El documento resume las bases moleculares del cáncer y su aplicación en patología tumoral. Se describe el desarrollo de la biología molecular y citogenética en el siglo XX, incluyendo los descubrimientos de Watson y Crick sobre la estructura del ADN, y la identificación de cromosomas anormales en diferentes cánceres. También se explica cómo estas avances han permitido el desarrollo de fármacos dirigidos contra dianas moleculares específicas.

1. PATOLOGÍA MOLECULAR Y ONCOLOGÍA Jerónimo Forteza Vila Jefe de Servicio y Catedrático de Anatomía Patológica Hospital Clínico Universitario de Santiago 12 de Enero de 2009 Xátiva (Valencia) BASES MOLECULARES DEL CÁNCER APLICACIÓN A LA PATOLOGÍA TUMORAL

2. Rudolf Virchow “ Cellular pathologie” “ Omnis cellulae cellula” (1885) Schivelbein (Alemania, 1821) Inflammation and Cancer (1863)

3. Lauren Ackerman “ Cancer: Diagnosis, treatment and prognosis ” L. V. Ackerman, Juan Angel del Regato St. Louis, Mosby (1947) A u bur n , New York (USA) in 1905 “ Surgical Pathology ” L. V. Ackerman, St. Louis, Mosby (1968)

4. “ Rosai and Ackerman’s Surgical Pathology ” J. Rosai St. Louis, Mosby (2004)

7. Dijo que la primera mitad del siglo XX había sido una época dominada por la Física y él aventuró que la segunda mitad del siglo XX sería la era de la Biología

8. Watson & Crick (1953)

9. F. Collins J. Craig Venter Comienzo del Siglo XXI

10. Trisomía 21 (Síndrome de Down)

12. Phyladelphia chromosome in Chronic Myeloid Leukemia Janet Rowley (1973) Peter Nowell and David Hungerford (1960)

15. “ Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity” Köhler G , Milstein C. Nature (1975) 256:495-7

16. César Milsten y Georges J.J. Köhler Terapéutica diana para linfoma de células B

18. Linfoma B de célula grande CD20+ P P P P P P P P P P P DAB

19. Leucemia Mieloide Crónica Cromosoma Filadelfia Targeting the BCR-ABL tyrosine kynase in chronic myeloid leukaemia N Engl J Med, 2001, Vol.344 (14): 1084-1086 Dr. Brian J. Druker FUSSION PROTEIN WITH TYROSIN-KINASE ACTIVITY 22 bcr abl Ph (22q - ) bcr - abl 9 9 (q+)

20. Traslación del éxito del Imatinib a otras neoplasias

21. N Engl J Med, 2001 Vol.344, Nº14 Dr. George D. Demetri Dana-Farber Cancer Center (Boston, EE.UU.)

22. Effect of the Tyrosine Kinase Inhibitor STI571 in a patient with a metastatic gastrointestinal stromal tumor H. Joensuu, et al. N Engl J Med, 2001, Vol.344, Nº14

23. CD117 Ki-67 Hematoxilina Eosina (A) Primera biopsia (1996) (B) Previo al tratamiento (2000) (C) Después de 3 semanas de tratamiento Effect of the Tyrosine Kinase Inhibitor STI571 in a patient with a metastatic gastrointestinal stromal tumor H. Joensuu, et al. N Engl J Med, 2001, Vol.344, Nº14 (F) Previo al tratamiento (G) Después de 3 semanas de tratamiento (D) Previo al tratamiento (E) Después de 3 semanas de tratamiento

24. I Abdulkader, J Cameselle-Teijeiro, J Forteza Department of Anatomic Pathology, Hospital Clínico Universitario, University of Santiago de Compostela, Santiago de Compostela, Spain Pathological changes related to Imatinib treatment in a patient with a metastatic gastrointestinal stromal tumor Histopathology (2005) 46: 464-477

26. FISH HER2/neu HER2/neu TR

30. Gefitinib (ZD1839, Iressa): the first molecular targeted agent approved for lung cancer

31. Metástasis de carcinoma colorrectal en hígado. Imagen molecular

32. KRAS

36. Secuenciación

37. qPCR-proceso técnico para valorar KRAS DNA es extraído de tejido en parafina usando metodología estándar Cada muestra de DNA es introducida en 8 tubos de reacción separados y situados en el instrumento de real-time PCR 12 ala con 12 arg 12 asp 12 cys 12 ser 13 asp 12 val La reacción de PCR tarda 90 minutos El análisis es completado comparando las reacciones mutadas y la normal

38. Comparación de métodos para KRAS La qPCR puede ser muy importante para muestras con escasa disponibilidad de células tumorales. Secuenciacion qPCR Preparación de las sondas idéntica idéntica Tejido tumoral requerido escaso Escaso / medio Sensibilidad: porcentaje de células mutadas (<10%) +/- +++ Dificultad compleja sencilla

42. Aumento de la supervivencia La supervivencia media después del diagnóstico de cáncer a aumentado en 1,03 años . ¿Qué factores explican esta mejora?

44. Incremento de fármacos nuevos para algunos cánceres Fuente: The expanding pharmaceutical arsenal in the war on cancer (Lichtenberg F, 2004)

46. Patología: Metodología diagnóstica de la enfermedad Linfoma de Burkitt Translocación en c-Myc

47. NSCLC Buena respuesta parcial a quimioterapia Antes de terapia SUV 0 10 at three weeks a los 3 meses

49. Patrón con esclerosis en NSHL Células lacunares e n NSHL

51. Hospital Clínico Universitario de Santiago Gracias por vuestra atención