Programa Formativo Epoc. Módulo 2. Actualización de los broncodilatadores en el tratamiento de la EPOC.

Programa formativo
EPOC
Módulo 2.
Broncodilatadores en EPOC.
Una nueva
opción terapéutica

Autor
Joan Serra Batlles
PF_EPOC mod 2 9/12

S
Consell Català
de Formació Continuada
Professions Sanitàries

Índice

Programa formativo
EPOC
Módulo 2.
Broncodilatadores en EPOC.
Una nueva
opción terapéutica

Autor
Joan Serra Batlles
Jefe Clínico de Neumología
Hospital General de Vic. Barcelona

© 2012 Ferrer Internacional, S.A.

Editado por EdikaMed, S.L.
Josep Tarradellas, 52 - 08029 Barcelona

ISBN: 978-84-7877-735-8

Impreso por: Agpograf

Depósito legal: B-24.972-2012

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Índice III

Índice

Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . V

Broncodilatadores. Un breve repaso de estos fármacos
imprescindibles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
Teofilinas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
Agonistas adrenérgicos ß2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
Anticolinérgicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

Diagnóstico y fenotipos de la EPOC . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
Diagnóstico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
Fenotipos de la EPOC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

Tratamiento broncodilatador aconsejado por las guías . . . . 1
2

Una nueva opción terapéutica:
indacaterol y sus características . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
4
Indacaterol mejora la tecnología LABA. Lipofilia y duración de la acción de los ß2 . 14
Diseño de la molécula de indacaterol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
Inicio rápido de la acción de indacaterol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
Efectos farmacodinámicos de indacaterol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
Seguridad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

Revisión de los ensayos clínicos más relevantes . . . . . . . . 2
1

Combinación con otros broncodilatadores . . . . . . . . . . . . 2
5

Resumen y conclusiones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
6

Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
7

Índice V

Introducción

L
a enfermedad pulmonar obstructiva Este módulo se divide en dos partes:
crónica (EPOC) se caracteriza esen-
cialmente por una limitación cróni- • En la primera parte se presenta una revi-
ca al flujo aéreo poco reversible y asociada sión general de los fármacos broncodila-
principalmente en nuestro medio al humo tadores, para después presentar breve-
de tabaco. Es la patología más prevalente, la mente los nuevos conceptos de las dos
que ocasiona un mayor número de consultas guías básicas en las que nos movemos en
a los neumólogos y también una de las que nuestro medio, como son la nueva revisión
provoca mayor carga asistencial a los médi- de GOLD (Global Initiative for Chronic Obs-
cos de Atención Primaria. Además, se trata tructive Lung Disease) y la GesEPOC, guía
de una enfermedad infradiagnosticada, con española de la EPOC de reciente aparición.
una elevada morbimortalidad, y supone un Según estas guías situamos el tratamien-
problema de salud pública de gran magnitud. to broncodilatador de nuestros pacientes.
La EPOC es una enfermedad compleja y con Seguidamente se hace un repaso del in-
una presentación clínica muy heterogénea. dacaterol, nuevo broncodilatador de larga
duración, con una relación de los ensayos
Dentro de lo que hoy denominamos EPOC, se
clínicos más relevantes y la combinación
pueden definir diversos fenotipos con reper-
de éste con otros broncodilatadores, con
cusión clínica, pronóstica y terapéutica.
el fin de apoyar el concepto de la doble
broncodilatación en la mayoría de estos
El tratamiento de la EPOC en fase estable ha
pacientes con EPOC poco controlada con
experimentado en los últimos años cambios
un solo broncodilatador.
importantes derivados de la introducción de
• En la segunda parte, se realiza la evalua-
nuevos fármacos y de la publicación de nue-
ción de los conocimientos adquiridos me-
vos ensayos clínicos y metaanálisis. La base
diante un test con 10 preguntas.
del tratamiento farmacológico de la EPOC
es la broncodilatación, a la que se añaden
diversos fármacos según el fenotipo clínico
y la gravedad. Por ello, en este curso de for-
mación de EPOC nos planteamos dedicar un
módulo exclusivamente a este tema, donde
se presenta una profunda actualización en
cuanto al estudio clínico y a las evidencias Joan Serra Batlles
científicas que tenemos hasta ahora sobre la Jefe Clínico de Neumología
broncodilatación. Hospital General de Vic. Barcelona

Índice 1

Broncodilatadores.
Un breve repaso
de estos fármacos
imprescindibles

Este grupo farmacológico, con el nombre gené- sina (ATP), y la liberación de la energía sub-
rico de broncodilatadores, engloba a agentes siguiente posibilita el desplazamiento de los
de muy distinta naturaleza, y todos tienen la ca- filamentos de actina a lo largo de la miosina.
pacidad de relajar el músculo liso de la vía aé-
rea y aumentar así el calibre de la luz bronquial. Esta clase de medicamentos, de tanta impor-
tancia clínica, incluye productos de muy dis-
Este músculo liso es una célula mesenquimal tinta naturaleza agrupables en dos grandes
con notable plasticidad fenotípica, sometida apartados en función del mecanismo que
a control neurohumoral y cuyo tono depende determina su actividad relajadora: antagonis-
en buena medida de la concentración de cal- tas selectivos (broncodilatadores indirectos) y
cio intracitoplasmático. antagonistas funcionales (broncodilatadores
directos). Los primeros bloquean el efecto
Su maquinaria contráctil está constituida bá- de determinados mediadores contráctiles,
sicamente por: a) filamentos gruesos parale- actuando directamente sobre sus receptores
los de miosina; b) filamentos finos formados correspondientes o impidiendo la síntesis y/o
mediante unidades repetidas de actina, con liberación del propio mediador; los segundos
una disposición longitudinal y una doble ca- reducen la concentración de calcio o modifi-
dena helicoidal de tropomiosina dispuesta en can la sensibilidad a él de las proteínas que
el surco que dejan las cadenas de actina, y c) conforman la maquinaria contráctil del mioci-
otras estructuras proteínicas, como cuerpos to, por medio de diversas vías:
densos, filamentos intermedios y filamina, sin
naturaleza contráctil, pero con la función de • Activación del sistema mensajero de los
aportar cierta rigidez al miocito; son respon- nucleótidos cíclicos (monofosfato de ade-
sables, en parte, del mantenimiento del tono. nosina cíclico [AMPc] y monofosfato de
De acuerdo con la teoría de la contracción guanosina cíclico [GMPc]).
muscular por deslizamiento de los filamentos, • Inhibición de la degradación de dichos nu-
el desarrollo de la tensión y de la contracción cleótidos.
de la musculatura lisa de la vía aérea aparece • Modulación de la actividad de los canales
como resultado de las interacciones actina- iónicos de la membrana celular. De esta
miosina, que producen movimientos relativos manera, los broncodilatadores de tipo di-
entre los filamentos gruesos y delgados. Para recto y, a diferencia de los anteriores, inter-
que esto ocurra es necesaria la activación pre- fieren en el desarrollo de tensión generado
via de una enzima, la miosincinasa, que fos- por las interacciones actina-miosina y el
foriliza las cadenas ligeras de miosina. Esta deslizamiento subsiguiente de los filamen-
miosina fosforilada cataliza, en presencia de tos gruesos y delgados, sea cual sea la na-
miosina, la hidrólisis de trifosfato de adeno- turaleza del contracturante (1).

Módulo 2
2 Broncodilatadores en EPOC. Una nueva opción terapéutica

Tabla 1. Broncodilatadores interaccionar con múltiples medicamentos
que podrían aumentar la teofilinemia, supo-
• Teofilinas niendo un aumento en el riesgo de la toxici-
• Agonistas ß2: dad.
– Corta duración, como salbutamol, terbu-
talina La actividad farmacológica de la teofilina —y
– Larga duración, como salmeterol, formo- también sus efectos secundarios— se basan
terol o indacaterol en dos mecanismos principales: es un inhibi-
dor no selectivo de las fosfodiesterasas (PDE)
• Antimuscarínicos o anticolinérgicos
y también un antagonista de los receptores
– Corta duración, como bromuro de ipratropio
de la adenosina.
– Larga duración, como tiotropio

Agonistas adrenérgicos ß2
Los agonistas ß2 actúan estimulando los re-
Son muchas las sustancias que, al menos in ceptores adrenérgicos ß, que se expresan de
vitro, disminuyen el tono de la musculatura forma elevada en la musculatura lisa de las
lisa de la vía aérea. Sin embargo, a efectos vías aéreas, aunque también en otros tipos
prácticos, el listado se reduce a tres clases de células, como mastocitos, eosinófilos o
de fármacos: las teofilinas, los agonistas células claras. Tienen un efecto mayor en las
adrenérgicos ß2, y los antimuscarínicos o an- vías aéreas pequeñas, donde no hay inerva-
ticolinérgicos (tabla 1). ción colinérgica.

Antes, el prototipo clásico de fármaco ß-esti-
Teofilinas
mulante era la epinefrina, una catecolamina.
La teofilina, un fármaco antiguo y muy utiliza- Tenía muchos efectos secundarios y una vida
do hasta hace unos años como broncodilata- media muy corta, por lo que la búsqueda de
dor en el asma y en la enfermedad pulmonar agentes que ejercieran una acción más dura-
obstructiva crónica (EPOC), ha quedado rele- dera y con menos estimulación cardiaca con-
gada a una tercera línea en el tratamiento de dujo a sustituir el grupo catecol por un anillo
éstas debido principalmente a su menor efec- 3,5-hidroxibenceno o a modificarlo en la po-
tividad con respecto a otros fármacos y a sus sición 3-hidroxi. Metaproterenol, terbutalina y
efectos secundarios. Influye en ello que estos fenoterol son algunos de los resorcinoles sin-
últimos aparezcan con frecuencia, incluso tetizados, mientras que salbutamol y carbu-
dentro de su estrecho rango terapéutico, y, terol pertenecen al grupo de las saligeninas.
sobre todo, al sobrepasarlo (nivel plasmático Tanto unos como otros poseen una duración
> 20 mg/l); los más frecuentes son cefaleas, de acción que oscila entre 3 y 6 horas, y en
náuseas, vómitos, taquicardias, palpitacio- conjunto se conocen como agonistas adre-
nes, malestar abdominal, pirosis, aumento nérgicos ß2 de corta duración. Aparecieron
de la diuresis, intranquilidad e insomnio. En en el mercado en la década de 1990. Gra-
algunas ocasiones aparecen efectos más gracias a combinaciones en la formulación que
ves, como arritmias cardiacas y convulsiones permitían a estos fármacos ser más lipofíli-
(2). La prevención de la toxicidad por teofilina cos, su adhesión en los receptores y en las
hace aconsejable determinar las concentra- membranas es más duradera; tanto salme-
ciones plasmáticas en cada paciente, sobre terol como formoterol han demostrado una
todo debido a que es un fármaco que puede broncodilatación durante al menos 12 horas

Broncodilatadores. Un breve repaso de estos fármacos imprescindibles 3

en pacientes con EPOC, aunque con un inicio ambos fármacos son muy seguros en las do-
significativamente más rápido en el caso del sis habitualmente utilizadas.
segundo (3).
Después de muchos años de esfuerzo en in-
El formoterol tiene una elevada eficacia in- vestigación, ha aparecido recientemente en
trínseca por ser un agonista prácticamente el mercado un broncodilatador de vida media
completo, mientras que el salmeterol la tie- más larga, de 24 horas, el indacaterol, con
ne mucho menor por ser un agonista parcial. reconocidas ventajas, mediante múltiples
Además del efecto broncodilatador, tienen ensayos clínicos y que será desarrollado con
ciertas acciones antiinflamatorias que po- posterioridad aquí.
drían ser clínicamente relevantes, como dis-
minución de la activación de los neutrófilos,
Anticolinérgicos
inhibición de la proliferación de las células
musculares lisas bronquiales e incremento Los anticolinérgicos, o mejor llamados an-
del aclaramiento mucociliar (4). timuscarínicos, son broncorrelajadores de
acción indirecta. Se trata de un grupo de fár-
Uno de los problemas principales de los adre- macos utilizado desde hace años para el tra-
nérgicos ß2 es la aparición de la tolerancia, tamiento de la obstrucción bronquial, sobre
es decir, pérdida de eficacia tras un uso con- todo en pacientes diagnosticados de EPOC.
tinuado, debido a la disminución del núme- Además de reducir la hipersecreción de moco
ro de receptores. Los corticoides revierten inhiben la broncoconstricción refleja colinér-
en parte ese efecto. Aunque en general se gica y atenúan el tono vagal de la vía aérea,
muestran mejor que el placebo en ensayos que constituye el principal componente rever-
controlados en función pulmonar, calidad sible de dicha enfermedad. La atropina fue el
de vida y uso de medicación de rescate, hay primero de estos agentes utilizados en clíni-
cierta controversia sobre si pueden incre- ca, pero sus efectos indeseables (fundamen-
mentar la mortalidad. En el estudio TORCH talmente los cardiovasculares) y la aparición
(Towards a Revolution in COPD Health), el de los primeros simpaticomiméticos hicieron
grupo tratado con salmeterol mostró una que pronto cayera en desuso. Años después,
mejoría tanto en función pulmonar como en la introducción de modificaciones en la atro-
calidad de vida. Con los datos disponibles, pina dio origen al desarrollo de los anticoli-
parece recomendable que se utilicen aso- nérgicos derivados del amonio cuaternario,
ciados a corticoides, dado que el riesgo de como el bromuro de oxitropio, comercializado
mortalidad disminuye de forma notable (5). en España como bromuro de ipratropio.
Un problema que surge con los broncodila-
tadores en la EPOC es la falta de correlación Se trata de antagonistas no selectivos de tres
entre la respuesta broncodilatadora aguda o de los cinco subtipos de receptores musca-
rápida y a largo plazo, por lo que no se deben rínicos hoy conocidos (M1, M2, M3) y que
excluir del tratamiento en pacientes con re- desempeñan diversas funciones en el árbol
versibilidad escasa. No se ha podido demos- respiratorio. Dado que bloquean al mismo
trar una correlación entre mejora de función tiempo las tres clases de receptores, la bron-
pulmonar y parámetros de calidad de vida, ni codilatación provocada por el oxitropio y el
tampoco disminución de la pérdida de fun- tiotropio al antagonizar los M1 y M3 queda li-
ción pulmonar. Es bien conocido el efecto de mitada por sus efectos simultáneos sobre los
los ß2 miméticos en el corazón, un incremen- M2. El bromuro de ipratropio posee una capa-
to en la frecuencia cardiaca, pero en general cidad de fijación a los receptores mayor que

Módulo 2

la atropina y una acción entre un 30 y un 50% en general de pequeña intensidad (en casos
más duradera. Se utiliza por vía inhalada y la excepcionales, sequedad de boca o conges-
broncodilatación aparece aproximadamente tión prostática). Los resultados del estudio
a los 5 minutos, con un valor máximo en 1 o UPLIFT (Understanding Potential Long-term
2 horas, manteniéndose en rango de eficacia Impacts on Function with Tiotropium) indican
hasta 6 horas después de la toma (6). que la reducción de la mortalidad en el grupo
que había recibido tiotropio estuvo en el lími-
En el campo de los broncodilatadores en ge- te de la significación estadística (9). El estu-
neral, y en el de los antimuscarínicos en par- dio INSPIRE (Investigando Nuevos Estándares
ticular, existe un nuevo derivado de amonio para la Profilaxis en la Reducción de Exacer-
cuaternario estructuralmente relacionado baciones) mostró un efecto ligeramente supe-
con el ipratropio: el bromuro de tiotropio. rior de la combinación fluticasona-salmeterol
Este anticolinérgico, que actúa en el mismo sobre tiotropio en cuanto a la disminución
nivel que los anteriores, posee una potencia de exacerbaciones de pacientes con EPOC,
10 veces superior y una selectividad ciné- aunque, de forma inesperada, una reduc-
tica única: su disociación de los receptores ción muy importante en la mortalidad con
M1 y M3 resulta muy lenta en comparación la asociación (10). Hubo cierta controversia
con el ipratropio, y su disociación de los M2 respecto al posible incremento de mortalidad
es notoriamente más rápida, lo que supone cardiovascular con la administración de anti-
una indudable mejora, ya que, de este modo, colinérgicos. El estudio realizado por Celli et
se supera el problema que, como hemos al. (11) incluyó a cerca de 20.000 pacientes
visto antes, conlleva el bloqueo de los re- tratados con tiotropio/placebo, encontrándo-
ceptores muscarínicos M2. Además, y dada se una incidencia de mortalidad cardiovascu-
esta lenta disociación de los M3 asentados lar de 0,91 por cada 100 pacientes/año en el
sobre la musculatura lisa bronquial, el tiotro- grupo tratado con tiotropio frente al 1,24 en
pio mantiene la broncodilatación durante el grupo placebo (RR 0,77). De igual manera,
24 horas (7). la mortalidad también resultó inferior en el
grupo de tiotropio (11) por todas las causas
Los ensayos clínicos a largo plazo han confir- —en el estudio se incluía a los pacientes del
mado que la administración por vía inhalato- ensayo UPLIFT—. En resumen, no parece que
ria de tiotropio 1 vez al día resulta segura y los anticolinérgicos incrementen el riesgo de
aporta a los pacientes con EPOC una bronco- mortalidad, ya sea cardiovascular o por otras
dilatación más sostenida, un menor número causas, sino más bien todo lo contrario (12).
de exacerbaciones y una mejoría de la disnea
y de la calidad de vida, efectos todos ellos su- En escasos meses se comercializará un nue-
periores a los obtenidos con el bromuro de vo anticolinérgico, el glicopirronio que, en al-
ipratropio tomado 4 veces al día (6-8). gunos ensayos clínicos, ya ha demostrado su
eficacia.
Los anticolinérgicos han sido quizás el trata-
miento de primera elección en la EPOC cuan- Los síntomas más importantes del paciente
do sólo se disponía de fármacos de acción con EPOC son la tos, la expectoración y, es-
corta. Con la llegada de los ß2 miméticos de pecialmente, la disnea; para el control de
acción prolongada, cambió un poco la estra- las primeras la intervención básica es la su-
tegia terapéutica. Hay que reconocer que el presión del tabaco; para el de la disnea, la
tiotropio es un fármaco cómodo en cuanto a medida farmacológica más importante es el
su posología, y sus efectos secundarios son tratamiento broncodilatador.

Broncodilatadores. Un breve repaso de estos fármacos imprescindibles 5

Habitualmente se acepta que estos fármacos estándar, sino también el alivio sintomático
actúan reduciendo la obstrucción bronquial que el fármaco produce en el paciente, lo
revirtiendo la contracción del músculo liso. cual puede evaluarse de forma individualiza-
Sin embargo, es necesario tener en cuenta da con una prueba terapéutica que analice
que puede haber respuestas clínicamente los cambios del volumen espiratorio máximo
relevantes en pacientes con prueba bronco- por segundo (VEMS o FEV1), además de los
dilatadora negativa, relacionadas con una síntomas y la tolerancia al esfuerzo.
mejora en el grado del atrapamiento aéreo.
Por este motivo, para la elección de algunos Con esta premisa se debería iniciar el trata-
de los broncodilatadores antes mencionados, miento con el fármaco que presente una ma-
es necesario valorar no sólo el grado de re- yor eficacia, la posología más conveniente y
versibilidad en una prueba broncodilatadora una menor incidencia de efectos secundarios.

Módulo 2
6 Índice
Broncodilatadores en EPOC. Una nueva opción terapéutica

Diagnóstico y fenotipos
de la EPOC

La EPOC debilita a los pacientes de manera medades, detectar bullas, valorar los cam-
progresiva, con la consecuencia de una disca- bios en los vasos pulmonares y los signos de
pacidad cada vez mayor y el empeoramiento hiperinsuflación pulmonar.
del impacto de las exacerbaciones. Muchos
casos quedan sin diagnosticar y posiblemen- En formas de EPOC moderadas y graves pue-
te pasan inadvertidos por los profesionales den existir alteraciones significativas del in-
sanitarios hasta fases más avanzadas de la tercambio de gases. Aunque la determinación
enfermedad. El retraso del diagnóstico indu- de la saturación de oxígeno mediante oxime-
ce síntomas y limitaciones que se podrían tría es orientativa, debe realizarse una gaso-
aliviar con el tratamiento. Además, es posible metría arterial. Sus valores determinarán la
que se pierdan oportunidades de alterar el existencia, el grado y el tipo de insuficiencia
carácter progresivo de la EPOC, por lo que el respiratoria y nos alertarán sobre la necesi-
diagnóstico y el inicio del tratamiento deben dad de oxigenoterapia.
realizarse cuanto antes mejor.
Aunque no está expresado con rotundidad
Diagnóstico en los recientes consensos, las pruebas de
ejercicio deben incorporarse a la evaluación
La presencia de un cuadro clínico compatible de estos pacientes. La prueba de marcha de
con síntomas tan frecuentes como la tos dia- 6 minutos, por su sencillez, estandarización,
ria y la expectoración, junto a lo que más an- reproducibilidad y bajo riesgo, es la prueba de
gustia a los pacientes, que es la disnea, hace elección (13).
sospechar, frente a alguien que refiere un
hábito del tabaco importante, que estamos La determinación de los volúmenes pulmo-
delante de una probable EPOC. nares estáticos —capacidad pulmonar total
(TLC), capacidad residual funcional (FRC) y
Por ello, debe realizarse una prueba tan sen- volumen residual (RV)— es útil para la selec-
cilla como la espirometría y, al detectar una ción de los pacientes con enfisema pulmonar
limitación crónica al flujo aéreo, esto define la y para determinar la hiperinsuflación. La ca-
enfermedad. Aunque un cociente VEMS/FVC pacidad de difusión del monóxido de carbo-
(capacidad vital forzada) < 70% constituye el no (DLCO) tiene en la actualidad un uso muy
umbral diagnóstico, el VEMS posbroncodila- reducido en la EPOC. La tomografía compu-
tador es la variable espirométrica utilizada tarizada de alta resonancia (TCAR) debe em-
en la mayor parte de las guías para definir la plearse en pacientes que van a someterse a
gravedad de la EPOC. tratamientos quirúrgicos, como la resección
de bullas o el trasplante pulmonar. Dentro de
Además de la espirometría, en todos los los estudios analíticos, el hemograma es útil
pacientes debe realizarse la radiografía de para detectar anemia o poliglobulia; la medi-
tórax, aunque es una prueba de baja sensi- ción de los niveles de a-1 antitripsina debe
bilidad diagnóstica, para excluir otras enfer- realizarse en pacientes que presentan EPOC

Diagnóstico y fenotipos de la EPOC 7

en la cuarta o quinta década y en los que exis- nas que la padecen no se pueden describir
te una fuerte historia familiar. utilizando sólo la gravedad de la limitación
al flujo aéreo.
Al igual que en otras enfermedades crónicas,
en los últimos años se ha introducido el con- Por tanto, se han identificado muchos otros
cepto de calidad de vida en la EPOC como factores predictivos independientes, como
una nueva dimensión que permite mejorar su empeoramiento de la disnea, frecuencia y gra-
tratamiento. Existen múltiples cuestionarios, vedad de las exacerbaciones, desnutrición,
aunque fundamentalmente se utilizan dos, depresión y deterioro de la calidad de vida
específicos para la EPOC, con versión vali- (15). Además, los ensayos clínicos demues-
dada en castellano, que son el Chronic Res- tran que los tratamientos actuales mejoran
piratory Questionnaire (CRQ) y el St. George algunos de los resultados clínicos de forma
Respiratory Questionnaire (SGRQ), sin existir dispar según los individuos; una explicación
diferencias relevantes entre ellos. podría ser que los pacientes con EPOC son
heterogéneos y que no todos ellos se pueden
beneficiar del mismo tratamiento.
Fenotipos de la EPOC
La EPOC es una causa importante de mor- La identificación de fenotipos clínicos de
talidad y de discapacidad en todo el mun- EPOC ya se describió hace más de 60 años,
do; se caracteriza por una obstrucción al cuando Dornhorst (16) propuso la distinción
flujo aéreo no del todo reversible y su clasi- entre sopladores rosados y congestivos azu-
ficación se basa en la gravedad de la obs- les, aunque esta descripción se basaba más
trucción medida con el VEMS (14). En los úl- en una evaluación clínica subjetiva de los su-
timos años se ha demostrado que la EPOC jetos. La caracterización fenotípica de los pa-
es una enfermedad compleja con múltiples cientes con EPOC (fig. 1) puede basarse tanto
manifestaciones clínicas y que las perso- en las manifestaciones clínicas como en la

Figura 1. Fenotipos de la EPOC

Módulo 2

evaluación de los resultados de los pacientes rámetros que tienen significado clínico (sínto-
mediante cuestionarios validados, medidas mas, agudizaciones, respuesta al tratamien-
biológicas como biomarcadores relacionados to, velocidad de progresión de la enfermedad,
con la gravedad o el pronóstico de los sujetos o muerte). Por tanto, el fenotipo debería ser
o mediante los diagnósticos por la imagen. Por capaz de clasificar a los pacientes en subgru-
ello, parece que se hace necesario identificar pos con valor pronóstico, que permitan deter-
a grupos de pacientes con características clí- minar la terapia más adecuada para lograr
nicas y biológicas comunes que puedan com- mejores resultados clínicos. La guía GesEPOC
partir pronóstico y tratamiento (fenotipos). propone 4 fenotipos que determinan un trata-
miento diferenciado:
Un fenotipo es cualquier característica o ras-
go observable de un organismo, como su • No agudizador, con enfisema o bronquitis
morfología, desarrollo, propiedades bioquími- crónica.
cas, fisiología y comportamiento. Los fenoti- • Mixto EPOC-asma.
pos resultan de la expresión de los genes de • Agudizador con enfisema.
un organismo, junto con la influencia de los • Agudizador con bronquitis crónica.
factores ambientales y las posibles interac-
ciones entre ambos (17). El artículo publicado A continuación se exponen de forma muy su-
por Hersh en la revista Pharmacogenomics cinta las características y algunos rasgos de
(18) indica la relación de genes asociados la definición de los fenotipos básicos, que, en
con diferentes fenotipos en la EPOC, tal como el caso de los agudizadores, se combinan con
muestra la tabla 2. la bronquitis crónica o el enfisema para esta-
blecer el fenotipo definitivo (GesEPOC).
En la actualidad hay muchas propuestas
de clasificación según diferentes fenotipos, El fenotipo agudizador se define como pa-
como la de Burgel et al. (19), que proponen ciente con EPOC que presente 2 o más agu-
4 fenotipos: a) el joven/intenso; b) mayor/ dizaciones moderadas o graves al año, defi-
leve; c) joven/moderado, y d) el mayor/inten- nidas como aquellas que precisan al menos
so. O la de Cho et al. (20), en la que incluyen tratamiento con corticosteroides sistémicos
tanto variables fenotípicas como genotípicas y/o antibióticos (13). Estas exacerbaciones
de 308 sujetos, identificando también 4 fe- han de estar separadas al menos 4 semanas
notipos: a) enfisematoso; b) moderado con desde la resolución de la exacerbación previa
respuesta broncodilatadora; c) discordante o 6 semanas desde el inicio de ésta en los
entre función pulmonar/TC e intensidad de la casos que no han recibido tratamiento, para
obstrucción, y d) predominio de la alteración diferenciar el nuevo episodio de un fracaso
de la vía aérea. terapéutico previo (14).

Sabemos que la EPOC es una enfermedad El fenotipo mixto EPOC-asma se define como
muy heterogénea y, por ello, no es posible una obstrucción no completamente reversi-
categorizarla utilizando únicamente un valor ble al flujo aéreo acompañada de síntomas
como el FEV1. La denominación de fenotipo o signos de una reversibilidad aumentada de
se utiliza para referirse a formas clínicas de la obstrucción (16, 17). En otras normativas
los pacientes con EPOC. En la guía GesEPOC se les conoce como «pacientes con EPOC
se ha definido fenotipo de la EPOC como con componente asmático prominente» (18)
«aquellos atributos de la enfermedad que so- o como «asma que complica la EPOC» (19);
los o combinados describen las diferencias para clasificarlos en este grupo deben cum-
entre individuos con EPOC en relación con pa- plir unos criterios bien definidos.


Tabla 2. Fenotipos: heterogeneidad genética de la EPOC

Estudios farmacocinéticos de genes asociados a
fenotipos potenciales con EPOC

Genes con asociación
Fenotipo
La EPOC significativa
es una enfermedad
Disminución de la función SERPINA1*
heterogénea que engloba
pulmonar en la EPOC EPHX1
múltiples subfenotipos
IL1B, IL1RN+
GSTP1, GSTT1, GSTM1+
MMP1
IL4RA
ADRB2
GC
HMOX1
Los diferentes fenotipos IL6
pueden tener distinta
contribución genética, CDC6
por lo que los diferentes LEPR
estudios deben
EPOC con exacerbaciones SERPINA1*
considerar
esta heterogeneidad MBL2
CCL1
SFTPB
SOD3
Capacidad de ejercicio EPHX1
LTBP4
SFTPB

Puede existir Síntomas (p. ej., disnea) TGFB1
una variabilidad
interindividual Enfisema pulmonar GC
en respuesta en análisis cuantitativos MMP9
al tratamiento con TC
EPHX1
con diferentes fármacos
GSTP1
ADRB2
TGFBR3
* Estudios de portadores de heterocigotos a-1-antitripsina (PI MZ). + Com-
binación de variantes en múltiples genes asociada con disminución de la
función pulmonar, pero no cada gen individualmente.

El fenotipo enfisema incluye a aquellos presentan disnea e intolerancia al ejercicio
pacientes con EPOC con diagnóstico clíni- como síntomas predominantes. Los pacien-
co/radiológico/funcional de enfisema que tes con fenotipo enfisema presentan una

Módulo 2

tendencia a un índice de masa corporal re- diagnóstico se basa en las manifestaciones
ducido. clínicas predominantes y el cumplimiento de
los criterios diagnósticos. El fenotipo agudi-
Y el último, fenotipo bronquitis crónica se de- zador coexiste con los 3 fenotipos anteriores
finió en el Simposio Ciba en 1958 —ratificado formando 4 combinaciones fenotípicas con
por la OMS en 1961 y por la American Thora- tratamiento diferenciado (fig. 2). Estas com-
cic Society (ATS) un año después— como la binaciones fenotípicas propuestas por Ges-
presencia de tos productiva o expectoración EPOC son (26-28):
durante más de 3 meses al año y durante
más de 2 años consecutivos (21). El fenotipo • Tipo A: EPOC no agudizadora con enfisema
bronquitis crónica identifica al paciente con o bronquitis crónica.
EPOC en el cual la bronquitis crónica es el sín- • Tipo B: EPOC mixta con asma, tenga o no
drome predominante. La hipersecreción bron- agudizaciones frecuentes.
quial en la EPOC se ha asociado a una mayor • Tipo C: EPOC agudizadora con enfisema.
inflamación en la vía aérea y mayor riesgo de • Tipo D: EPOC agudizadora con bronquitis
infección respiratoria (22), lo que puede expli- crónica.
car que los pacientes con bronquitis crónica
tengan una mayor frecuencia de agudizacio-
nes que los pacientes sin expectoración cró- La propuesta del Dr. Marc Miravitlles (29-
nica (23-25). 30) et al. para la Guía española de la EPOC,
plantea clasificar a los pacientes según la
Con estos 4 fenotipos se puede caracterizar identificación y descripción de algunos fe-
la EPOC ya que los fenotipos mixto, enfise- notipos comentados, no sólo a nivel bioló-
ma y bronquitis crónica son excluyentes, y el gico o epidemiológico sino también a nivel

Figura 2. Fenotipos clínicos de la EPOC

Fenotipo mixto
EPOC-asma

Fenotipo agudizador
(≥ 2 agudizaciones/año)* (C) (D)

(B)

Fenotipo no agudizador
(< 2 agudizaciones/año) (A)

Fenotipo Fenotipo bronquitis
enfisema crónica

* Las agudizaciones deberán precisar como mínimo antibióticos o corticoides orales, y además deberán estar separadas entre sí un mínimo
de 4 semanas.


de pronóstico y sobre todo terapéutico. De search Council] o la puntuación CAT [COPD
estos análisis de los estudios existentes se Assessment Test]). Así, se clasificarían, de
sugirió la idea de definir estos 4 fenotipos mejor a peor, como sigue:
distintos con repercusión clínica, pronóstica
y terapéutica. • Grupo A, de bajo riesgo con pocos sínto-
mas, ya que presentarían mejor FEV1, con
Sobre la guía que se sigue a escala mun- una o ninguna exacerbación en el último
dial como es la GOLD (Global Initiative for año y bajo nivel de disnea.
Chronic Obstructive Lung Disease), en una • Grupo B, de bajo riesgo con más sínto-
reunión de expertos en Shanghai (noviem- mas, similares a los anteriores pero con
bre de 2011) presentaron un documento de un nivel de disnea superior (mMRC ≥ 2).
modificación en la clasificación de la GOLD • Grupo C, de alto riesgo, bajo en síntomas;
denominado «Summary handout», donde se son pacientes EPOC con empeoramiento del
hacía la propuesta de dividir a los pacientes FEV1 (< 50%), con dos o más exacerbacio-
EPOC en 4 niveles, no únicamente según nes al año pero con un nivel de disnea bajo
el FEV1, sino que sería una mezcla entre (mMRC ≤ 2) y, por último, por gravedad.
función pulmonar medida por el FEV1 más • Grupo D, de alto riesgo, con muchos sínto-
el número de exacerbaciones al año y los mas; presenta un FEV1 muy bajo, con dos
síntomas medidos por el nivel de disnea (se- o más exacerbaciones al año y un alto ni-
gún el índice MMRC [Modified Medical Re- vel de disnea.

Módulo 2

Tratamiento broncodilatador
aconsejado por las guías

Las guías basadas en la evidencia recomien- con escasos efectos secundarios, es acon-
dan un enfoque gradual del tratamiento de la sejable iniciar el tratamiento en el momento
EPOC, combinando intervenciones no farma- de la detección o en el inicio de los síntomas,
cológicas y farmacológicas (31,32). cuando se identifica y diagnostica la patología,
es decir, en una fase temprana. Las mejoras
En la última década estamos asistiendo a la en la función pulmonar, la disnea y la calidad
aparición de numerosas recomendaciones, de vida, así como la reducción del riesgo de
guías y documentos de la EPOC, tanto en sus exacerbaciones y posiblemente la disminución
aspectos diagnósticos como de seguimiento, de la tasa de deterioro de la función pulmonar
control y tratamiento terapéutico. La utiliza- con una intervención farmacológica más pre-
ción de estas guías clínicas contribuirá a un coz, ayudará al paciente a frenar la progresión
mejor abordaje de la enfermedad y a un em- de su enfermedad.
pleo racional de los recursos económicos.
El tratamiento con broncodilatadores de ac-
Como todo el tratamiento de la EPOC que ción prolongada (LABA, long acting ß2 ago-
aconsejan las guías en su conjunto ya fue tra- nists), como mantenimiento, debe indicarse
tado en la parte 3 del Módulo 1 (véase en pá- en pacientes cuyo FEV1 es inferior al 80%
gina 39 la Figura 1: Tratamiento actual según de su valor teórico, es decir, el previsto en el
la normativa GOLD 2010), en este segundo estadio II de la GOLD, ya que ha demostrado
módulo únicamente desarrollaremos la parte que mejora claramente la función pulmonar
correspondiente a los broncodilatadores. (FEV1) en comparación con placebo, además
de aliviar los síntomas y de conseguir una dis-
Tal como estamos viendo, el tratamiento far- minución en la frecuencia de exacerbaciones
macológico de la EPOC está cambiando desde en estos pacientes, con una EPOC más leve
una aproximación basada fundamentalmente (21,22). Dentro de los broncodilatadores de
en la obstrucción y en los valores del VEMS, larga duración, como se ha comentado an-
hacia un esquema terapéutico basado en las tes, las guías se centran en los agonistas ß2
características, fenotípicas, del paciente. De inhalados, como salmeterol y formoterol, con
todos modos, y sea cual sea este fenotipo, una duración de su eficacia de 12 horas, y
cualquier tratamiento está basado, desde el el de reciente aparición, el indacaterol, con
momento en que aparecen los síntomas y el una vida media de 24 horas (entre otras ven-
declive del VEMS a partir del 80% de su valor tajas presenta la comodidad para el paciente
teórico, en broncodilatadores de larga dura- de que es suficiente 1 sola administración
ción, primero solos y posteriormente asocia- al día), así como los anticolinérgicos de vida
dos, si progresa el declive de la función pulmo- media-larga, como el tiotropio.
nar y se incrementan los síntomas. Después se
asociarán o no a otros fármacos, en función de Las diferencias entre las recomendaciones
las características de cada paciente. Debido a de la SEPAR (Sociedad Española de Neu-
los efectos beneficiosos de estos fármacos, mología y Cirugía Torácica) y las de GOLD

Tratamiento broncodilatador aconsejado por las guías 13

en cuanto al tratamiento farmacológico son Como resumen, la base del tratamiento de la
escasas. En ambas normativas se estable- EPOC estable son los broncodilatadores de
ce que los broncodilatadores constituyen la larga duración (BDLD).
piedra angular en el tratamiento de la EPOC
y recomiendan anticolinérgicos y agonistas Los fármacos que se deben añadir a los BDLD
ß2 inhalados de larga duración, primero so- dependerán del fenotipo del paciente y, según
los y después asociados si es necesario. Los la reciente guía GesEPOC, el tratamiento del
broncodilatadores de acción prolongada son fenotipo no agudizador, sea enfisema o bron-
más efectivos y convenientes en el tratamien- quitis crónica, se basa en el uso de los BDLD
to de mantenimiento de la EPOC que los de en combinación. Los corticoides inhalados (CI)
acción corta, que deben reservarse para ser en combinación con un BDLD se deben utilizar
utilizados como medicación de rescate o en únicamente en el fenotipo mixto y en el trata-
el grupo del estadio I de la GOLD, es decir, en miento del fenotipo agudizador con enfisema,
casos que presenten síntomas con escasa o en el que también, como alternativa, estaría
nula alteración de su FEV1. indicada la combinación de BDLD más CI.

Módulo 2
14

Una nueva opción terapéutica:
indacaterol y sus características

El indacaterol es un nuevo medicamento que el cumplimiento y la adhesión a la medica-
pertenece al grupo farmacoterapéutico de los ción sería reducir a un mínimo la frecuencia
agonistas adrenérgicos ß2; por sus caracte- de la dosis, idealmente, 1 vez al día. Formo-
rísticas farmacológicas se califica como ago- terol tiene un inicio rápido de acción, de me-
nista ß2 de ultralarga duración. Los efectos nos de 5 minutos después de la inhalación
farmacológicos de estos fármacos son atri- de una dosis de 12 µg, y la broncodilatación
buibles, al menos en parte, a la estimulación máxima se produce en 1 a 3 horas, siendo
de la adenilciclasa intracelular, la enzima que mucho más rápido que el salmeterol, que
cataliza la conversión del ATP en 3’,5’ AMPc. es de acción más lenta, de 30 a 48 minutos
Sabemos que el aumento de los niveles de tras la inhalación de 50 µg, y su efecto máxi-
AMPc causa relajación de la musculatura lisa mo es a las 4,75 horas.
bronquial. En las vías aéreas medias y peque-
ñas, el AMPc parece ser el responsable del El salmeterol tiene una acción prolongada
control del tono del músculo liso. El aumento gracias a la lipofilia. Una vez inhalado por los
de los valores del AMPc está asociado a la bronquios, se disuelve en la bicapa lipídica de
broncodilatación y disminución de los nive- la membrana plasmática, donde se retiene
les de broncoconstricción. Así, por medio de durante periodos comparativamente prolonga-
la activación de los receptores ß2, relajan de dos y se libera de manera gradual para esti-
manera directa el músculo liso de las vías mular los receptores ß2 durante un periodo de
respiratorias. 12 horas (fig. 3) (25).

Por el contrario, el LABA salbutamol es hi-
Indacaterol mejora drofílico (soluble en agua), lo que causa una
la tecnología LABA. estimulación inmediata del receptor ß2, pero
Lipofilia y duración se elimina rápidamente de los receptores por
de la acción de los ß2 difusión. El formoterol tiene una estructura
química que lo hace liposoluble (lipófilo) e
Los primeros ß2, como el salbutamol, pro- hidrosoluble. Como resultado, parte del fár-
porcionan broncodilatación durante perio- maco se une de inmediato a los receptores
dos breves de tiempo, hasta 6 horas, por ß2 de la membrana plasmática, lo que cau-
lo que requieren dosificación frecuente sa un inicio rápido de acción, mientras que
para mantener el efecto; por ello, las guías otra parte se disuelve en la capa lipídica de la
recomiendan emplear ß2 (LABA) como el membrana plasmática y se libera lentamente
formoterol y el salmeterol, que son de vida (fig. 3). Esta liberación lenta desde la capa li-
media-larga, es decir, de unas 12 horas de pídica de la membrana plasmática garantiza
duración del efecto, 2 veces al día, para el un suministro lento y continuo del fármaco
tratamiento regular de mantenimiento de la para ocupar el receptor, con el resultado de
EPOC. Un paso importante para simplificar que la duración de la acción de salmeterol es
el tratamiento de esta enfermedad y mejorar más prolongada.

Una nueva opción terapéutica: indacaterol y sus características 15

Figura 3. Formas de actuación de los agonistas ß-adrenérgicos
La capacidad lipófila de formoterol y salmeterol proporciona
una duración de acción de 12 horas

Bifase acuosa

Salbutamol Formoterol

• Hidrófilo (hidrosoluble) • Parcialmente hidrófilo, parcialmente lipófilo
• No es retenido por la parte lipófila de la membra- • Alguno queda retenido en la parte lipófila de la
na celular membrana celular
• Rápida eliminación mediante difusión • Lenta liberación de la membrana celular

La capacidad lipófila proporciona una duración de acción de 12 horas

Bifase acuosa

Salmeterol Indacaterol

• Lipófilo (soluble en grasas) • Lipófilo (soluble en grasas)
• Retenido en la membrana lipídica • Retenido en el dominio de balsa de la membrana
• Lenta liberación de la membrana celular lipídica
• Duración de acción de 12 horas • Liberación ultralenta de la membrana celular
• Duración de acción de 24 horas
De Anderson GP. Life Sci. 1993.

Módulo 2

Las propiedades lipofílicas de salmeterol de modo que indacaterol está constituido
y formoterol parecen conducir a una dura- sólo por el enantiómero R activo.
ción de la acción de 12 horas. Sin embar-
go, la industria farmacéutica se plantea
Inicio rápido de la acción
como objetivo de investigación identificar
un LABA nuevo con una duración de acción
de indacaterol
de 24 horas. La actividad intrínseca es la respuesta esti-
muladora máxima inducida por un fármaco
Diseño de la molécula en relación con la de una referencia dada. Los
de indacaterol agonistas totales (fármacos con alta actividad
intrínseca) se unen al receptor y forman un
La molécula de indacaterol se ha diseñado complejo que provoca una respuesta farmaco-
de manera que cumpla unos requisitos espe- lógica máxima. Los agonistas parciales (fárma-
cíficos: cos con actividad intrínseca inferior) provocan
una respuesta farmacológica de grado inferior.
• Duración más prolongada de la acción, en
comparación con los LABA existentes; efi- Los datos preclínicos obtenidos con tejido
cacia broncodilatadora real sostenida du- pulmonar humano han demostrado un inicio
rante 24 horas, que permita 1 sola dosis rápido de acción (menos de 5 minutos), para
diaria. indacaterol, que es significativamente más
• Eficacia superior en comparación con los rápido que el salmeterol (p < 0,005) (fig. 5)
otros LABA. (25). Como se demuestra en este estudio, el
• Inicio rápido de acción, en menos de 5 mi- indacaterol tiene una rapidez de acción tan
nutos. corta como el mismo salbutamol, que es el
• Buen perfil de seguridad y tolerabilidad. que utilizamos de rescate, o incluso como el
formoterol, fármaco que por su rapidez de
El indacaterol tiene una estructura química acción también está aceptado como medica-
característica en comparación con los LABA ción de rescate.
comercializados previamente. Es estructural-
mente diferente de salmeterol y formoterol,
ya que combina la cabeza de una molécula Figura 4. Indacaterol es una estructura
de formoterol modificada para lograr poten- distinta de formoterol y salmeterol
cia con una cola aminoindano única de sal-
meterol (fig. 4). Formoterol
OMe Salmeterol
Esta combinación ayuda a optimizar las pro- HN
HO O
piedades lipófilas de la molécula, que pro- HN
HO
mueve su retención dentro de las membra-
H O
nas y permite una duración prolongada y un OH N Mezcla de enantiómeros
R y S-enantiómero
inicio rápido de acción, en menos de 5 minu- OH OH

tos (22,24).
Indacaterol
O
Para evitar posibles problemas asociados a HN Enantiómero simple
los enantiómeros S inactivos, indacaterol se HO R-enantiómero
diseñó específicamente como un producto de H
N
un único enantiómero, eliminando el enantió- OH

mero S inactivo durante la síntesis química, (R)-5-[2-(5,6-Diethylindan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl]-8-hidroxy-1H-quinolin-2-one maleate.


Efectos farmacodinámicos Seguridad
de indacaterol
En el desarrollo clínico del indacaterol se rea-
La administración de indacaterol en dosis de lizaron múltiples estudios controlados. En las
150 y 300 µg, 1 vez al día, mejoró la función dos gráficas de la figura 6 puede compararse
pulmonar de forma clínicamente significativa, la eficacia broncoprotectora de una dosis de
medida como el FEV1, a lo largo de 24 horas, indacaterol, formoterol, salmeterol y salbuta-
en varios ensayos clínicos de eficacia y farma- mol (gráfica de la izquierda) frente al cambio
codinamia. Se produjo un inicio rápido en la en frecuencia cardiaca provocado por la mis-
acción en los 5 minutos siguientes a la inhala- ma dosis de fármaco. Esta dosis de indaca-
ción, con un incremento del FEV1 con respec- terol proporcionó la mayor broncoprotección
to al valor basal de 110-160 ml, comparable y, aun así, tuvo el menor efecto sobre la fre-
al efecto de 200 µg de salbutamol, agonista cuencia cardiaca (que fue similar al vehículo
ß2 de acción rápida y significativamente más en todos los tiempos salvo en el primero).
rápido que 50/500 µg de salmeterol/flutica-
sona. Los volúmenes máximos promedios de La conclusión que puede alcanzarse a partir
FEV1 respecto al valor basal fueron de 250- de estos datos preclínicos es que el indaca-
330 ml en el estado estacionario. terol proporcionó una broncoprotección efi-
caz con un bajo potencial para los efectos
El efecto broncodilatador no dependía de la sistémicos (indeseados) sobre la frecuencia
hora de administración, fuese mañana o tar- cardiaca, lo que sugiere que puede tener un
de. El indacaterol demostró que reducía la hi- mejor perfil de seguridad cardiovascular fren-
perinsuflación pulmonar, dando como resul- te a los otros productos comercializados (24).
tado un aumento de la capacidad inspiratoria En un ensayo clínico en fase II diseñado para
durante el ejercicio y en reposo, comparado valorar la seguridad en pacientes con EPOC,
con el placebo. en el que se comparó una dosis de indaca-

Figura 5. Indacaterol es de acción tan rápida como salbutamol y formoterol
Salbutamol 30 nM Formoterol 3 nM
Indacaterol 30 nM Salmeterol 30 nM

120
Superficie del lumen de la vía aérea

100
Inicio de acción (minutos)
(% de máxima relajación)

80
60 Compuesto Cortes
a DE50 de pulmón Bronquio
40 + *
Salbutamol 1,6 11
20
Formoterol 2,0 5,8
0
Indacaterol 3,0 9,2
–20
Salmeterol 6,6* 18*
–40
0 5 10
Tiempo (minutos)

* p < 0,05 frente a salbutamol, formoterol e indacaterol. Sturton et al. JPET. 2008;324:270-5.
+ p < 0,05 frente a salbutamol, formoterol.

Módulo 2

terol de 400 µg (n = 68) y 800 µg (n = 67) En el estudio INHANCE (Indacaterol vs Tiotro-
1 vez al día frente a placebo (n = 28), y en pium to Help Achieve New COPD Treatment
el que se hicieron múltiples determinaciones Excellence), que es un ensayo clínico fase III,
en plasma de potasio y glucosa, durante 28 doble ciego, de 26 semanas de duración,
días, no se observaron cambios clínicamente para valorar la eficacia y la seguridad de in-
relevantes (33). dacaterol, donde se compararon 2 dosis de
150 µg/día (n = 420) y 300 µg/día (n = 418)
En otro ensayo clínico doble ciego, controlado frente a placebo (n = 425) y tiotropio 18 µg/
con placebo y fármaco activo (moxifloxacino) día (n = 420), en pacientes con EPOC, se de-
de 2 semanas de duración en 404 volunta- mostró que no hubo diferencias clínicamente
rios sanos, que recibieron dosis múltiples de relevantes en el desarrollo de acontecimien-
indacaterol con 150, 300 y 600 µg, la prolon- tos arritmogénicos durante el seguimiento de
gación media máxima observada (intervalo 24 horas al inicio del ensayo y hasta 3 veces
de confianza del 90%) del intervalo QTc, en durante el periodo de tratamiento de 26 se-
milisegundos, fue de 2,66, 2,98 y 3,34, res- manas entre los pacientes que recibieron las
pectivamente. Ello demuestra que, en las do- 2 dosis de indacaterol frente a placebo o tio-
sis terapéuticas recomendadas o en el doble tropio (35).
de la máxima recomendada, el indacaterol
no tiene potencial arritmogénico relacionado En otro gran ensayo clínico de similares carac-
con la prolongación del intervalo QT. No hubo terísticas, denominado INVOLVE (Indacaterol:
evidencia de una relación entre la concentra- value in COPD: longer term validation of effi-
ción y el QTc delta en el intervalo de dosis es- cacy and safety), con un seguimiento de 52
tudiado (34). semanas de pacientes con EPOC (tabla 3),

Figura 6. Indacaterol tiene un perfil de seguridad cardiovascular favorable, a la vez
que proporciona una broncoprotección superior en modelos animales
Indacaterol 12,5 µg/kg Salmeterol 5,5 µg/kg Formoterol 1,2 µg/kg Salbutamol 27 µg/kg
Inhibición de broncoconstricción (%)

Cambio de frecuencia cardiaca (%)

100 25
* *
80 * * * *
20
* * * *
60 *
* * 15
* *
40 * *
* 10 * * *
20 *
* *
5 *
0

-20 0
5 95 155 215 275 0 90 150 210 270

Minutos después del final de la administración del fármaco

* p < 0,05 frente a control con vehículo al mismo tiempo. Battram et al. JPET. 2006;317:762-70.


comparando 2 dosis de indacaterol 300 el tratamiento, similar a lo que ocurre con
(n = 473) y 600 µg al día (n = 425) frente a los grupos placebo.
placebo (n = 432) y formoterol 12 µg 2 do-
sis al día (n = 434), tampoco hubo diferen- Tal vez merece especial atención el capítulo
cias significativas con respecto a temblores de la tos, ya que hasta el 17% de los pacien-
o taquicardias, ni tampoco en lo que se re- tes experimentan tos esporádica a los 15 se-
fiere a otros efectos adversos como faringitis, gundos tras la inhalación de indacaterol, aun-
o descompensaciones de la EPOC (34). Se que es una tos muy corta, de 5 segundos (10
analizaron los intervalos de QTc > 500 ms, de en fumadores), y más frecuente en el género
QTc 30-60 ms y de QTc > 60 ms, así como la femenino y en los fumadores; sólo el 6,8% de
frecuencia cardiaca y la presión arterial, sin los pacientes refieren tos como efecto adver-
hallar diferencias entre el indacaterol y sus so en los ensayos clínicos, aunque general-
comparadores, por lo que se podía afirmar mente es bien tolerada. Sabemos que esta
que no presenta efectos cardiovasculares a tos no hace suspender el tratamiento en los
las 52 semanas (36). ensayos clínicos y no hay evidencia de asocia-
ción con broncoespasmo o exacerbaciones.
Todo ello nos indica que el nivel de seguridad
de este broncodilatador de vida media ultra- Con el objetivo de valorar la seguridad car-
larga es muy seguro, sin haberse demostrado diaca y cerebrovascular, ha aparecido recien-
a las dosis recomendadas, e incluso superio- temente el resultado de un estudio que ha
res, efectos tóxicos, ni en el nivel plasmático revisado varios ensayos clínicos con un total
ni en el arritmogénico. de 4.635 pacientes, diagnosticados de EPOC
moderada-severa incluidos en estudios de
Si revisamos todos los ensayos clínicos rea- más de 6 meses de duración; en él se com-
lizados, las reacciones adversas más fre- paran diferentes dosis de indacaterol (150,
cuentes con las dosis recomendadas con- 300 y 600 µg) frente a formoterol, salmeterol,
sistieron en rinofaringitis (9%), tos (6,8%), tiotropio y placebo (tabla 4), no observándo-
infección de vías aéreas altas (6,2%) y cefa- se diferencias significativas de indacaterol
lea (4,8%). La gran mayoría fue de carácter respecto a placebo, tanto en alteraciones car-
leve y su frecuencia disminuyó al continuar diacas como cerebrovasculares (37).

Tabla 3. INVOLVE: indacaterol no tiene efectos cardiovasculares a las 52 semanas

Indacaterol Formoterol
Placebo
12 µg b.i.d.
300 µg o.d. 600 µg o.d. (n = 432)
(n = 434)
(n = 437) (n = 425)

Intervalo QTc > 500 ms 0 0 0 0
Intervalo QTc aumentado 30-60 ms 47 (11,2) 47 (11,5) 47 (11,4) 37 (8,9)
Intervalo QTc aumentado > 60 ms 1 (0,2) 1 (0,2) 0 1 (0,2)
Pulso notablemente elevado 5 (1,1) 1 (0,2) 5 (1,2) 5 (1,2)
(> 130 o > 120 y +15 frente a línea base)

Los valores son el número de pacientes (porcentaje)

Las dosis de indacaterol registradas son 150 y 300 µg vía SDDPI. Chung KF et al. (ERS) 2009. Dahl et al. Thorax. 2010;65:473-9. SDFPI:
single dose dry powder inhaler, inhalador de polvo seco de dosis única. o.d.: 1 vez al día. b.i.d.: 2 veces al día.

Módulo 2

Tabla 4. La tasa de episodios adversos CCV fue similar en todas las ramas del tratamiento

Open-label
Indacaterol Indacaterol Indacaterol Formoterol Salmeterol
Tiotropium Placebo
150 µg 300 µg 600 µg 12 µg 50 µg
18 µg

N 746 853 547 556 333 415 1.185

CCV EAs*, n (%)

Arritmia SMQ 22 (2,9) 24 (2,8) 12 (2,2) 11 (2,0) 9 (2,7) 17 (4,1) 26 (2,2)

Insuficiencia cardiaca SMQ 3 (0,4) 4 (0,5) 3 (0,5) 7 (1,3) 2 (0,6) 2 (0,5) 4 (0,3)

Isquemia cardiaca SMQ 10 (1,3) 12 (1,4) 5 (0,9) 4 (0,7) 6 (1,8) 7 (1,7) 6 (0,5)

Enfermedad cerebrovas- 4 (0,5) 3 (0,4) 0 1 (0,2) 0 2 (0,5) 7 (0,6)
cular

CCV SAEs*, n (%)

Arritmias SMQ 5 (0,7) 1 (0,1) 2 (0,4) 1 (0,2) 2 (0,6) 4 (1,0) 4 (0,3)

Insuficiencia cardiaca SMQ 0 2 (0,2) 1 (0,2) 1 (0,2) 0 0 2 (0,2)

Isquemia cardiaca SMQ 7 (0,9) 6 (0,7) 5 (0,9) 1 (0,2) 4 (1,2) 4 (1,0) 5 (0,4)

Enfermedad cerebrovas- 3 (0,4) 3 (0,4) 0 0 0 1 (0,2) 4 (0,3)
cular SMQ

* Los pacientes se pueden contar más de una vez a través de diferentes agrupaciones SMQ (Standardised MedDRA Query). N.B.: las dosis de indacaterol
registradas son 150 y 300 µg. La dosis de 600 µg no está registrada. Adaptada de Whort et al. Respir Med. 2010;104:1450-9.


Revisión de los ensayos clínicos
más relevantes

Previamente a la reciente comercialización broncodilatación (mejoría del FEV1), con
del fármaco, se realizaron múltiples estudios cualquiera de las dos presentaciones de
de indacaterol mediante ensayos clínicos indacaterol, respecto a tiotropio y éste
tipo III, publicados en la literatura médica; en respecto a placebo. Esta mejoría se man-
la tabla 4 se muestra un resumen de los más tenía en diferentes cortes, tanto a la se-
significativos. mana 12 como al final del estudio, en la
semana 26 (fig. 7).
Uno de los primeros ensayos fue el denomi- • Sus efectos permanecían realmente 24 ho-
nado INLIGHT-1 (INdacaterol: efficacy evaLua- ras después de la inhalación, así como la
tion usIng 150 μg doses with COPD patients), mejoría de los parámetros clínicos, como
que es un estudio de 12 semanas para valo- la reducción de la disnea medida con el
rar la eficacia y seguridad del indacaterol en test de cuantificación de la disnea (TDI),
un estudio doble ciego, aleatorio, en grupos y que esta mejoría clínica de la disnea se
paralelos, comparado con placebo en pacien- mantenía también durante las 26 sema-
tes EPOC con FEV1 entre 80 y 30% respecto nas frente a placebo y a tiotropio.
al valor teórico, en un grupo de 778 pacien- • Otros parámetros clínicos fueron la mejo-
tes reclutados, en donde se demostró que, ría de los días sin síntomas, así como la
de forma significativa, indacaterol es más efi- disminución en la necesidad de utilización
caz como broncodilatador, es decir, mejoría de medicación de rescate; los resultados
del FEV1 de 130 ml sobre el grupo placebo, e de los grupos que utilizaron indacaterol
igual de seguro (38). fueron significativamente superiores a los
de los grupos placebo y tiotropio.
En el estudio INHANCE (35), diseñado para • Se valoró también la calidad de vida, me-
valorar la eficacia y seguridad de indacaterol dida con el SGQR Total Score en diferentes
1 vez al día, frente a placebo y tiotropio, du- puntos del estudio: semanas 4, 8 12 y, al
rante 6 meses, se reclutaron a 2.059 pacien- final, en la 26; en todas ellas se demostró
tes diagnosticados de EPOC con FEV1 entre una mejoría de la calidad de vida en los
80 y 30% respecto al valor teórico, de los que dos grupos que utilizaron indacaterol so-
al final se seleccionaron 1.683. Se realizó bre el grupo placebo y tiotropio.
una fase de elección de 2 semanas de dura- • Con respecto al placebo, mostró también
ción con varias dosis de indacaterol compa- una disminución significativa en la frecuen-
rado con placebo, formoterol y tiotropio, deci- cia de las exacerbaciones de la EPOC.
diéndose escoger las dosis de 150 y 300 µg
1 vez al día frente a placebo y tiotropio 18 µg, Otro gran estudio realizado en 52 semanas,
con un seguimiento de 26 semanas. Se de- con 1.728 pacientes con EPOC de las mis-
mostró que: mas características, es el estudio INVOLVE
(36), en el que se comparan 2 dosis de in-
• A los 5 minutos de la inhalación del fár- dacaterol, una de 300 µg y otra de alta dosis
maco, los pacientes mostraban una de 600 µg, 1 vez al día, frente a placebo y

Módulo 2

Tabla 4. Estudios fase III de indacaterol en EPOC

Estudio Dosis de indacaterol Comparadores Duración N.o de pacientes

INLIGHT 1* 150 µg o.d. Placebo 12 semanas 416

INHANCE* 150 µg o.d. Placebo 26 semanas 1.683
300 µg o.d. Tiotropio 18 µg o.d.
(abierto)

INLIGHT 2* 150 µg o.d. Placebo 26 semanas 998
Salmeterol 50 µg b.i.d.

B2318 300 µg o.d. Placebo 14 días 25

INVOLVE* 300 µg o.d. Placebo 52 semanas 1.728
600 µg o.d. Formoterol 12 µg b.i.d.

INDORSE+ 150 µg o.d. Placebo 26 semanas 414
300 µg o.d.

INTEGRAL 300 µg o.d. Placebo 14 días 68
Salmeterol 50 µg b.i.d. (estudio cruzado)

INTENSITY 150 µg o.d. Tiotropio 18 µg o.d. 12 semanas 1.598
* Estudios pivotales. + Extensión del INHANCE. o.d.: 1 vez al día. b.i.d.: 2 veces al día.

Figura 7. INHANCE: indacaterol mejora de forma significativa el FEV1 a las 26 se-
manas, respecto a placebo y tiotropio

Placebo Tiotropio Indacaterol 150 µg o.d. Indacaterol 300 µg o.d.

1,50 ***+++
1,48 ***++ ***++
*** 1,46 1,46 ***+
1,45 *** 1,44 *** 1,44
1,42 1,42 ***
*** 1,41
1,4
1,40

1,35 1,34
FEV1 (l)

1,30 1,28
1,26
1,25

1,20

1,15
n= 391 395 400 396 376 393 389 389 317 356 349 361

Tras 1 día Semana 12 Semana 26

Los datos son medias de mínimos cuadrados. Diferencias de tratamiento: ***p < 0,001 frente a placebo; +p < 0,05, ++p < 0,01, +++p < 0,001 frente
a tiotropio. N.B.: los datos indicados para indacaterol fueron 150 y 300 µg vía SDDPI. Am J Resp Crit Care Med. 2010;182:155-62.

Revisión de los ensayos clínicos más relevantes 23

a un competidor directo como ß2, que es el moterol y placebo, sin mostrar efectos se-
formoterol en dosis de 12 µg 2 veces al día, cundarios como temblores, taquicardias,
también para valorar la eficacia y seguridad problemas faríngeos o empeoramiento de
de estos fármacos mediante estos cuatro bra- la disnea. El indacaterol, a estas dosis, no
zos. En este estudio se demostró que: mostraba efectos cardiovasculares, medi-
ción mediante frecuencia cardiaca, elec-
• El indacaterol mejora significativamente la trocardiograma y mediciones del QT y QTc.
función pulmonar, medida por el FEV1 a las
52 semanas respecto a placebo y formote- Otro estudio de grupos paralelos, doble ciego,
rol ya desde el día 2, como a la semana 12 de reciente publicación, es el INLIGHT-2 (In-
y al final en la semana 52 (fig. 8). dacaterol efficacy evaluation using 150-μg
• Mejora de forma significativa la disnea doses with COPD patients), que valoró la efi-
(TDI) a las 52 semanas. cacia y seguridad en pacientes con EPOC de
• Indacaterol incrementa el porcentaje de las mismas características de los anteriores
días sin medicación de rescate, a las 52 se- estudios; comparó salmeterol 50 µg 2 veces
manas, comparado con placebo y formo- al día frente a indacaterol 150 µg y un grupo
terol. placebo, con 330 pacientes por grupo duran-
• Mejora la calidad de vida (SGRQ Total Sco- te 26 semanas (39). Se demostró que:
re) comparado con placebo y disminuye la
frecuencia de exacerbaciones a los 12 me- • Desde el día 2, así como en la semana 12
ses con respecto al placebo. y al final del estudio, el indacaterol mejora-
• En este estudio se analizaron criterios de ba significativamente el FEV1 durante es-
seguridad y se demostró también que las tas 26 semanas de tratamiento, es decir,
dos dosis de indacaterol de 300 y 600 µg con una mejoría significativa en la bronco-
eran bien toleradas comparadas con for- dilatación.

Figura 8. INVOLVE: indacaterol mejora significativamente el FEV1 a las 52 se-
manas respecto a placebo y formoterol
Placebo (n = 399) Formoterol (n = 400) Indacaterol 300 µg o.d. (n = 405) Indacaterol 600 µg o.d. (n = 396)

1,55 +++ +++ +++
*** *** ***
1,50 + 1,49 1,48 1,48
*** +++ +++
*** 1,45 *** ***
1,45 1,43 1,43 1,43
***
1,40 1,38
FEV1 (l)

1,35 *
1,31 1,31 1,32
1,30 1,28
1,25
1,20
1,15
Día 2 Semana 12 Semana 52

Media de valores entre 23 h 10 min y 23 h 45 min tras la dosis. Los datos son medias de mínimos cuadrados. Las dosis de indacaterol
registradas son 150 y 300 µg vía SDDPI. *p < 0,05. ** p < 0,001 frente a placebo. + p < 0,05. +++ p < 0,001 frente a formoterol. N.B.: los
datos indicados para indacaterol fueron 150 y 300 µg vía SDDPI. De Dahl et al. Thorax. 2010;65:473-9.

Módulo 2

• Conseguía una reducción de la medicación tador inferior a 70% y FEV1 posbroncodilatador
de rescate también de forma significativa. entre el 80 y el 30% del valor teórico, donde se
valoraba la disnea medida con el test TDI, la
Vale la pena destacar también el estudio IN- calidad de vida y el control de la enfermedad
TENSITY (A Study to Compare the Lung Effect mediante la utilización de medicación de res-
of Indacaterol and Tiotropium in Chronic Obs- cate. Este estudio demostró que:
tructive Pulmonary Disease, COPD) (40), de 12
semanas de duración, multicéntrico, aleatorio, • Indacaterol mejora significativamente la
de grupos paralelos, doble ciego y con doble puntuación de disnea, en comparación
enmascaramiento, donde se comparaba el in- con tiotropio, a las 12 semanas.
dacaterol 150 μg 1 vez al día junto a placebo • Indacaterol proporciona mejoras significa-
vía HandiHaler® (n = 794), frente a tiotropium tivas de la calidad de vida en comparación
18 μg vía HandiHaler® y placebo por vía inhala- con tiotropio, medida según la puntuación
da (n = 799). Todos eran pacientes mayores de del Cuestionario SGQR.
40 años, con EPOC de moderada a grave, con • Indacaterol produce una reducción signifi-
antecedentes de tabaquismo de más de 10 cativa de la administración de medicación
paquetes/año y con FEV1/FVC posbroncodila- de rescate en comparación con tiotropio.

Índice 25

Combinación con otros
broncodilatadores

Según las guías de práctica clínica del trata- 8 horas, con FEV1 superior a 130 ml, como
miento de los pacientes diagnosticados de en su conjunto medido durante las 24 ho-
EPOC, en el momento en que su FEV1 es in- ras, con FEV1 que mejora 80 ml sobre los
ferior al 80% respecto al valor teórico, el tra- que utilizan únicamente tiotropio. Con una
tamiento base es la utilización de un BDLD. mayor disminución de la hiperinsuflación
Si el paciente se mantiene bien y la patología (mejoría de la capacidad inspiratoria).
progresa lentamente, se sigue con la misma • Esta mejoría se mantiene durante las 24 ho-
medicación hasta que el paciente, por sínto- ras en ambos estudios.
mas clínicos y/o de función pulmonar, se de- • El grupo que utilizaba dos BDLD no nece-
teriora. En este caso, el siguiente tratamiento sitaba tanta medicación de rescate, lo que
es añadir un segundo BDLD. Existen pocos era síntoma de mejor control de la enfer-
estudios que comparen y valoren esta afirma- medad.
ción con el indacaterol; pero hay un estudio • La utilización conjunta de dos BDLD de-
reciente publicado por Mahler et al. (41), con mostró un buen perfil de seguridad y tole-
el título Combining once-daily bronchodila- rancia, sin diferencias respecto al grupo de
tors in COPD: indacaterol plus tiotropium vs tiotropio solo.
tiotropium alone, donde intenta responder a • Como único efecto adverso se observó
la pregunta: «¿La combinación de dos BDLD, tos leve en un 10% de los que utilizaban
mejoran los síntomas sin aumentar los efec- indacaterol, que era de pocos segundos y
tos secundarios respecto a un solo BDLD?». que ningún paciente abandonó el estudio
Se realizaron dos estudios (INTRUST 1 y 2) en por este hecho. Así mismo, en ninguno de
varios hospitales, con una serie muy amplia los grupos se encontraron diferencias sig-
de pacientes (n = 1.134 y n = 1.142), donde nificativas en lo que concierne a alteracio-
se determinaba también la eficacia medida nes cardiacas mediante ECG seriados con
como mejoría del FEV1, así como parámetros la asociación de dos BDLD.
de seguridad. En el estudio 1 (INTRUST 1)
se compararon: indacaterol más tiotropio en Destaco también otro estudio de Noord
570 pacientes frente a tiotropio más placebo (QVA149) (42), con un nuevo fármaco antimus-
en 561 casos. En el estudio 2 (INTRUST 2) carínico (NVA237) más indacaterol 300 frente
se compararon igualmente indacaterol más a LAMA solo en 135 pacientes por brazo, en
tiotropio en 570 pacientes frente a tiotropio EPOC moderada-severa. Demostró que la do-
más placebo en 570 casos. Los 4 grupos ble broncodilatación proporciona una mejoría
eran similares y comparables entre ellos en significativa, midiendo la función pulmonar
todos los aspectos. En ambos estudios se de- (FEV1) y la calidad de vida, superior a indaca-
mostró que: terol 300 µg solo, y que incluso doblando la
dosis de indacaterol a 600 µg. No presentaba
• La asociación de dos BDLD, como es el in- diferencias en la frecuencia cardiaca ni otros
dacaterol más el tiotropio, mejora de forma efectos adversos en pacientes. Este estudio
significativa la función pulmonar medida mostró cifras de broncodilatación mayores a
con el FEV1, tanto en el periodo comprendi- las registradas hasta ahora con cualquier otro
do entre los 5 minutos hasta las primeras broncodilatador u otra combinación.

Módulo 2

Resumen y conclusiones

Las conclusiones de los múltiples ensayos clí- • La eficacia del indacaterol se mantiene
nicos sobre el indacaterol son las siguientes: como mínimo durante 52 semanas.
• Indacaterol es efectivo para el control de
• La EPOC es una patología crónica, muy síntomas, porque:
prevalente y que va en aumento, probable- — Reduce el porcentaje de días de mal
mente porque se alarga más la vida media control de los casos de EPOC.
de los pacientes y porque se están incorpo- — Reduce de forma significativa la disnea
rando las mujeres, que empezaron a fumar comparado con placebo y con importan-
hace más de 20 años. te mejoría con respecto a formoterol y
• En la EPOC, debido a la gran variabilidad tiotropio.
genética, se detectan diferentes fenotipos — Reduce la necesidad de medicación de
que en los próximos años se irán definien- rescate comparado con formoterol y tio-
do mejor. tropio.
• La medicación indicada desde el inicio de • Indacaterol mejora de forma significativa
los síntomas o en la pérdida de función la calidad de vida y reduce las exacerba-
pulmonar son los broncodilatadores, solos ciones, comparado con placebo.
o asociados con la llamada doble bronco- • Indacaterol es muy seguro y es bien tolera-
dilatación. do, sin efectos sobre el potasio, la glucosa
• Indacaterol es un broncodilatador eficaz o episodios cardiacos.
durante 24 horas. Este efecto de 24 horas • Indacaterol tiene un rápido inicio de ac-
de duración demostró mejoras significa- ción.
tivas en el FEV1 comparado con placebo,
tiotropio y formoterol.

Bibliografía 27

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Módulo 2
Módulo 2
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