El documento define las neoplasias malignas y describe sus características biológicas a nivel celular, tisular y clínico. Explica que son crecimientos patológicos autónomos e irreversibles cuyas evolución natural es incompatible con la vida. Describe los criterios de malignidad como mitosis anormales, invasión tisular, metástasis y la capacidad de producir efectos sistémicos en el organismo. También analiza los mecanismos moleculares como la sobreexpresión de oncogenes que conducen a la autos

1. NEOPLASIAS MALIGNAS I Cátedra de Anatomía Patológica Facultad de Medicina, U.N.T.

2. Objetivos Que el alumno sea capaz de: Definir Neoplasia Maligna. Analizar las características biológicas de las mismas. Reconocer criterios celulares, tisulares y clínico-biológicos de malignidad. A partir de una aproximación al proceso de oncogénesis, valorar la implicancia de la Anatomía Patológica en el campo de la biología molecular. Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.

3. Definición Crecimiento patológico , autónomo e irreversible , celular o tisular del organismo, cuya evolución natural es incompatible con la vida. Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.

4. Definición Crecimiento patológico : escapa al plan del organismo filo - ontogénico (especie y ser). Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.

5. Definición Autónomo : no responde a las leyes que regulan el crecimiento y desarrollo en el organismo y no tiene un fin útil o predeterminado para el mismo. Siguen sus propias leyes, pero con autonomía relativa: Sustancias nutritivas Acción bacteriana Hormono - dependencia Mueren al morir el organismo huésped Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.

6. Definición Irreversible : crecimiento evolutivo e independiente del estímulo que lo originó. Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.

7. Definición Evolución natural : Sin intervención externa (tratamiento, enfermedades intercurrentes), es incompatible con la vida. Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.

8. Algunos conceptos relacionados a las Neoplasias Malignas Tumor : suele utilizarse como sinónimo, solo denota tumefacción, hinchazón, aumento local del volumen. Cáncer : (latín: cangrejo). Se aplicó primeramente al cáncer de mama por su semejanza morfológica: invasión de tej. adyacentes mediante prolongaciones similares a pinzas. “Se agarra a cualquier parte con la misma obstinación que un cangrejo”. Oncología : (griego: onkos = tumor). Estudio clínico de las neoplasias. Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.

9. Cáncer de mama Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.

10. Características Biológicas de las Neoplasias Malignas Son características Metástasis Son la regla Efectos generales en el huésped Diferente De moderada a abundante Vascularización Frecuente Hemorragia Frecuente Necrosis-ulceración Frecuente Recidiva Rara Cápsula Rápido e infiltrante Crecimiento Atípica o heterotípica Estructura

11. Efectos generales de las Neoplasias Malignas en el huésped Cambios anatómicos Obstáculo mecánico Obstrucción funcional por sustitución de tejido Anemia Competencia nutritiva Secreción de sustancias Disminución de la inmunidad Trastornos psíquicos Metástasis Obstruir conductos Comprimir parénquimas Presionar grandes vasos Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.

12. Metástasis Definición : Es la formación de nuevos focos neoplásicos en el organismo como resultado de la propagación desde un foco primario. Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.

13. Metástasis Si bien tienen las mismas características morfológicas, químicas y funcionales que el tumor primitivo... Menos invasiva, limites más regulares, a veces encapsuladas. Mayor o menor diferenciación, aunque por el parecido histológico puede estimarse el tumor primitivo. Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.

14. Metástasis La facultad de dar metástasis es carácter que distingue indiscutiblemente a las neoplasias malignas de las benignas Excepciones: gliomas , carcinoma basocelular de la piel. Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.

15. Evolución de la metástasis Penetración: como consecuencia del crecimiento infiltrativo invade vasos, espacios hísticos locales, cavidades serosas. Separación de un grupo de células de la masa primaria. Diseminación y localización en un nuevo sitio. Fijación en una nueva localización. Proliferación y crecimiento ilimitado. Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.

16. Mecanismos de diseminación de las Neoplasias Malignas Vía linfática: es la más frecuente y la preferida por los carcinomas. Vía sanguínea: preferida por los sarcomas a través de vasos venosos arteriales: poco frecuentes Vía nerviosa: a lo largo de las paredes de los nervios. Siembra en cavidades corporales: Transplante directo: transporte por instrumentos quirúrgicos o manos enguantadas. Otros: Líquido cefalorraquídeo, bronquios, uréter y tejidos en aposición: poco frecuentes. Peritoneo Pericardio Pleura Venas sistémicas Hígado Pulmones y MO Porta Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.

17. Diseminación vascular linfática

18. Diseminación vascular linfática

19. Diseminación vascular hemática

20. Diseminación vascular hemática

21. Infiltración perineural

22. Compromiso pleural

23. Infiltración pleural

24. Carcinomatosis Peritoneal

25. Metástasis pulmonar

26. Metástasis pulmonar

27. Metástasis pulmonar

28. Metástasis Hepática

29. Metástasis Hepática

30. Metástasis Hepática

31. Metástasis Cerebral

32. Tumor de Kruckemberg

33. Criterios de Malignidad Celulares Tisulares Clínico-Biológicos Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.

34. 1. Criterios Celulares de Malignidad Nucleares Citoplasmáticos Relación núcleo-citoplasma Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.

35. Criterios Celulares de Malignidad 1- NUCLEARES Hipercromasia o Basofilia : pigmentación excesiva por aumento de la cromatina. Macrocariosis : aumento del tamaño del núcleo. Anisocariosis : desigualdad en el tamaño de los núcleos entre sí. Poiquilocariosis : desigualdad de la forma de los núcleos entre sí. Marginación cromática : en formaciones toscas destacando el contorno nuclear. Nucleolos : grandes, a veces múltiples. Número : existen células gigantes multinucleadas. Mitosis : abundantes, indican rápido crecimiento. Anormales: bipolares, tripolares, multipolares,etc. Cariolisis : disolución y destrucción del núcleo. Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.

36. Criterios Nucleares de Malignidad

37. Mitosis atípicas

38. Criterios Nucleares de Malignidad células multinucleadas

39. Criterios Celulares de Malignidad 2- CITOPLASMATICOS Escaso. Abundante. Depósitos anormales: melanina, queratina, mucina, etc. Vacuolización: formación de espacios. ópticamente negativos. Citolisis: disolución y destrucción enzimática de las células.

40. Criterios Citoplasmáticos de Malignidad

41. Criterios Celulares de Malignidad 3- RELACION NUCLEO-CITOPLASMA El núcleo suele ocupar la mayor parte de la célula y el cociente es de 1:1 o 2:1 en lugar del normal 1:4.

42. 2. Criterios Tisulares de Malignidad Organización: Infiltración : invasión, destrucción y penetración de tejidos, se extiende por planos de menor resistencia, más allá de límites anatómicos. Desmoplasia : capacidad de producir excesivamente su propio estroma (Ca. mama, Ca. próstata)  dureza caract. Estroma reacción : manifestación tisular de los mecanismos de defensa del organismo . Ej. Infiltrado inflamatorio. Necrosis : por riego sanguíneo insuficiente. Hemorragia : frecuente en las formas ulceradas. Pérdida de la estratificación normal Pérdida de la polaridad Túbulos y acinos irregulares, mal delimitados Acumulación de productos de secreción Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.

43. Criterios Tisulares de Malignidad Relación de las células entre sí: Invasión vascular : a través de vasos linfáticos y sanguíneos, con preferencia a las venas que tienen paredes más delgadas que las arterias. Macroscopía : gran contraste con el tejido que lo rodea, fijos a ellos, consistencia aumentada y mal delimitados. Al corte presentan generalmente superficie homogénea, blanquecina y con tendencia a la necrosis y hemorragia. Disminución de la adhesividad Pérdida de la inhibición por contacto Aumento de la motilidad Aumento de la orientación por contacto Síntesis de sustancias que dañan a las células normales Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.

44. Criterios Tisulares de Malignidad: Arquitectura irregular

45. Criterios Tisulares de Malignidad: Desmoplasia

46. Criterios Tisulares de Malignidad: Estroma reacción

47. Criterios Tisulares de Malignidad: Necrosis y hemorragia

48. Criterios Tisulares de Malignidad: Macroscopía

49. Criterios Clínicos Biológicos de Malignidad Sindromes cutáneos. Manifestaciones cardiovasculares. Sindromes metabólicos. Sindromes endócrinos. Manifestaciones óseas y reumáticas. Sindromes neuromusculares. Sindromes hemáticos. Sindromes humorales. Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.

50. Paraneoplastic syndromes Syndrome Mechanism Example Cushing's Syndrome ACTH-like substance Lung (oat cell) carcinoma Hypercalcemia Parathormone-like substance Lung (squamous cell) carcinoma Hyponatremia Inappropriate ADH secretion Lung (oat cell) carcinoma Polycythemia Erythropoietin-like substance Renal cell carcinoma Trousseau's Syndrome Hypercoagulable state Various carcinomas Hypoglycemia Insulin-like substance Various carcinomas and sarcomas Carcinoid Syndrome 5-hydroxy-indoleacetic acid (5-HIAA) Metastatic malignant carcinoid tumors

51. Biología molecular Cáncer : enfermedad genética, adquirida, caracterizada por la acumulación de mutaciones en el ácido nucleico de la célula tumoral. Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.

52. Biología molecular Mutación: Cambios de la secuencia normal del ácido nucleico que se traduce en una alteración celular. Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.

53. Alteraciones características del fenotipo tumoral

54. Ciclo celular normal

55. Autosuficiencia en las señales de crecimiento Toda célula requiere para la transición hacia la fase G1 del ciclo celular de factores de crecimiento. Las células tumorales , en general, son independientes de la provisión exógena de estos factores, hecho que sugiere que pueden generar sus propias señales para el crecimiento. Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.

56. Autosuficiencia en las señales de crecimiento Pasos que sigue la proliferación celular en condiciones fisiológicas: Unión de un factor de crecimiento a su receptor específico localizado en la membrana cel. Activación transitoria y limitada del receptor con activación consecuente de proteínas transductoras de señal. Transmisión de la señal transducida a través del citosol al núcleo vía segundos mensajeros o moléculas que activan directamente la transcripción. Inducción y activación de factores reguladores nucleares que inician la transcripción de ADN. Entrada y progresión de la célula en el ciclo celular dando lugar a la división celular. Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.

57. Autosuficiencia en las señales de crecimiento

58. Autosuficiencia en las señales de crecimiento Mecanismos utilizados: Producción autócrina de la señal Sobreexpresión o modificación de receptores Alteraciones en las vías transductoras Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.

59. Autosuficiencia en las señales de crecimiento

60. Autosuficiencia en las señales de crecimiento: oncogenes Protoncogenes : reguladores fisiológicos de la proliferación y diferenciación tisular. Oncogenes : genes que facilitan el crecimiento celular autónomo en las células cancerosas (protoncogenes mutados). Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.

61. Autosuficiencia en las señales de crecimiento Oncogenes : Se caract. por facilitar el crecimiento en ausencia de señales mitógenas normales. Sus productos se denominan oncoproteínas, similares a los productos normales de los protoncogenes, pero están desprovistas de elementos reguladores. Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.

62. Autosuficiencia en las señales de crecimiento Tabla 7-8 Gastrointestinal stromal tumors and other soft tissue tumors Point mutation KIT Receptor for stem cell (steel) factor Gliomas Overexpression PDGF-R PDGF receptor Multiple endocrine neoplasia 2A and B, familial medullary thyroid carcinomas Point mutation RET Receptor for neurotrophic factors Leukemia Point mutation FMS CSF-1 receptor Squamous cell carcinomas of lung, gliomas Breast and ovarian cancers Overexpression Amplification ERB-B1 (ECFR) ERB-B2 EGF-receptor family Growth Factor Receptors Thyroid cancer Overexpression HGF HGF Astrocytomas Hepatocellular carcinomas Overexpression TGFα TGFα Stomach cancer Bladder cancer Breast cancer Melanoma Overexpression Amplification HST-1 INT-2 Fibroblast growth factors Astrocytoma Osteosarcoma Overexpression SIS PDGF-βchain Growth Factors Associated Human Tumor Mode of Activation Protooncogene Category

63. Autosuficiencia en las señales de crecimiento Glioblastoma, melanoma, sarcoma Amplification or point mutation CDK4 Cyclin-dependent kinase Mantle cell lymphoma Breast and esophageal cancers Breast cancer Translocation Amplification Overexpression CYCLIN D CYCLIN E Cyclins Cell-Cycle Regulators Burkitt lymphoma Neuroblastoma, small cell carcinoma of lung Small cell carcinoma of lung Translocation Amplification Amplification C-MYC N-MYC L-MYC Transcriptional activators Nuclear Regulatory Proteins Hepatoblastomas, hepatocellular carcinoma Point mutation Overexpression β- catenin WNT signal transduction Melanomas Point mutation BRAF RAS signal transduction Chronic myeloid leukemia Acute lymphoblastic leukemia Translocation ABL Nonreceptor tyrosine kinase Colon, lung, and pancreatic tumors Bladder and kidney tumors Melanomas, hematologic malignancies Point mutation Point mutation Point mutation K-RAS H-RAS N-RAS GTP-binding Proteins Involved in Signal Transduction

64. Autosuficiencia en las señales de crecimiento Sobreexpresión o modificación de receptores  EGF:  con actividad tirosina kinasa  codificado por el gen c-erbB/HER2neu  sobreexpresión: respuestas a concentraciones más bajas del ligando o independientes de la presencia del mismo mutación puntual: activo espontáneamente Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.

65. Autosuficiencia en las señales de crecimiento El gen ERB2/HER2neu , miembro de la familia del receptor EGF, está amplificado en aprox. el 25% de los cánceres de mama y otros adenocarcinomas. Como la alteración es específica de las cél. tumorales, se han desarrollado nuevos agentes terapéuticos con anticuerpos monoclonales contra ERB B2, actualmente en uso clínico  terapia dirigida a una diana. Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.

66. Autosuficiencia en las señales de crecimiento Otro ej. de terapia dirigida es el bloqueo de la actividad del receptor de c-Kit en tumores del estroma gastrointestinal. El gen c-Kit codifica el receptor de la célula madre, una mutación en el mismo activa el receptor independientemente de la fijación del ligando. Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.

67. Autosuficiencia en las señales de crecimiento La presencia de estas alteraciones son detectadas por técnicas de inmunohistoquímica, por lo tanto es competencia de la Anatomía Patológica informar la presencia o ausencia de las mismas, de manera tal de poder determinar la terapéutica a seguir. Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.

68. Insensibildad a las señales inhibidoras de crecimiento: genes de supresión tumoral El crecimiento de las células tiene que estar controlado por señales externas para mantener un estado estable (homeostasis). La falla en la inhibición del crecimiento es una de las alteraciones fundamentales en el proceso de la carcinogénesis. Las proteínas que frenan la proliferación celular son productos de los genes supresores tumorales (regulan el crecimiento, no evitan la formación del tumores) Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.

69. Insensibilidad a las señales inhibidoras de crecimiento: genes de supresión tumoral Unknown Colon, pancreas tumors TGF-βsignal transduction SMAD 2 and SMAD 4 Unknown Endometrial and prostate cancers PI-3 kinase signal transduction PTEN Familial adenomatous polyposis coli/colon cancer Carcinomas of stomach, colon, pancreas; melanoma Inhibition of signal transduction APC/ β -catenin Cytosol Neurofibromatosis type 2, acoustic schwannomas and meningiomas Schwannomas and meningiomas Cytoskeletal stability NF-2 Cytoskeleton Neurofibromatosis type 1 and sarcomas Neuroblastomas Inhibition of RAS signal transduction and of p21 cell-cycle inhibitor NF-1 Inner aspect of plasma membrane Unknown Familial gastric cancer Carcinomas of colon Carcinoma of stomach Growth inhibition Cell adhesion TGF- β receptor E-cadherin Cell surface Tumors Associated with Inherited Mutations Tumors Associated with Somatic Mutations Function Gene Subcellular Location

70. Insensibilidad a las señales inhibidoras de crecimiento: genes de supresión tumoral Unknown Prostate Transcription factor KLF6 Carcinomas of female breast and ovary; carcinomas of male breast Unknown DNA repair BRCA-1 and BRCA-2 Wilms tumor Malignant melanoma Wilms tumor Pancreatic, breast, and esophageal cancers Nuclear transcription Regulation of cell cycle by inhibition of cyclin-dependent kinases WT-1 p16 (INK4a) Li-Fraumeni syndrome; multiple carcinomas and sarcomas Most human cancers Cell-cycle arrest and apoptosis in response to DNA damage p53 Retinoblastomas, osteosarcoma Retinoblastoma; osteosarcoma carcinomas of breast, colon, lung Regulation of cell cycle RB Nucleus

71. Insensibilidad a las señales inhibidoras de crecimiento: genes de supresión tumoral Gen p53 Blanco más habitual de la alteración genética en los tumores humanos. Funciones más imp.: detención del ciclo celular e iniciación de la apoptosis en respuesta al daño de ADN (irradiación, luz UV, agentes químicos mutágenos, hipoxia, senescencia). Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.

72. Insensibilidad a las señales inhibidoras de crecimiento: genes de supresión tumoral Implicancias terapéuticas del Gen p53 La RT y la QT median sus efectos induciendo el daño en el ADN y la apoptosis subsiguiente. Los tumores que retienen p53 normal tienen más probabilidad de responder a tal terapia. Ej: neoplasias testiculares y leucemias linfoblásticas de la infancia. Los tumores que portan mutaciones de p53 son relativamente resistentes a la QT y RT. Ej: carcinomas de pulmón y colorrectales. Se están investigando estrategias terapéuticas dirigidas al aumento de la actividad del p53 normal en cel. que retienen este tipo de actividad o la muerte selectiva de cel. defectuosas para esta función. Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.

73. Insensibilidad a las señales inhibidoras de crecimiento: genes de supresión tumoral La detección de p53 mutado por técnicas de inmunohistoquímica comportaría un valor pronóstico de evolución de la enfermedad y predictor de la terapéutica a implementar. Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.

74. Evasión de la apoptosis Al igual que el crecimiento celular está regulado por genes promotores e inhibidores del crecimiento, la supervivencia de las células está condicionada por genes que facilitan e inhiben la apoptosis. Por lo tanto, la acumulación de células neoplásicas puede ocurrir también por mutaciones de genes que regulan la apoptosis. Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.

75. Evasión de la apoptosis BCL-2 Gen prototípico de esta categoría Traslocación característica T(14;18) observada en el 85% de los linfomas de linfocitos B de tipo folicular. La eliminación de la función normal da lugar a una sobreexpresión de la proteína BCL-2, la cual protege a las células frente a la apoptosis por la vía mitocondrial. Los linfomas que surgen, en gran parte , de la muerte celular disminuida, más que de la proliferación explosiva, tienden a ser indolentes (de crecimiento lento) en comparación con muchos otros linfomas . Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.

76. Potencial replicativo ilimitado Tras un número fijo de divisiones, las células normales se detienen en un estado terminal sin división: senescencia replicativa . Con cada división hay un acortamiento de estructuras especializadas: telómeros. Una vez que los telómeros se han acortado hasta cierto punto, se produce la detención de la proliferación o la apoptosis. El acortamiento de los telómeros es realizado por una enzima: telomerasa. Las células cancerosas, mediante la reactivación de la actividad de la telomerasa, evitan el acortameinto del telómero, manteniendo así el potencial replicativo. Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.

77. Desarrollo de la angiogénesis sostenida Los tumores estimulan el crecimiento de los vasos sanguíneos del huésped, un proceso denominado angiogénesis, que es escencial para suministrar nutrientes al tumor. Los vasos sanguíneos del tumor difieren de la vasculatura normal porque son tortuosos y de forma irregular y porque son permeables. Los factores angiogénicos asociados con el tumor están producidos por células tumorales o pueden derivarse de células inflamatorias que infiltran los tumores. Los más conocidos son VEGF Y el factor de crecimiento fobroblástico (FGF). Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.

78. Desarrollo de la angiogénesis sostenida

79. Desarrollo de la angiogénesis sostenida

80. Desarrollo de la angiogénesis sostenida Dado que la angiogénesis es crítica para el crecimiento y la diseminación de tumores, se está investigando el uso de inhibidores de la angiogénesis como adyuvantes a otras formas de terapia. Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.

81. Invasión y metástasis Son los signos biológicos distintivos de las neoplasias malignas. La cascada metastásica se divide en dos: 1- invasión de la matriz extracelular 2- diseminación tumoral y alojamiento de células tumorales Ambos procesos son objeto de arduas investigaciones que tienen como finalidad optimizar la terapéutica antineoplásica. Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.

82. Conclusiones: Hemos definido y analizado el concepto Neoplasia Maligna: crecimiento patológico autónomo evolución natural: incompatible con la vida Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.

83. Conclusiones: Hemos estudiado las características biológicas de las Neoplasias Malignas, haciendo hincapié en lo propio de ellas: Estructura atípica Crecimiento infiltrativo Metástasis Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.

84. Conclusiones: Hemos evaluado los criterios de malignidad: Celulares Tisulares Clínico-biológicos Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.

85. Conclusiones: Finalmente nos aproximamos al campo de la biología molecular: Definiendo al cáncer como enfermedad genética y valorando las alteraciones moleculares que determinan el comportamiento tumoral maligno. Valorando la importancia que cobra la Anatomía Patológica en la determinación del pronóstico de la evolución de la enfermedad y la predicción de su tratamiento. Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.

86. Muchas gracias