1) El Mofetil Micofenolato (MMF) inhibe la proliferación de células inmunes y no inmunes mediante la inhibición de la síntesis de purinas necesarias para la proliferación celular. 2) Un estudio clínico evaluó el uso de MMF como tratamiento de mantenimiento en 9 pacientes con nefritis lúpica y encontró una reducción significativa de la proteinuria, la presión arterial y las dosis de corticoides requeridas, con buena tolerancia al fármaco. 3) Los resultados sugieren que el

1. Lupus y Mofetil Micofenolato Dra. Melania Kurdián Centro de Nefrología – Hospital de Clínicas “Dr. Manuel Quintela”

2. Porqué el Mofetil Micofenolato puede ser una opción? Mecanismo de acción: El Mofetil Micofenolato (MMF) es hidrolizado a su principio activo: el Ácido Micofenólico. Este ácido es un inhibidor potente, reversible y no competitivo de la enzima Inosín 5 Fosfato Deshidrogenasa, que interviene en la síntesis “de novo” de la purinas (Guanosín trifosfato), necesaria para la producción de ADN y la proliferación celular. Tiene una acción antiproliferativa sobre células inmunes y no inmunes

3. En la células inmunes: Inhibe selectivamente la proliferación de linfocitos T y B y monocitos/macrófagos. Disminuye la expresión de las moléculas de adhesión (selectinas) en linfocitos y monocitos/macrófagos al inhibir su glicosilación. Esto determina: Inhibición de la migración de linfocitos y monocitos/macrófagos desde la circulación a la zona de inflamación y su adhesión y activación del endotelio. Inhibición de la interacción entre las células presentadoras de antígeno y el linfocito. Inhibición de la interacción del linfocito efector y las células “blanco”.

4. En la células no inmunes: Inhibe la proliferación de las células musculares lisas de los vasos sanguíneos  disminuye la hipertrofia intimal e hiperplasia de la media. Inhibe la proliferación de células mesangiales y su diferenciación a miofibroblastos. Inhibe la proliferación de células tubulares.

5. Progresión de la Lesión Renal Mecanismos Inmunológicos Respuesta Inmune inapropiada Infiltración linfocitos/macrófagos Linfocitos T activación/proliferación Lesión intersticial Lesión glomerular Fibroblastos/Miofibroblastos Fibrosis Renal Proliferación de células mesangiales Ang II TGF  Activación del complemento Citoquinas Moléculas de adhesión Factores de crecimiento Angiotensina II (Ang II)

6. Progresión de la Lesión Renal Mecanismos no Inmunológicos Stress mecánico Angiotensina II (Ang II) Citoquinas Moléculas de adhesión Factores de crecimiento Otras Infiltración linfocitos/macrófagos Linfocitos T activación/proliferación Lesión intersticial Lesión glomerular Fibroblastos/Miofibroblastos Fibrosis Renal Injuria podocitaria primaria Lesión de la barrera glomerular Alteraciones genéticas/bioquímicas Proliferación de células mesangiales Ang II TGF 

7. Ha demostrado su eficacia y seguridad en Trasplante para evitar el rechazo agudo y recientemente en el tratamiento de la Nefropatía Crónica del Injerto. Ha sido utilizado con buenos resultados en el tratamiento de diversas enfermedades autoinmunes como: Psoriasis, Anemias Hemolíticas, Artritis Reumatoidea, Miastenia, Uveítis. Estudios clínicos han evidenciado su efectividad en el tratamiento de algunas NP mediadas por mecanismos inmunológicos como: Vasculitis, Nefropatía IgA y Membranosa. Ha demostrado su eficacia en modelos animales de LES: diminuye la síntesis de autoanticuerpos, mayor sobrevida, retrasa la aparición de GN, disminuye su severidad.

8. Estudios clínicos han mostrado su efectividad en el tratamiento de la Nefritis Lúpica Proliferativa tanto en la fase de inducción de la remisión como en la fase de mantenimiento: M.A. Dooley y col, JASN 10: 833-839, 1999 T.M. Chan y col, NEJM 343(16): 1156-1162, 2000 G. Contreras y col, NEJM 350(10): 971-980, 2004

9. Tratamiento de Mantenimiento de la Nefritis Lúpica con Mofetil Micofenolato Una Opción Terapéutica Efectiva Centro de Nefrología - Hospital de Clínicas Departamento de Fisiopatología - Facultad de Medicina Universidad de la República Caorsi, H.; Kurdián, M.; Gadola, L.; Rodríguez, R.; Mier, C.; Noboa, O.; González, F.

10. Objetivo En el tratamiento de mantenimiento de la NL con MMF evaluar: La respuesta terapéutica La dosis de corticoides asociada necesaria para mantener la remisión La aparición de efectos adversos del MMF

11. Pacientes y Métodos Se incluyeron en forma prospectiva pacientes con diagnóstico histológico de NL tratados previamente con Corticoides, CF y/o AZA con una o más de las siguientes características: Persistencia de actividad renal moderada con AZA y dosis elevadas de PDN. Requerimiento de dosis elevadas de PDN (20 a 30 mg/día) para mantener una remisión sostenida. Efectos secundarios severos de los corticoides y/o de la AZA.

12. Pacientes y Métodos Los pacientes fueron tratados con MMF Cell Cept ® 250 mg/día al inicio aumentando hasta 2 gr/día con el objetivo de mantener el sedimento urinario inactivo y sin efectos secundarios gastrointestinles o hematológicos. La dosis de PDN se modificó de acuerdo a la actividad del lupus. Los inhibidores de la enzima de conversión y los antagonistas de los receptores de la angiotensina no fueron introducidos ni modificadas sus dosis durante el estudio.

13. Se realizó seguimiento mensual clínico y paraclínico para evaluar la actividad: Del LES: Anticuerpos AntiDNAn. C3 y C4. De la nefropatía: Creatininemia (Cp). Proteinuria/día (Pu). Microhematuria. Pacientes y Métodos

14. Se realizó Estudio de la Función Tubular previo al tratamiento y al final del seguimiento: Determinación de proteinuria de bajo peso molecular (PBPM) por HPLC. Osmolaridad urinaria en ayuno hídrico. Bicarbonatemia venosa. Glucosuria. Potasemia y potasiuria Pacientes y Métodos

15. Análisis Estadístico Se realizó test de “t” para muestras pareadas o test de Fisher según el caso.

16. Resultados

17. 1. Características de la Población Pacientes Edad (años) NL Tiempo de evolución (meses) Tipo OMS Tratamiento previo CF AZA 1 54 15 Vb No Si 2 36 84 IV Si Si 3 43 79 IV Si Si 4 35 70 Vb No Si 5 23 52 IV No Si 6 26 61 IV Si Si 7 36 167 IV Si Si 8 42 99 IV Si Si 9 45 137 Vb No Si 37,8 ± 9,6 85 ± 45,3

18. 2. Tratamiento Pac. Indicación de MMF Dosis MMF (mg/día) Tiempo de Tratamiento (meses) Prednisona Dosis inicial (mg/día) Prednisona Dosis final (mg/día) 1 Cataratas y dosis de mantenimiento de PDN elevada 500 8 20 5 2 Cushing, cataratas, osteopenia severa y Pu persistente 1000 7 10 5 3 Dosis acumulativa de CF y de mantenimiento de PDN elevadas y retinitis por AZA 2000 14 30 10 4 Actividad del LES persistente (plaquetopenia) y dosis de mantenimiento de PDN elevada 500 19 20 5 5 Cushing, leucopenia por AZA, Pu persistente y dosis de mantenimiento de PDN elevada 1000 11 30 10 6 Leucopenia por AZA e infecciones severas (Meningitis a criptocococo y Herpes Zoster) 500 8 15 7.5 7 PU persistente y dosis acumulativa de PDN elevada 500 7 10 5 8 Leucopenia por AZA y dosis acumulativa de PDN elevada 250 8 15 5 9 Osteonecrosis bilateral de MMII y MMSS, Pu y microhematuria persistentes 1000 8.5 5 5 805 ± 527 R 250 - 2000 10 ± 4 R 7 - 19 16.67 ± 8.7 R 5 - 30 6.39 ± 2.2 R 5 - 10

19. 3. Evolución Inicial Final p Proteinuria (g/día) 1.6 ± 1.29 R: 0 - 3.7 0.88 ± 1.07 R: 0 - 2.89 < 0.05 Microhematuria 6 pac 1 pac Creatininemia (mg/dl) 0.93 ± 0.16 R: 0.7 - 1.09 0.99 ± 0.16 R: 0.87 – 1.4 NS PAS (mmHg) 125,56 ± 15.7 R: 100 -150 99.11 ± 33.89 R: 90 – 130 < 0.05 C3 (90-180 mg/dl) 89.78 ± 22.5 R: 71 - 144 104.62 ± 46 R: 70 - 213 NS C4 (10-40 mg/dl) 13 ± 4.95 R: 4 - 20 15.75 ± 11.86 R: 6 - 43 NS Ac anti DNAn 37.78 ± 53.3 R: 0 - 160 45.56 ± 106 R: 0 - 320 NS Alteraciones tubulares 4 pac 1 pac PBPM 5 pac 7 pac

20. Variación de la Proteinuria con el Tto. p < 0,02 Pre Ultimo Pac. Tratamiento control 1 3,7 0 2 1,35 0,57 3 2,7 0 4 0,1 0 5 2,57 0,42 6 0 0,46 7 1,38 0 8 0 0 9 2,6 1,6 1,58 ± 1,23 0,42 ± 0,52 Línea de tendencia

21. Variación de la PAS con el Tratamiento p < 0,05

22. Variación de la Dosis de Prednisona con el Tratamiento p < 0,05

23. En Suma: La proteinuria, la PAS y el requerimiento de corticoides disminuyeron significativamente con el tratamiento con MMF. No hubo variación en la creatininemia ni en los parámetros humorales de actividad lúpica. Previo al tratamiento 4/8 pacientes presentaban alteraciones funcionales tubulares, 3 pac las corrigieron totalmente y 1 pac en forma parcial. Se observó PBPM en 5/7 pac previo al tratamiento y en 7/7 pac en el último control.

24. Actividad de la Enfermedad y Complicaciones 1/9 pac: empuje moderado de la actividad renal que revirtió rápidamente con el aumento de la dosis de PDN por un corto período y del MMF. 1/9 pac: celulitis de cara. 1/9 pac: intolerancia digestiva que desapareció al descender la dosis del MMF. 2/9 pac: alteraciones leves de las enzimas hepáticas

25. Conclusiones El MMF se mostró como una medicación efectiva y segura en el tratamiento de mantenimiento de la NL Se logró un adecuado control de la actividad lúpica, con descenso de la proteinuria y de la presión arterial. El MMF permitió disminuir la dosis de corticoides. Son necesarios estudios prospectivos con mayor número de pacientes y seguimiento más prolongado para evaluar el mantenimiento de la remisión y la evolución de la función renal a largo plazo.