Sesión Clínica Intercentros de la Unidad Intercentros-Interniveles de Farmacia de Granada 2011-2012

1. Carolina Alarcón Payer
Servicio de Farmacia
Hospital Universitario Virgen de las Nieves

2. DEFINICIÓN
Trastorno neurológico crónico debido a la incapacidad del cerebro
para regular el ciclo vigilia-sueño.
Se piensa que la narcolepsia resulta de alteraciones de mecanismos
que regulan el sueño REM.

3. EPIDEMIOLOGÍA
• En España: 30 000 casos de narcolepsia
• Sólo el 5% están diagnosticados y tratados correctamente
• Prevalencia similar a la Esclerosis Múltiple
• Latencia desde el comienzo de los síntomas hasta el diagnóstico: 14 años
• Afecta igual a hombres que a mujeres
• Los síntomas aparecen antes de los 35 años en el 90% de los pacientes

4. SÍNTOMAS (I)
SOMNOLENCIA DIURNA EXCESIVA
• Síntoma más experimentado por los pacientes
• Se quedan dormidos involuntariamente en cualquier momento
• Varía a lo largo del día, predominando en situaciones de inactividad
• Mejoría tras una breve siesta
CATAPLEJÍA
• Episodios súbitos de atonía muscular desencadenados por emociones
• Síntoma más específico de la enfermedad
• El paciente permanece consciente durante el episodio
• Contienen su personalidad y emociones
• Se asemeja a la atonía muscular del sueño REM

5. SÍNTOMAS (II)
PARÁLISIS DEL SUEÑO
• Imposibilidad de moverse o hablar al inicio del sueño o al
despertarse
• Se asocia a sensación intensa de miedo
• Recuperación rápida tras el episodio
ALUCINACIONES (Generalmente visuales y frecuentemente
atemorizantes)
• Hipnagógicas: Al inicio del sueño
• Hipnopómpicas: Al despertarse
SUEÑO NOCTURNO FRAGMENTADO
CONDUCTAS AUTOMÁTICAS

6. GENÉTICA
Neuromoduladores peptídicos  hipocretinas u orexinas
Producidas por un grupo de neuronas localizadas en las zonas
implicadas en la regulación de los ciclos de sueño y vigilia.
El descubrimiento de los genes de hipocretina ha permitido la
investigación sobre la fisiopatología de esta enfermedad y nuevas
opciones de tratamiento
Se ha confirmado que pacientes con narcolepsia presentan unos
niveles de hipocretina inferiores a la población general, debido a
una práctica ausencia de neuronas hipocretinérgicas en el
hipotálamo posterior.
Alelo HLA clase II: DQB1*0602 confiere una fuerte susceptibilidad a
la narcolepsia,
Nishino S, Ripley B, Overeem S, et al. Hypocretin (orexin) deficiency in human narcolepsy. Lancet 2000;355:39–40.
Joachim Hallmayer et al. Narcolepsy is strongly associated with the TCR alpha locus. Nat Genet. 2009 June; 41(6): 708–711.
Thannickal TC; Nienhuis R; Siegel JM. Localized loss of hypocretin (orexin) cells in narcolepsy without cataplexy.
SLEEP 2009;32(8):993-998.

7. Estructura cristalina de HLA-DQ 0602 en unión con el péptido
hipocretina (orexina). HLA-DQ 0602 confiere una fuerte
susceptibilidad a la narcolepsia, a la vez que protege contra la
diabetes tipo I.
Siebold C, et al. "Crystal structure of HLA-DQ0602 that protects against type 1 diabetes and
confers strong susceptibility to narcolepsy.” ProcProc Natl Acad Sci U S A. 2004 feb 17;101(7)

8. DIAGNÓSTICO
Un exámen clínico y antecedentes médicos exhaustivos
POLISOMNOGRAMA (PSG): Detecta anormalidades del ciclo del sueño
TEST DE LATENCIA MÚLTIPLE DEL SUEÑO (MSLT): Determina el
tiempo que tarda una persona en quedarse dormida y las etapas de
sueño REM que logra alcanzar
Determinación del Sistema HLA
HIPOCRETINA EN LCR

9. TRATAMIENTO (I)
No tiene cura y el objetivo es controlar los síntomas
TRATAMIENTO NO FARMACOLÓGICO
• Higiene del sueño
• Siestas cortas programadas en los momentos de mayor somnolencia
• Organización de la vida social y laboral

10. TRATAMIENTO (II)
TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO
EXCESIVA SOMNOLENCIA DIURNA
Modafinilo (MODIODAL®)
Neuroestimulante promotor de la vigilia
Dosis: 200 - 400 mg/día
Inducción enzimas citocromo p450
Menor potencial de abuso que el Metilfenidato
Metilfenidato
Estimulante del SNC
20 - 40 mg/día
Mecanismo y efectos secundarios similar a
anfetaminas

11. TRATAMIENTO (III)
CATAPLEJÍA
Antidepresivos Tricíclicos: Clomipramina 10 - 150 mg/día
ISRS: Fluoxetina 20 - 80 mg/día
Oxibato sódico (XYREM)
Depresor del SNC que reduce la excesiva somnolencia diurna
y la cataplejía en pacientes que presentan narcolepsia y
modifica la arquitectura del sueño reduciendo el sueño
nocturno fragmentado.
4,5 - 9 g/día
Potencial de abuso y dependencia
EFNS guidelines on managment of narcolepsy. M. Billiard y cols. European Journal of Neurology 2006; 13 (10):1035-1048
Emmanuel Mignot, MD, Seiji Nishino, MD. Emerging Therapies in Narcolepsy-Cataplexy. Sleep, 2005; 28:754-763

12. OXIBATO SÓDICO (XYREM) Gamma hidroxibutirato sódico o GHB sódico
Primer producto autorizado por la
estadounidense Food & Drug Aministration
(FDA) y la Agencia Europea del Medicamento
(EMEA) de eficacia demostrada en el
tratamiento de la cataplejía relacionada con
la narcolepsia.
• Mecanismo de acción desconocido
• Aumenta las fases 3 y 4 del sueño y reduce la frecuencia de inicio de
periodos de sueño REM
• La dosis inicial recomendada es de 4,5 g/día de oxibato de sodio repartida
en dos dosis iguales de 2,25 g/dosis.
• Tiene potencial para inducir DEPRESIÓN RESPIRATORIA

13. • Efectos adversos más frecuentes:
Mareos, náuseas, dolor de cabeza, depresión, confusión, sonambulismo,
enuresis nocturna
• Farmacocinética NO LINEAL
• Se absorbe rápidamente pero de forma incompleta
• Las comidas ricas en grasas disminuyen su absorción
• Biodisponibilidad absoluta del 25%
• Su principal vía de metabolización es el CICLO DE KREBS y
secundariamente por b-oxidación
• Menos del 5% del fármaco se excreta inalterado en orina
• Ingesta diaria adicional de sodio de 0,75 g – 1,6 g
Ficha técnica del medicamento EMEA
Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del Hospital Universitario Virgen de las Nieves

14. Características comparadas con otros medicamentos
con la misma indicación (I)
CATAPLEJÍA
Características comparadas con otros medicamentos similares
Medicamento OXIBATO IMIPRAMINA / FLUOXETINA/
CLOMIPRAMINA FLUVOXAMINA
Posología 4,5 g / noche hasta un 10 -75 mg 20 – 60 mg
máximo de 9 g al día 20 -200 mg
Vía Oral Oral Oral
Características Inicio de acción a las 8 o 12 Muchos efectos Menos activa que los
diferenciales semanas. Mejor desarrollo secundarios. antidepresivos
clínico. Evidencias discutibles. tricíclicos, pero mejor
Muy caro (389.90 euros) Muy barato (3-7 euros) toleradas.
Son necesarias dosis
más altas que las
habituales

15. Características comparadas con otros medicamentos
con la misma indicación (II)
SOMNOLENCIA DIURNA EXCESIVA
Características comparadas con otros medicamentos similares
Medicamento OXIBATO MODAFINILO ANFETAMINAS METILFENIDATO
Posología 4.5 g / noche hasta un 100 - 400 mg al día en De 15 a 20 mg diarios 10-60 mg en dosis
máximo de 9 g al día dos dosis en una única toma única diaria
incrementando hasta
los 60 mg
Vía Oral Oral Oral Oral
Características No de primera Recomendado en las No son de indicación De segunda elección
diferenciales elección. No aprobado guías como de en la actualidad. Se en las GPC
en Europa para esta primera elección recomiendan
indicación. tratamiento de un
Puede combinarse máximo de cuatro
con modafinilo semanas. Poca
evidencia

16. ENSAYOS CLÍNICOS
1. The U.S. Xyrem Multicenter Study Group. A randomized, double blind, placebo controlled multicenter trial
comparing the effects of three doses of orally administered sodium oxybate with placebo for the treatment
of narcolepsy. Sleep 2002; 25(1):42-49
 Diseño: Ensayo multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, comparado
con placebo para evaluar la eficacia de tres dosis de oxibato a corto
plazo.
 Nº de pacientes: 136 narcolépticos con 3-249 ataques de cataplejía
semanales (mediana 21 ataques/semana).
 Variable principal de eficacia: Reducción del número de ataques de
cataplejía semanales
 Tratamiento: oxibato 3 g, 6 g, 9 g/día o bien, placebo, dividido en 2
dosis iguales, la primera antes de acostarse y la segunda 2.5-4 horas
después, durante 4 semanas.
 Resultados: Comparado con placebo, los ataques de cataplejia
disminuyeron significativamente con las dosis de 6 (p= 0.0529) y 9
g/día (p= 0.0008).

17. 2. The U.S. Xyrem Multicenter Study Group. Sodium oxybate demonstrates long-term efficacy for the
treatment of cataplexy in patients with narcolepsy. Sleep 2004;5:119-123
 Diseño: Ensayo multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, comparado
con placebo para evaluar la eficacia a largo plazo de oxibato.
 Nº de pacientes: 55 narcolépticos en tratamiento continuo con
oxibato durante al menos 6 meses (rango 7-44 meses y media de 21
meses); con dosis 6-9 g/día.
 Variable principal de eficacia: frecuencia de ataques catapléjicos
registrada por los pacientes.

18.  Tratamiento: El estudio duró 4 semanas;
• Durante las 2 primeras, todos los sujetos continuaron con oxibato de
forma simple ciego, en la que registraron la frecuencia de ataques de
cataplejía.
• Durante las siguientes dos semanas se inició una fase doble ciego, de
paradigma de retirada, en la que 26 pacientes fueron randomizados a
seguir en tratamiento con oxibato y 29 cambiaron a placebo.
 Resultados:
• En el grupo placebo se observó un incremento significativo en el
número de ataques de cataplejía (21 de media, p<0,001) que fue
gradual (4,2 en la semana 1 y 11,7 en la semana 2).
• No se observó ningún cambio en la frecuencia de ataques de
cataplejía en el grupo tratado con oxibato sódico.
• Este incremento gradual de la frecuencia de ataques de cataplejía en
el grupo placebo indica la ausencia de cataplejía de rebote y la
ausencia de un evidente síndrome de abstinencia al suspender el
oxibato sódico de forma brusca.

19. 3.- The U.S. Xyrem Multicenter Study Group. Further evidence supporting the use of sodium oxybate for the
treatment of cataplexy: a double blind, placebo controlled study in 228 patients. Sleep 2005;6:415-421.
 Diseño: Ensayo multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, comparado
con placebo para evaluar la eficacia de tres dosis de oxibato.
 Nº de pacientes: 228 con narcolepsia y cataplejía (mediana 21
ataques/semana).
 Variable principal de eficacia: Reducción del número de ataques de
cataplejía semanales.
 Tratamiento: Oxibato 4.5 g, 6 g, 9 g/día o bien, placebo, dividido en 2
dosis iguales, la primera antes de acostarse y la segunda 2.5-4 horas
después, durante 8 semanas.

20.  Resultados:
Variable principal Oxibato 4,5 g/día Oxibato 6 g/día Oxibato 9 g/día Placebo
Reducción de ataques
cataplejía (%) 57% 65% 84.7% 21.3%
p (respecto al placebo) p=0.003 p=0.002 p<0.001 -
 El oxibato es eficaz para tratar la cataplejía en sujetos con
narcolepsia.
 La magnitud del efecto fue mayor con la dosis de 9 g/día, aunque
también se vió beneficio con dosis menores (6 e incluso 4,5 g/día).

21. 4.- The U.S. Xyrem Multicenter Study Group. A 12 month, open label, multicenter extension trial of orally
administered sodium oxybate for the treatment of narcolepsy. Sleep 2003;26(1):31-35.
 Diseño: Estudio de extensión del ensayo 1,
abierto, multicéntrico de 12 meses de
duración para evaluar la seguridad y
eficacia de oxibato sódico a largo plazo.
 Nº pacientes: 118 pacientes narcolépticos,
previamente implicados en el ensayo 1.
 Tratamiento: 6g de oxibato sódico dividido
en 2 dosis iguales, la primera antes de
acostarse y la segunda 2.5-4 horas
después. La dosis se podía incrementar o
disminuir 1,5g a intervalos de 2 semanas
según la respuesta al fármaco o efectos
adversos, pero manteniéndose dentro del
rango de 3 a 9 g cada noche.
 Resultados: El oxibato sódico a dosis de 3-
9g produjo una mejoría significativa en
todos los síntomas de la narcolepsia. Los
efectos adversos fueron leves y los
pacientes no mostraron ningún signo de
tolerancia.

22. Se comprueba la eficacia del oxibato sódico para mejorar los síntomas
cardinales de la narcolepsia-cataplejía
El fármaco suele ser bien tolerado y los efectos secundarios son en la
mayoría de intensidad leve o moderada, y raramente ocasionan el
abandono del tratamiento.
Aunque ha sido una sustancia utilizada como droga recreacional, en los
pacientes narcolépticos tratados de forma controlada no se ha dado ningún
caso de dependencia ni abuso de la medicación.
El oxibato sódico puede considerarse como un fármaco de primera línea en
el tratamiento de la narcolepsia-cataplejía.
M. Billiard, C. Bassetti, Y. Dauvilliers, L. Dolenc-Groselj, G. J. Lammers, G. Mayer, T. Pollmächer, P. Reading and K. Sonka. EFNS guidelines on management
of narcolepsy. European Journal of Neurology 2006; 13: 1035-1048.
J Black, D Pardi, CS Hornfeldt, and N Inhaber. The nightly administration of sodium oxybate results in significant reduction in the nocturnal sleep disruption of
patients with narcolepsy. Sleep Med, September 1, 2009; 10(8): 829-35.
Alshaikh et al. Long-Term Follow-Up of Patients With Narcolepsy-Cataplexy Treated With Sodium Oxybate (Xyrem). Clinical Neuropharmacology 2011; 00:
00Y00

23. CONSULTAS EXTERNAS DE FARMACIA
14 pacientes  Síndrome de narcolepsia y cataplejía
Dosis de entre 6 – 9 g  Reducción de los episodios de cataplejía de forma
relevante y se ha alcanzado el nivel óptimo de control de los ataques de
sueño diurnos, alucinaciones, parálisis de sueño y continuidad del sueño
nocturno.
Seguimiento farmacoterapéutico  Mejoró su calidad de vida de forma
significativa.
Un caso de narcolepsia con cataplejía severa en el que la paciente
experimentó la mayoría de los efectos adversos que producía este
fármaco.
Se recomienda continuar con la práctica de la atención farmacéutica en
este grupo de pacientes para seguir mejorando su calidad de vida.

24. CASO CLÍNICO (I)
SERVICIO DE NEUMOLOGÍA (Hospital Universitario Virgen de las Nieves)
Unidad de Insuficiencia Respiratoria y Trastornos Respiratorios del Sueño
Paciente de 42 años, taxista de profesión, no fumador ni bebedor y sin
antecedentes de interés, diagnosticado de Síndrome de Apnea Obstructiva
del Sueño (SAOS) y en tratamiento con CPAP (presión positiva continua en la
vía aérea).
Desde el principio, la clínica consistió en roncopatía, con pausas
respiratorias observadas y somnolencia diurna moderada.
En las sucesivas revisiones, el paciente no ha experimentado mejoría
clínica, a pesar de un cumplimiento correcto del dispositivo, sin fugas, ni
ganancia de peso ni toma de fármacos.
Se recomienda que el paciente sea valorado en la Unidad del Sueño del HRT.

25. Hospital Virgen de las Nieves
Servicio de Neurofisiología Clínica
Unidad del Sueño
Enfermedad Actual
Paciente de 43 años remitido por el neumólogo, por presentar excesiva
somnolencia diurna.
Refiere el comienzo de somnolencia con 14-15 años sin relacionarlo con causa
alguna. Se dormía en las guardias del campamento militar o conduciendo. Los
episodios de pérdida brusca del tono muscular sin pérdida de conciencia
comenzaron hace unos dos años coincidiendo con bromas de su hija. No
refiere alucinaciones ni parálisis de sueño. Presenta sueños terroríficos con
sangre. Sueño nocturno muy fragmentado con numerosos despertares.
Antecedentes Familiares: Sin Interés
Antecedentes Personales: Cefaleas en racimo tratadas con ibuprofeno y SAOS
Exploración Neurológica Normal
Tipaje HLA: positivo DQB1*0602

26. ESTUDIO NEUROFISIOLÓGICO
ESTUDIO POLISOMNOGRÁFICO NOCTURNO
Se observa una arquitectura del sueño nocturno estructurada en 7 ciclos
de sueño con 6 episodios de sueño REM de 10.99, 5.99, 18.49, 21.49, 17.49
y 0.99 minutos, respectivamente.
Numerosas entradas en vigilia intrasueño. Se descarta la existencia de
alteraciones respiratorias de relevancia causantes de la sintomatología del
paciente.
TEST DE LATENCIAS MÚLTIPLES DE SUEÑO (MSLT)
Confirmatorio de Narcolepsia
Se objetiva una latencia de sueño promedio de cuatro siestas de 0,69
minutos con 2SOREM (≥ 2 inicios de sueño en REM: fenotipo narcoléptico)
DIAGNÓSTICO: SÍNDROME DE NARCOLEPSIA CON CATAPLEJÍA

27. EVOLUCIÓN Y TRATAMIENTO
Inicia el tratamiento de la cataplejía-narcolepsia con OXIBATO SÓDICO a
dosis de 4,5 g/noche subiendo posología cada 2 semanas a 6 g y 7,5 g,
quedándose con esta última dosis.
Existe una buena respuesta a la cataplejía, habiéndose reducido a 1-2
episodios por mes y siempre en relación con algún enfado con los niños. El
sueño nocturno es continuo y reparador, no tiene alucinaciones, ni parálisis
del sueño ni sueños terroríficos. No presenta somnolencia diurna y no refiere
ningún efecto secundario de interés.
Debe hacer una vida ordenada
No necesita el tratamiento con CPAP, por lo que deberá de acudir al
Neumólogo para acordar la retirada.

28. CONCLUSIÓN DEL CASO CLÍNICO (I)
• RNM de Necesidad: Problema de salud no tratado  El paciente sufre un
problema de salud consecuencia de no recibir una medicación que necesita
 Oxibato Sódico

29. CASO CLÍNICO (II)
Paciente de 34 años diagnosticada de Síndrome de Narcolepsia y Cataplejía en el
Hospital Puerta del Mar (Cádiz), siendo tratada con Modafinilo 100 mg: 2-2-0 y
Paroxetina 20 mg: 2-0-0.
Presentó un aumento de la somnolencia diurna y de la cataplejía.
Después de mucho tiempo intentando nuevos tratamientos acude a la Consulta de la
Unidad del sueño del Hospital Virgen de las Nieves (Granada). Se hizo una reducción del
Modafinilo y de la Paroxetina a la vez que se insistió en el tratamiento higiénico y
conductual de esta enfermedad.
Al cabo de unas semanas la paciente experimentó una clara mejoría de la Hipersomnia
nocturna pero no de la cataplejía, que continuaba siendo muy frecuente (3/semana).
Ante la poca respuesta al tratamiento de la cataplejía se decide pasar al Oxibato
sódico. La dosis inicial fue de 4,5 g/noche, revisándola cada 2 semanas, subió a 6
g/noche y actualmente ha alcanzado los 7,5 g/noche.
Su respuesta ha sido muy buena, habiendo desaparecido la cataplejía y la somnolencia
diurna. Además están controlados los sueños terroríficos y el sueño nocturno se ha
hecho continuo.

30. CONCLUSIÓN DEL CASO CLÍNICO (II)
• RNM de Necesidad  La paciente sufre cataplejía como consecuencia de no
recibir una medicación que necesita  Oxibato Sódico
• RNM de Efectividad  Inefectividad no cuantitativa  La paciente usa un
medicamento que está mal seleccionado  Modafinilo: No es efectivo frente
a la cataplejía.

31. CASO CLÍNICO (III)
Hospital Virgen de las Nieves
Servicio de Neurofisiología Clínica
Unidad del Sueño
Paciente de 33 años que acude a la consulta de sueño por presentar hace
8 años episodios repetidos de pérdida de tono muscular con caída al suelo
cuando se ríe o cuando se enfada con sus hijos. Además, ataques de sueño
durante todo el día, sueño nocturno fragmentado de poca calidad y sueños
terroríficos frecuentes.
En tratamiento en el Hospital Virgen de la Macarena con Modafinilo
100mg: 1-0-0 y Lormetazepam 1mg: 0-0-1, con escasa mejoría de la
excesiva somnolencia y ninguna de la cataplejía.
Exploración neurológica: Normal
Tipaje HLA: Positivo a DQB1*0602
RNM cerebral: Normal

32. DIAGNÓSTICO: Síndrome de Narcolepsia con Cataplejía
EVOLUCIÓN Y TRATAMIENTO:
Inicia el tratamiento con oxibato sódico a dosis de 4,5g/noche,
incrementando la posología cada dos semanas a 6, 7.5 y 9 g/noche,
quedándose en ésta última.
Buena respuesta a la cataplejía habiéndose reducido a 1 episodio
por mes. Se consigue un sueño continuo y reparador.

33. CONCLUSIÓN DEL CASO CLÍNICO (III)
• RNM de Necesidad  La paciente sufre cataplejía como consecuencia
de no recibir una medicación que necesita  Oxibato Sódico
• RNM de Efectividad  Inefectividad no cuantitativa  La paciente
usa un medicamento que está mal seleccionado  Lormetazepam: No
es eficaz frente a la cataplejía ni somnolencia diurna excesiva.
Modafinilo  No es eficaz frente a la cataplejía.