ del LB con una nueva especificidad.
Eliminación. Si la edición fracasa, los LB inmaduros mueren por apoptosis
Anergia. Si los LB en dx reconocen Ag autógenos débilmente  LB pierden su capacidad de respuesta funcional (anérgica)
–O salida de m.o.
Anergia es –O por:
• ↓ de ---e del ⓡ para el Ag
• ⨂ de las señales producidas por el ⓡ para el Ag.

38. Tolerancia periférica en el linfocito B
Los LB maduros que reconocen Ag autógenos en los tejidos periféricos sin LTC –O ↓ su capacidad funcional o sufren
apoptosis
Deficiencia de LTC (anérgicos o ausencia) –O falta de señales, o si los Ag autógenos son no proteínicos.
Anergia y eliminación
Ag autógenos –O LBar ---⨂ capacidad de respuesta por  BAFF/BLys –O no pueden competir eficientemente con
los LB vírgenes
• Los LB que se unen con avidez alta a Ag autógenos en la periferia  muerte apoptósica  vía mitocondrial independiente
de GF
• Mutación de Ig de centros germinales –O generación de LBar  interactúan con FasL –O apoptosis
Señales de los ⓡ inhibidores
LB que reconocen Ag autógenos con ↓ afinidad  no responden a la unión de varios ⓡ inhibidores a sus ligandos.
La fx de estos ⓡ inhibidores es determinar un umbral para la activación del LB, que permita las respuestas a los Ag
extraños con la ayuda del LT o la i.innata, pero no las respuestas a Ag autógenos

40. Tolerancia  por Ag proteínicos

41. TOLERANCIA  por Ag extraños
Los Ag extraños pueden administrarse de forma que induzcan preferentemente tolerancia en lugar de respuestas
inmunitarias.
En general
• Ag proteínicos por vía subcutánea o intradérmica con adyuvantes –O inmunidad
• ↑ dosis de Ag por vía sistémica sin adyuvantes --O tolerancia
Adyuvantes –O
• Resp i.innata
• ---e de coestimuladores en APC
Sin señales de adyuvantes  LT reconocen al Ag 
• Se vuelven anérgicos o mueren
• O se diferencian en LT reguladores
Tolerancia oral  Admi oral de un Ag –O supresión de las resp i.humoral y celulares sistémicas debido a inmunización de
Ag
Infecciones persistentes Clones de LT específicos frente al virus  no responden normalmente y son incapaces de
erradicar la infección.
Agotamiento clonal clones de LT específicos frente al Ag responden inicialmente, ulterior  se vuelven anérgicos o
«agotados» --O infecciones patógenas
VIH  ↑ de ⓡ inhibidores PD-1  en LT CD8+ específicos frente a los virus

42. Cantidad Las dosis optimas varian para diferentes Ags Dosis elevedas

44. Patogenia de la autoinmunidad
Se debe a Deficiencia de los mecanismos de tolerancia frente a lo propio en los LT o LB, --O desequilibrio entre
activación del Lf --- mecanismos de control
• Inactivación o eliminación de LTar ulterior a su maduración
• APC se activan de forma que los Ag autógenos se presenten al sistema inmunitario de forma inmunógena.
–O pérdida de la tolerancia frente a lo propio
Mecanismos de reacciones autoinmunitarias 
• Defectos en la eliminación (selección negativa) de los LT o B o en la edición del receptor en los LB durante la maduración
de LT yLB en oLg
• # y fx defectuosos de los LT reguladores
• Apoptosis defectuosa de LTar maduros
• Fx inadecuada de ⓡ inhibidores
• Activación de las APC, que supera los mecanismos reguladores –O activación excesiva de LT

45. LTC 
• LTC son los reguladores de las resp inmunes frente a Ⓟ y Ag autógenos (Ⓟ) implicados en las resp
autoinmunes  con lesión tisular debido a reacciones inmunitarias celulares.
• Las alteraciones en el LTC –O producción de autoAc , porque los LTC son necesarios para producir Ac de
afinidad alta v.s Ag proteínicos.
 Enfermedades autoinmunes tienen nexos con el complejo HLA y la fx de M MHC es presentar Ag
peptídicos a LT

46. Factores que contribuyen al dx de autoinmunidad 
• Propensión génica
• Desencadenantes ambientales,  infecciones y lesión
tisular local
Sumando genes predisponentes –O lesión tisular

47. • Las infecciones y la lesión tisular  alterar la forma en que los Ag autógenos se muestran al sistema
inmunitario 
• ⨂ tolerancia frente a lo propio
• activación de LTar
Las enfermedades autoinmunes pueden ser sistémicas o específicas de órganos, dependiendo de la
distribución de los autoAg que se reconozcan.
Ejemplos 
Inmunocomplejos circulantes “nucleoproteínas autógenas y Ac específicos” –O enfermedades sistémicas
• Lupus eritematoso sistémico (LES)
AutoAc o resp de LT v.s Ag autógenos restringidas –O Enf especificas de órgano
• Miastenia grave
• Diabetes del tipo 1
• Esclerosis múltiple.

48. Propagación del epítopo Ag autógenos desencadenan reacciones persistentes –O mecanismos
de amplificación de la resp
Caracteristicas de enf autoinmunes 
• Crónicas
• Progresivas
• Se perpetúan a sí mismas
Mecanismos efectores –O lesión tisular –O enf autoinmunes
• Inmunocomplejos
• AutoAc circulantes
• LTar

50. Predisposición a la inmunidad
Características generales de la propensión génica.
• La mayoría de las enfermedades autoinmunes son rasgos poligénicos complejos  se
heredan múltiples polimorfismos –O propensión a la enfermedad  genes + factores
ambientales –O enfermedad
Cada polimorfismo génico –O contribución distinta al dx de enfermedades autoinmunes
particulares

51. Asociación de alelos del MHC a la autoinmunidad
Genes del MHC  se asocian a la autoinmunidad

52. 1.Genes de clase I (MHC-I): determinan glucoproteínas de membrana que aparecen en
casi todas las células nucleadas, que sirven para presentar Ags peptídicos de células propias
alteradas a los linfocitos T citotóxicos (TC).
2.Genes de clase II (MHC-II): determinan glucoproteínas de membrana de células
presentadoras de antígeno (macrófagos, células dendríticas, linfocitos B), y que sirven para
presentar antígenos peptídicos a linfocitos T coadyuvantes (colaboradores; TH).

53. Polimorfismos en genes diferentes al HLA asociados a la
autoinmunidad
Características generales de estos genes.
1. Diferentes polimorfismos pueden proteger contra el dx de la enfermedad o ↑ la incidencia
2. Los polimorfismos asociados a enfermedades se localizan, a menudo, en regiones de los
genes no codificadoras.

55. Enfermedades autoinmunes humanas 
PTPN22.  variante en tirosina fosfatasa PTPN22, se asocia a la enfermedades autoinmunes
• Artritis reumatoide
• Diabetes del tipo 1
Esta fosfatasa activada –O a señales más débiles en el receptor del LT y LB –O tolerancia central o
periférica defectuosa en los LB y LT.
NOD2.  es un detector citoplasmático de peptidoglúcanos de pared bacteriana y se expresa en
múltiples tipos celulares, como las células epiteliales intestinales.
Polimorfismo –O ↓ fx de NOD2 –O resp infeicaz v.s morgs intestinales.
Morgs atraviesan epitelio intestinal e –O inflamatoria crónica  Enf de Crohn

56. • • Insulina  diabetes del tipo 1
Sí la insulina se expresa en  ↓ cantidades en timo debido a polimorfismos –O LT específicos frente a la
insulina en dx pueden no sufrir la selección negativa
LT sobreviven en el repertorio inmunitario maduro y son capaces de atacar a las células 3 del islote
productoras de insulina y causar diabetes
• • CD25. Los polimorfismos que afectan a la expresión del CD25 la cadena a del ⓡ para IL-2 se
asocian a 
• Esclerosis múltiple
• Diabetes del tipo 1

57. • • Receptor para la IL-23 (IL-23R).  polimorfismos en el ⓡ para la IL-23 protegen
v.s dx de enfermedad:
• Inflamatoria intestinal
• Psoriasis cutánea
La IL-23  ⨂ dx de TH17 –O las reacciones inflamatorias  intestinal y mucosa
• • ATG16.  polimorfismos  se asocian a la enfermedad inflamatoria intestinal.
ATG16 es implicadas en la autofagia, una respuesta celular a la privación de nutrientes –
O ⓒ privada «se come» sus propios orgánulos para conseguir sustrato para generar energía
y para su metabolismo.
El proceso de autofagia  destrucción de los microbios que han entrado en el citoplasma