MEM

1. NEOPLASIA ENDOCRINO MÚLTIPLE
MR KEVIN CASTAÑEDA CORONEL

2. GENERALIDADES
Un grupo de síndromes hereditarios que
se caracteriza por crecimiento aberrante
de tumores benignos o malignos en un
subgrupo de tejidos endocrinos.
Los tumores pueden ser funcionales o no
funcionales.
Hay tres síndromes principales.

3. MEN 1 (SD WERMER)
Rasgo autosómico dominante.
Prevalencia estimada de 2 a 20 por
100 000 en la población general.
La edad más temprana a la cual se
han reportado manifestaciones de
la MEN-1 es de cinco años; la
penetrancia es máxima hacia el
quinto decenio de la vida.

4. MANIFESTACIONES CLINICAS
El
hiperparatiroidismo
es la 1°
manifestación clínica
(hiperplasia 4
glándulas).
Los gastrinomas,
frecuentemente
relacionados con
síndrome de
Zollinger-Ellison
(ZES) de 40 a 60%.
Los insulinomas
constituyen 20% de
los tumores de
células de los islotes,
y el resto tumores
funcionales (p. ej.,
tumores productores
de glucagon o de
péptido intestinal
vasoactivo [VIP]) y no
funcionales.

5. GASTRINOMAS
Los gastrinomas son pequeños, multicéntricos, y de ubicación ectópica fuera del lecho
pancreático, más a menudo en la submucosa duodenal. A menudo son malignos.
El diagnóstico hipergastrinemia en presencia de hipersecreción de ácido gástrico,
prueba de estimulación de secretina.. La tomografía computarizada (CT) y la
resonancia magnética (MRI) pueden ser útiles en la identificación.
Las técnicas de localización comprenden ecografía endoscópica e intraoperatoria,
inyección arterial selectiva de secretina (seguida por muestreo de la vena hepática
para cuantificación de gastrina), y examen con octreótido radiomarcado.
Como quiera que sea, es importante reconocer que casi la mitad de los gastrinomas no
se encuentra con estudios de localización preoperatorios.

6. INSULINOMAS
Los glucagonomas, VIPomas y somatostatinomas se diagnostican con
base en aumentos de dos veces o más la concentración plasmática de
glucagon, VIP o somatostatina, respectivamente, en presencia de uno
o más nódulos pancreáticos.
La ecografía endoscópica y las administraciones arteriales selectivas
de calcio con muestreo de sangre de la vena hepática (para
cuantificación de insulina) se han usado exitosamente para identificar
lesiones en grupos pequeños de pacientes.
Los insulinomas en la MEN1 se detectan usando pruebas bioquímicas
convencionales. También pueden ser difíciles de localizar dado su
potencial de multicentricidad.

7. ADENOMAS HIPOFISIARIOS
• Los adenomas hipofisarios 25%. Casi
todos secretan prolactina, con o sin
secreción excesiva de hormona de
crecimiento, seguidos hormona de
crecimiento sola, tumores no
funcionales, hormona
adrenocorticotrópica (ACTH).
• Rara vez son malignos, pero estudios
recientes sugieren que pueden ser de
mayor tamaño y más agresivos que
sus homólogos esporádicos.

8. MANIFESTACIONES CLINICAS
• Adenomas suprarrenales.
• Se ha dicho que la enfermedad tiroidea es más común en la MEN1;
• Los lipomas subcutáneos, los colagenomas de la piel, y los
angiofibromas faciales múltiples se observan en 30 a 90% de los
miembros de familias afectadas.
• Los tumores carcinoides se observan con frecuencia aumentada en
la MEN1. Son casi exclusivamente carcinoides del intestino
anterior, y pueden encontrarse en el timo, en el pulmón
(carcinoides bronquiales), o en la mucosa gástrica.
• Los leiomiomas rara vez se han descrito en la MEN1.

9. MENINA
PATOGENIA
Se cree que el crecimiento
real de un tumor requiere la
inactivación somática
posterior, a menudo
mediante una eliminación
manifiesta, de la copia
normal restante del gen en
una célula. Una célula
paratiroidea de este tipo,
por ejemplo, estaría
desprovista de la función
supresora de tumores normal
del gen MEN1 y podría
obtener una ventaja
selectiva sobre sus vecinas,
lo que daría como resultado
una proliferación clonal.

10. PATOGENIA
En estudios recientes se ha tenido éxito en la identificación del gen, llamado el gen
menin. Menin es un producto del gen supresor tumoral.
El alelo defectuoso heredado es silencioso en presencia de un alelo funcionante normal en
el segundo cromosoma. Una mutación somática subsiguiente (a menudo una deleción que
elimina el alelo normal) da por resultado un genotipo nulo en el cual el locus del gen
supresor falta o es defectuoso en ambos alelos.
Gen defectuoso al brazo largo del cromosoma 11q13. (demostrado pérdida alélica en esta
área, que a menudo se produce por deleciones de DNA grandes).
Autosómico dominante.

12. TRATAMIENTO - PARATIROIDES
El hiperparatiroidismo en la MEN1 se dirige hacia la extirpación
quirúrgica de tejido paratiroideo hiperplásico.
En 12% persistencia (con extirpación de 3 a 3.5 glándulas paratiroides).
En hasta 44% de estos casos, 8 a 12 años después de la operación se
observa enfermedad recurrente, definida como reaparición de
hiperparatiroidismo después de al menos tres meses de
normocalcemia.
La frecuencia alta de hiperparatiroidismo persistente en la MEN1
probablemente refleja la frecuencia alta de glándulas supernumerarias
(prevalencia de hasta 30%) y tejido paratiroideo ectópico en pacientes
que portan el gen Men1. La paratiroidectomía total se relaciona con
una frecuencia más alta de hipoparatiroidismo.

13. TRATAMIENTO GASTRINOMA
Persisten las controversias
respecto a la terapia de
gastrinomas en la MEN1. La
supresión de la producción
de ácido gástrico con
inhibidores de la bomba de
protones (p. ej., omeprazol)
aún es una piedra angular
de la terapia.
El manejo médico
conservador (conducta
maligna de bajo grado, el
fracaso de casi todos los
intentos de resección
quirúrgica ).
Para pacientes con
enfermedad metastásica
hacia el hígado o hacia otros
sitios, los síntomas
relacionados con
hipergastrinemia pueden
controlarse con los
antagonistas de la bomba de
protones, como se
describió.
Los tumores de los islotes de
más de 3 cm conllevan
riesgo aumentado de
enfermedad maligna, y por
lo general se extirpan
independientemente de su
estado funcional.

14. TRATAMIENTO INSULINOMA
Insulinomas rara vez están
ubicados fuera del lecho
pancreático.
La enucleación de las
lesiones identificables en la
cabeza del páncreas, y la
resección ciega del cuerpo y
la cola del páncreas.
Los pacientes no idóneos
para intervención quirúrgica
(pueden manejarse con
terapia médica convencional
(p. ej., diazóxido o
verapamilo).

15. PRUEBAS DE DETECCIÓN
Las pruebas de detección sistemáticas para
mutaciones del gen Men1 no están indicadas para
casos esporádicos de hiperparatiroidismo o para
pacientes con tumores hipofisarios, las pruebas de
detección de todos los casos de ZES probablemente
tienen una buena relación costo-beneficio en la
identificación de portadores.
La frecuencia de mutaciones de la línea germinal en
el gen Men1 en pacientes con tumores que se cree
que son esporádicos con base en el análisis de la
familia, es de alrededor de 5% para gastrinomas y de
1 a 2% para otras manifestaciones (p. ej.,
hiperparatiroidismo, prolactinomas).

16. PRUEBAS DE DETECCIÓN
Deben limitarse a los
individuos en quienes el
índice de sospecha del
síndrome es alta (p. ej.,
antecedente familiar de
tumores endocrinos o
estados de hipersecreción;
antecedente de tumores
endocrinos múltiples o
afección multiglandular con
hiperparatiroidismo en el
caso índice).
La identificación del estado
de portador debe efectuarse
con el fin de obtener
información que permita al
médico enfocar la
investigación en la población
de pacientes relevante. No
debe usarse para apoyar una
intervención terapéutica
mayor.
Esas intervenciones (p. ej.,
exploración del páncreas)
pueden relacionarse con
morbilidad importante, y no
hay evidencia de que
prolonguen la supervivencia
del paciente.
Hiperparatiroidismo deben
investigarse para MEN1 —
incluso en ausencia de un
antecedente familiar o de
cualquier antecedente de
tumores endocrinos
múltiples— si se identifica
hiperplasia paratiroidea en
el momento de
paratiroidectomía, o si hay
un antecedente de
hiperparatiroidismo
recurrente después de
paratiroidectomía.
Los pacientes con ZES deben
investigarse para MEN1 dada
su frecuencia alta (∼25%) en
esos individuos. Los
pacientes con lesiones
aisladas tienen una
probabilidad baja de tener
MEN1 coexistente, y
probablemente no requieren
pruebas de detección a
menos que haya otros datos
clínicos que sugieran el
síndrome.

17. PRUEBAS DE DETECCIÓN
La penetrancia de la MEN1 es de
más de 95% hacia los 45 años de
edad. Las pruebas de detección
deben continuarse a intervalos
periódicos al menos hasta esa
edad; si para entonces no hay
evidencia de afección de órgano
endocrino típica, podría
reducirse la frecuencia de las
pruebas de detección. Sin
embargo, tiene importancia
notar que el riesgo no se reduce
a cero a los 45 años de edad.
Una minoría de los pacientes se
presenta con su primera
manifestación del síndrome
bastante después de los 45 años
de edad. La resección quirúrgica
de tejido enfermo (p. ej.,
paratiroidectomía) debe ir
seguida por pruebas de detección
continuas para buscar tanto
enfermedad recurrente como
afección de otros órganos.

19. NEOPLASIA ENDOCRINA MÚLTIPLE TIPO 2 (SD
SIPPLE)
• Autosómico dominante.
• Prevalencia de 1 a 10 por 100 000 en la población general.
• Subdivide: MEN 2A con Enf. Hirschsprung / liquen amiloide/ Ca tiroides medular familiar.
• MEN2B (MEN 3)
• La penetrancia de la MEN 2 es de más de 80% en individuos que portan el gen defectuoso.

20. MANIFESTACIONES CLINICAS
• El carcinoma medular de la tiroides es la
manifestación más común y a menudo la
primera presentación clínica.
• De los individuos en riesgo, 80 a 100% presenta
MCT en algún momento de su vida.
• La lesión tiroidea clásica de la MEN2 es la
hiperplasia de las células parafoliculares
productoras de calcitonina, que típicamente es
el precursor de MCT. Estos tumores en pacientes
con MEN2 tienden a ser multicéntricos y a estar
concentrados en el tercio superior de la
glándula tiroides, lo que refleja la distribución
normal de las células parafoliculares.

21. Patogenia
Cromosoma 10.
Gen defectuoso estaba estrechamente enlazado al protooncogén ret.
La RET es una proteína enlazada tirosina cinasa, de dominio transmembrana único,
que forma parte del receptor de factor neurotrófico derivado de la línea de células
gliales (GDNF).
Este receptor, el GDNFR (receptor del factor neurotrófico derivado de línea de células
gliales), es una proteína de superficie celular enlazada a glucosil fosfatidil inositol. Se
ha mostrado que otros ligandos, la neurturina, persefina y artemina, se relacionan con
RET y lo activan mediante sus receptores cognados GDNFRα1-4.
Se cree que estos residuos cisteína ejercen un control inhibidor tónico sobre la
actividad de RET en la célula normal.

22. PATOGENIA
el protooncogén reordenado durante la
transfección (RET) es un receptor de
glicoproteína transmembrana con
actividad tirosina quinasa que transduce
señales de crecimiento y diferenciación
en varios tejidos en desarrollo, incluidos
los derivados de la cresta neural. Las
variantes patógenas de la línea germinal
en RET que dan como resultado una
ganancia de función causan MEN2,
mientras que las mutaciones
somáticas de RET se asocian con
cánceres medulares de tiroides
esporádicos.

24. PRUEBAS DE DETECCIÓN
Pruebas basadas en reacción en cadena de
polimerasa (PCR) diseñadas para identificar
mutaciones específicas en la secuencia
codificadora RET.
Las pruebas genéticas para mutaciones de
la línea germinal de RET probablemente
están indicadas para todos los pacientes
que se presentan con MCT.
Se recomiende tiroidectomía total en todos
los individuos que albergan una mutación
de RET relacionada con MEN2. deficiencias
relativas de las pruebas bioquímicas en
contraposición con las genéticas.

26. TRATAMIENTO
El tratamiento de MCT
heredables debe incluir
tiroidectomía total con al
menos disección de los
ganglios linfáticos
centrales.
Dada la naturaleza
multicéntrica de la
enfermedad, la
tiroidectomía subtotal no
se recomienda.
Las concentraciones de
calcitonina basales o
estimuladas se usan en la
situación posoperatoria
para evaluar la presencia
de enfermedad residual.
El tratamiento de
feocromocitomas en la
MEN2 es similar al que se
utiliza para
feocromocitomas
esporádicos.

27. MEN 4
• MUTACIÓN GEN CDKN1B EN EL CROMOSOMA 12P13: DESCRITO 20 CASOS INDICE.
• MISMAS CARACTERISTICAS CLINICAS DEL MEN1.