Fisiopatología de Neoplasias Endocrinas Múltiples y Síndromes Poliglandulares

1. Bases Fisiológicas de la Medicina
Neoplasia Endocrina Múltiple y Síndromes
Poliglandulares
Dr. Reinaldo Cortez de la Fuente
Becado Medicina Interna Primer Año
Universidad Católica Del Maule / Hospital Regional de Talca
Revisión con Dr. José Lam Esquenazi

2. Neoplasia Endocrina
Múltiple

3. Generalidades
• Corresponde a la predilección a formar tumores
en dos o más glándulas
• Se reconocen 4 tipos (MEN tipos 1 al 4)
• Se heredan de forma autosómica dominante o
son esporádicas
• Hay 6 síndromes más que involucran glándulas y
otros órganos (MEONs)
• El diagnóstico se basa en 3 pilares: clínica, patrón
familiar y análisis genético

4. Neoplasia Endocrina
Múltiple Tipo 1 o
Síndrome de Wermer

5. Clínica
• Involucra las paratiroides, islotes pancreáticos y la hipófisis
anterior
• También pueden tener tumores de corteza adrenal,
carcinoides intestinales, meningiomas, colagenomas,
angiofibromas faciales y lipomas
• Puede ser esporádica (8-14% de los casos)
• Prevalencia de 0,25% en general, 1-18% en
hiperparatiroidismo primario y 16-38% en tumores de islotes
pancreáticos
• Clínica depende del lugar del tumor
• 50% mortalidad sin tratamiento a los 50 años

6. Tumores paratiroídeos
• Manifestación más frecuente
• Dan hipercalcemia asintomática o
poco sintomática (poliuria, polidipsia,
constipación y dispepsia; litiasis renal)
• Hipercalcemia leve en laboratorio
• Tratamiento es quirúrgico, con
remoción de las glándulas que este
hiperactivas
• Si está contraindicada la cirugía, se
pueden usar calciomiméticos
(cinecalcet)

7. Tumores pancreáticos
• Son tumores
neuroendocrinos (NETs) de
páncreas
• Ocurren en un 30 a 80%
de los casos
• No funcionantes o
productores de gastrina,
insulina, glucagón y/o
polipéptido vasoactivo
intestinal (VIP)

8. Gastrinoma
• Se presentan como úlceras pépticas recurrentes y aumento
de la producción de ácido (Síndrome de Zollinger-Ellison)
• Mayor causa de mortalidad en pacientes con MEN1 por
sangrado de úlceras
• Se diagnostican demostrando aumento de secreción de
gastrina en ayunas
• Búsqueda del tumor con US, US endoscópica, TAC, RMN,
angiografía abdominal selectiva, etc.
• Tratamiento es médico con IBPs + antiH2
• Cirugía es controversial, dependiendo del tamaño del
tumor y presencia de metástasis

9. Insulinoma
• 10-30% de los tumores en MEN1
• Se presentan con síntomas de hipoglicemia
• El test diagnóstico de elección es un ayuno de 72
horas supervisado, midiendo insulinemia, glicemia
y péptido C
• Búsqueda del tumor puede ser con TAC y EUS
• 10% se asocia a gastrinomas
• El tratamiento es médico inicialmente con
comidas frecuentes y diazóxido/octreótido

10. Glucagonoma
• En 3% de pacientes con
MEN1
• Clínica de rash cutáneo
(eritema migratorio
necrolítico), pérdida de peso,
anemia y estomatitis
• A veces pesquisado por
intolerancia a glucosa o
hiperglucagonemia
• Tratamiento quirúrgico y
quimioterapia

11. VIPomas
• Pocos reportes de casos en MEN1
• Clínica de diarrea acuosa, hipocalemia y
aclorhidria (Síndrome de Verner-Morrison)
• El diagnóstico se hace confirmando un volumen
de heces en ayunas con VIP alto en plasma
• El tratamiento es quirúrgico y generalmente
curativo
• Si hay contraindicación, se usan análogos de
somatostatina

12. PPomas y NETs no
funcionantes
• Los tumores pancreáticos secretores de polipéptidos
(PPomas) y tumores neuroendocrinos (NETs) no funcionantes
son muy frecuentes
• No hay secuelas patológicas y su significado clínico es
desconocido
• Son diagnosticados de forma tardía por ser asintomáticos
• Se diagnostican por US endoscópica, con cintigrafía de
receptor de somatostatina para buscar metástasis
• No hay consenso en cada cuanto se deben buscar
• Tratamiento es controversial, indicado generalmente en
tumores grandes (>1-3 cm)

13. Otros NETs pancreáticos
• También se han reportado:
• Tumores secretores de GHRH (GHRHomas),
demostrados por aumento en concentración
de GHRH plasmática
• 50% en pulmón, 30% en páncreas y 10% en
intestino delgado
• Somatostatinomas, que causan hiperglicemia,
colelitiasis, esteatorrea y diarrea, anemia y
pérdida de peso

14. Tumores hipofisiarios
• Ocurren en 15-50% de pacientes con MEN1
• Edad de presentación variable (5-90 años)
• Generalmente macroadenomas (>1cm)
• 1/3 infiltran tejido hipofisiario circundante
• 60% secretan prolactina, 25% secretan GH y 5% secretan ACTH
• Clínica depende de hormona pero generalmente son síntomas y
signos de hiperprolactinemia
• Se debe hacer screening de ellos con PRL e IGF-1 y RMN de
hipófisis
• Tratamiento es similar a pacientes con tumores y sin MEN1
(médico con bromocriptina/cabergolina, octreótido y cirugía)

15. Tumores asociados
• Carcinoides
• En 3% de pacientes, en bronquios, tracto GI, páncreas o timo
• Generalmente asintomáticos al diagnóstico
• Screening con imágenes y tratamiento es quirúrgico (o
radioterapia si no se puede)
• Adrenocorticales asintomáticos
• En 20-70% de pacientes
• 10% son sintomáticos dando Cushing y/o hiperaldosteronismo
y/o hiperandrogenismo (todo independiente de ACTH)
• Tratamiento quirúrgico en casos de tumores grandes por
potencial malignidad

16. Tumores asociados
• Lipomas
• En 33% de los pacientes, manejo conservador
• Meningiomas
• Asintomáticos, tratamiento es similar a no MEN1
• Angiofibromas faciales y colagenomas
• En 20-90% de pacientes, no se tratan, permiten diagnostico
de MEN1 precoz
• Tiroídeos
• En >25% de los pacientes
• Se sugiere que asociación es incidental y manejo es similar

17. Screening en MEN1

18. Genética y screening
• Gen MEN1 está en el cromosoma 11q13
• Codifica para menina, que regula la transcripción, estabilidad del
genoma, división celular y proliferación
• Tiene rol de supresión de tumores
• Teoría de los dos hits
• Herencia de mutación germinal de MEN1
• Luego mutación somática
• Se debe hacer estudio genético precoz en familiares asintomáticos o
sintomáticos de primer grado o pacientes con dos o más tumores
endocrinos asociados a MEN1
• Si se confirma, estudiar de por vida con todas las hormonas
involucradas

19. Neoplasia Endocrina
Múltiple Tipo 2 o Síndrome
de Sipple (y NEM3)

20. Clínica
• Corresponde a la asociación de carcinoma medular de
tiroides, feocromocitomas y tumores paratiroídeos
• Ocurre por mutación en el protooncogén RET
• Tiene 3 variantes (MEN2A, MEN2B y MTC aislado)
• MEN2A la más común: MTC con feocromocitoma (50% de
los casos) y tumor paratiroídeo (20%)
• MEN2B (o MEN3): 5% de los casos, con asociación de MTC,
feocromocitoma y hábito marfanoide, neuromas de
mucosas y disfunción de ganglios autonómicos intestinales
• MTC como causa de cáncer familiar de tiroides

21. Carcinoma medular de
tiroides
• El carcinoma medular corresponde
al 10% de los cánceres de tiroides
• 20% de los casos tienen historia
familiar
• Conocer si hay mutación permite
hacer tiroidectomía profiláctica
• Clínica de tumor palpable, disfagia y
diarrea
• Diagnóstico demostrando
hipercalcitoninemia, US cervical con
PAF, cintigrama tiroídeo, etc.

22. Feocromocitoma
• 50% de los pacientes con
MEN2A y MEN2B
• Casi siempre adrenales y
benignos
• Mayor causa de
morbimortalidad
• Clínica de exceso de
catecolaminas
• Diagnóstico y manejo
comentado anteriormente

23. Tumores paratiroídeos
• En 10-25% de los pacientes con MEN2A
• >50% no desarrolla hipercalcemia
• Se pesquisa por paratiroides hiperplásicas durante
tiroidectomía generalmente
• Estudio similar a pacientes con MEN1

24. Tests y cirugía en MEN2

25. Genética y screening
• Se han reportado cerca de 50 mutaciones en RET
• ¿A quién estudiar?
• Todo paciente con MTC con historia familiar de tumores
asociados a MEN2
• Todo paciente con MTC y feocromocitoma
• Todo paciente con MTC aislado idealmente
• Feocromocitoma bilateral
• Feocromocitoma unilateral con calcitonina elevada
• Si hay mutación, se debe hacer screening de tumores anualmente,
midiendo calcitonina y US de cuello (desde los 5 años) y estudio de
feocromocitoma y calcio/PTH (desde los 20 años)

26. Neoplasia Endocrina
Múltiple Tipo 4

27. Clínica
• Corresponde a los pacientes con MEN1
(adenoma paratiroídeo, adenoma hipofisiario y
NETs pancreáticos) que tienen asociados tumores
gonadales, adrenales, renales y tiroídeos
• Estos pacientes tienen mutaciones del gen que
codifica para el inhibidor de kinasa ciclina-
dependiente (CK1) p27kip1 (CDNKIB)
• Las familias con tumores MEN1 y mutaciones en
CDNKIB se dice que tienen MEN4
• Se estudia y trata similar a los pacientes con MEN1

28. Síndromes poliendocrinos
(o poliglandulares)
autoinmunes

29. Generalidades
• Los síndromes poliendocrinos autoinmunes (APS)
se dividen en dos categorías: APS1 y APS2
• Tiene targets endocrinos como no endocrinos
• Distintas asociaciones dependiendo de estos
targets

31. APS-1

32. APS-1
• También llamado poliendocrinopatía-candidiasis-distrofia
ectodérmica (APECED)
• Tríada de candidiasis mucocutánea, hipoparatiroidismo y
enfermedad de Addison
• Puede involucrar otros órganos
• Se han descrito menos de 500 casos en la literatura
• Es de herencia autosómica recesiva, por mutación en el
gen AIRE (regulador autoinmune)
• El gen se expresa mayoritariamente en timo y su deleción
permite que linfocitos T sensibilizados a autoantígenos no
sean destruidos

33. Clínica
• Se desarrolla tempranamente en la niñez
• Inicia con candidiasis mucocutánea crónica en uñas y
boca que no responde a tratamiento
• Luego aparece hipoparatiroidismo (85%) y
posteriormente insuficiencia suprarrenal (80%)
• También hay falla gonadal (más en mujeres) y
hipoplasia del esmalte dental (77%)
• Puede haber DM1 y hipotiroidismo (20%)
• Alopecia, vitiligo, malabsorción, anemia perniciosa,
hepatitis crónica y distrofia de uñas

34. Diagnóstico
• Es clínico ante la presencia de dos o más de los
componentes mayores del síndrome
• Se debe estudiar genéticamente al paciente y
sus familiares de primer grado
• Buscar autoanticuerpos (anti-IL, anti-21HL y
anti-17HL, anti-GAD65, etc.) para estratificar
riesgo de insuficiencia suprarrenal, DM1, etc.

35. Tratamiento
• Principalmente de reemplazo hormonal según
corresponda
• Cuidado con suplementar hormona tiroídea ante
sospecha de APS por poder gatillar insuficiencia
suprarrenal
• Cuidado con tratar con ketoconazol la
candidiasis por el mismo motivo

36. APS-2

37. APS-2
• Prevalencia de 1 en 100.000, más frecuente en mujeres (3:1)
• Se desarrolla en la adultez
• Caracterizado por dos o más déficits:
• Addison (70%)
• Graves o Hashimoto (15-69%)
• DM1 (40-50%)
• Hipogonadismo primario
• Se asocia a enfermedad celíaca (3-15%), miastenia gravis, vitiligo,
alopecia, serositis y anemia perniciosa
• Ocurre por alteraciones en el complejo de antígenos linfocitarios
humanos en el cromosoma 6, con relación con múltiples HLA

39. Bases Fisiológicas de la Medicina
Neoplasia Endocrina Múltiple y Síndromes
Poliglandulares
Dr. Reinaldo Cortez de la Fuente
Becado Medicina Interna Primer Año
Universidad Católica Del Maule / Hospital Regional de Talca
Revisión con Dr. José Lam Esquenazi

40. Bibliografía
1. Multiple Endocrine Neoplasia. Harrison’s Principles
of Internal Medicine. Kasper. 19th Edition, 2015.
Chapter 408 (páginas 2335-2344).
2. Autoimmune Polyendocrine Syndromes. Harrison’s
Principles of Internal Medicine. Kasper. 19th Edition,
2015. Chapter 409 (páginas 2344-2348).