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EPOC
Oihane Aramburu
MIR4 MFyC
C.S. Alza
1. Epidemiología
 Prevalencia estimada de 10,2% aunque existe
variabilidad geográfica (adultos 40-80 años). (0,2-
37%)
 Elevado infradiagnóstico
 Reducción en el infratratamiento
 4ª causa de mortalidad
 Tendencia a la disminución de la mortalidad
Prevalencia
IBERPOC
EPISCAN
Soriano et al, Eur Respir J 2010;36(4): 758-65
Mortalidad en España
Tasa (†/100.000 hab);449 (V) y 238 (M)
Raziel. http://193.146.50.130/raziel.php
Impacto económico
El coste medio directo por paciente con EPOC se
estima entre 1.712€/año y 3.238€/año
Gasto hospitalario
40-45%
Fármacos
35-40%
Visitas y pruebas diagnósticas
15-25%
Miravitlles M et al.Chest 2003;123:784-91.
2. Definición de EPOC
La EPOC se define como una enfermedad caracterizada
esencialmente por:
- limitación crónica al flujo aéreo no totalmente
reversible.
- se asocia a una respuesta inflamatoria anormal
a partículas nocivas y gases (tabaco)
- se manifiesta como disnea generalmente
progresiva y tos que puede ser productiva
- en su historia natural acontecen agudizaciones
y con frecuencia comorbilidades
3. Diagnóstico
a. Historia clínica: Considerar en toda
persona fumadora mayor de 35-40ª con tos,
expectoración, disnea…
b. Exploración física: Baja sensibilidad, alta
especificidad. Calcular IMC
3. Diagnóstico: Espirometría
 Demuestra obstrucción y estima la
gravedad. Ayuda en predecir el pronóstico,
pero es un pobre indicador de calidad de
vida.
 No debe utilizarse en pacientes
asintomáticos.
 Controversia sobre su utilidad en el
seguimiento
 Obstrucción si FEV1/FVC <0’7
3. Diagnóstico: Espirometría
 Clasificación gravedad obstrucción:
– LEVE: FEV1 ≥80%
– MODERADO: FEV1 ≥50% Y <80%
– GRAVE: FEV1 ≥30% Y <50%
– MUY GRAVE: FEV1<30% O <50% con
insuficiencia respiratoria crónica (pO2 <60mmHg
con o sin hipercapnia a nivel del mar)
Quién hace GesEPOC
Fenotipos clínicos
 La heterogeneidad de la EPOC impide su descripción
exclusivamente basada en el FEV1.
 La denominación de fenotipo se utiliza para referirse
a las formas clínicas de los pacientes con EPOC.
 El fenotipo debería ser capaz de clasificar a los
pacientes en subgrupos con valor pronóstico que
permitan determinar el tratamiento con mejores
resultados clínicos.
No agudizador (con enfisema o
bronquitis crónica)
Mixto
EPOC-asma
Agudizador
con enfisema
Agudizador con
bronquitis crónica
Fenotipos propuestos:
Fenotipo
agudizador
(≥ 2
agudizaciones/año)
< 2 agudizaciones /
año
(No agudizador)
Fenotipo
enfisema
Fenotipo
bronquitis crónica
Fenotipo
mixto EPOC-asma
(C) (D)
(B)
(A)
1. Fenotipo agudizador
Fenotipo
agudizador
(≥ 2
agudizaciones/año)
< 2 agudizaciones /
año
(No agudizador)
Fenotipo
enfisema
Fenotipo
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mixto EPOC-asma
(C) (D)
(B)
(A)
Fenotipo
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(≥ 2
agudizaciones/año)
< 2 agudizaciones /
año
(No agudizador)
Fenotipo
enfisema
Fenotipo
bronquitis crónica
Fenotipo
mixto EPOC-asma
(C) (D)
(B)
(A)
Punto clave: este fenotipo puede presentarse en cualquiera
de los 3 fenotipos restantes
1. Fenotipo agudizador
 Todo paciente con EPOC que presenta 2 o
más agudizaciones moderadas o graves al
año (precisan tto con CT sistémicos y/o
ATB).
 Estas exacerbaciones han de estar
separadas al menos 4 semanas desde la
resolución de la exacerbación previa.
Factores de riesgo asociados a agudizaciones
repetidas
 Edad avanzada
 Gravedad de la EPOC (mayor disnea basal, bajo FEV1, baja
PaO2)
 Historial de exacerbaciones previas
 Inflamación (en la vía aérea, sistémica)
 Colonización bronquial en fase estable
 Hipersecreción mucosa bronquial crónica
 Comorbilidad/manifestaciones extrapulmonares
(cardiovascular, ansiedad-depresión, miopatía, enfermedad
por reflujo)
Hurst JR et al.N Engl J Med. 2010 Sep 16; 363(12):1128-38.
Fenotipo agudizador
(≥ 2 agudizaciones/año)
< 2 agudizaciones / año
(No agudizador)
Fenotipo
enfisema
Fenotipo
bronquitis crónica
Fenotipo
mixto EPOC-asma
(C) (D)
(B)
(A)
(A) : No agudizador (enfisema o b.crónica)
(B) : Mixto EPOC-asma
(C) : agudizador con enfisema
(D) : agudizador con bronquitis crónica
2. Fenotipo Mixto
 Presencia de una obstrucción no completamente
reversible al flujo aéreo acompañada de síntomas o
signos de una reversibilidad aumentada de la
obstrucción.
 Individuos asmáticos fumadores que desarrollan
obstrucción no completamente reversible.
 En otras normativas se les conoce como «pacientes con
EPOC con componente asmático prominente» o como
«asma que complica la EPOC».
Criterios diagnósticos del fenotipo mixto
Soler-Cataluña et al. Arch Bronconeumol 2012;48(9):331-7.
Criterios diagnósticos del fenotipo mixto EPOC-asma
(consenso)
Prueba broncodilatadora muy positiva
( aumento del FEV1≥ 15% y ≥ 400ml)
Eosinofilia en esputo
Historia de asma
(diagnóstico antes de los 40 años de edad)
Niveles séricos de IgE elevados
Historia de atopia
Dos o más pruebas broncodilatadoras positivas
( aumento del FEV1≥ 12% y ≥ 200ml)
% consenso
94 %
78 %
89 %
94 %
78 %
78 %
Criterios diagnósticos
2 criterios mayores
o
1 mayor + 2menores
M
a
y
o
r
M
e
n
o
r
3. Fenotipo bronquitis crónica
 Presencia de tos productiva o expectoración durante
más de 3 meses al año y durante más de 2 años
consecutivos.
 La hipersecreción bronquial en la EPOC se ha
asociado a una mayor inflamación en la vía aérea y
mayor riesgo de infección respiratoria, lo que puede
explicar que tengan una mayor frecuencia de
agudizaciones que los pacientes sin expectoración
crónica
 Un número significativo de pacientes con bronquitis
crónica y agudizaciones repetidas pueden tener
bronquiectasias si se someten a una exploración por
tomografía computarizada (TC) de tórax de alta
resolución (HRCT).
4. Fenotipo enfisema
 Enfisema: afección de los pulmones caracterizada
por un aumento del tamaño de los espacios aéreos
situados más allá del bronquiolo terminal y que se
acompaña de cambios destructivos en sus paredes.
 Diagnóstico: diagnóstico clínico, radiológico y
funcional.
 Presentan disnea e intolerancia al ejercicio como
síntomas predominantes.
 Menos agudizaciones que el fenotipo bronquitis
crónica.
 Tendencia a un IMC reducido.
 El enfisema grave también se asocia a un mal
pronóstico al ser predictor de una mayor caída anual
del FEV1.
Factores de riesgo
 Tabaco:activo/pasivo
 Quema combustible biomasa
 Contaminación ambiental
 Exposición ocupacional
 Tuberculosis pulmonar
 Factores genéticos (déficit alfa1 antitripsina)
Comorbilidades
Puntos clave:
- Causas del aumento de
comorbilidades: tabaco, edad,
inflamación sistémica, fc genéticos.
- Empeora la capacidad de esfuerzo.
- Empeora la calidad de vida.
- Empeora el pronóstico de la EPOC.
- Causa frecuente de mortalidad.
 Cardiopatía isquémica
 Insuficiencia cardiaca
 Arritmias
 Hipertensión pulmonar
 Cáncer de pulmón
 Osteoporosis
 Miopatía
 Caquexia
 Glaucoma/cataratas
 Tr.psicológico (ansiedad/depresión)
 Deterioro cognitivo
 Hipertensión arterial
 Diabetes mellitus
 Síndrome metabólico
 Anemia
 Síndrome de apnea del sueño
 Enfermedad tromboembólica
Barnes P et al. Eur Respir J 2009:33; 1165-85
Proceso diagnóstico
Diagnóstico de EPOC
Caracterización del fenotipo
Primer nivel asistencial Segundo nivel asistencial
Valoración de gravedad
Primer nivel asistencial Segundo nivel asistencial
Paso 3
Paso 1
Paso 2
FEV1/FVC postbd <0.7*(*valorar
LIN en >70 años y < 50 años)
EPOC
PASO 1 Diagnóstico de EPOC
Sospecha clínica
Edad ≥ 35 años
Tabaquismo*
(≥10 años/paquete)
Síntomas+ +
Espirometría + PBD
Diagnóstico diferencial
El proceso diagnóstico
Disnea
Tos± expectoración
¡Imprescindible!
PASO 2
Clasificación de gravedad de la
EPOC: puntos clave
 La clasificación de gravedad de la EPOC debe hacerse de
forma multidimensional (BODE/BODEx).
 Se establecen 5 niveles de gravedad pronóstica de la EPOC:
I (leve), II (moderada), III (grave), IV (muy grave) y V (final de
vida).
 La gravedad de la obstrucción se clasifica según los 4 grados
de GOLD: leve (FEV1>80%); moderada (FEV1:50-80%); grave
(FEV1:30-49%); muy grave (FEV1<30%).
 Otros parámetros como la puntuación CAT (COPD assesment
test), la intensidad de los síntomas o el número y gravedad de
las agudizaciones también deben valorarse en la toma de
decisiones terapéuticas.
PASO 3
Indice BODE
B: índice masa corporal (bode mass index); O: FEV1 (airflow obstruction); D: disnea;
E: capacidad de ejercicio (6MWT)
Punto clave: el índice BODE es más útil que el FEV1 como variable
pronóstica (1 punto= 34% mortalidad todas las causas/62%
mortalidad causa respiratoria)
Marcadores Puntuación
0 1 2 3
B IMC >21 ≤21
O FEV1(%) ≥65 50-64 36-49 ≤35
D Disnea (MRC) 0-1 2 3 4
E 6MWT (m) ≥350 250-349 150-249 ≤149
Indice BODEx
B: índice masa corporal (bode mass index); O: FEV1 (airflow obstruction); D: disnea;
E: capacidad de ejercicio (6MWT)
Punto clave: El test de marcha se sustituye por el nº agudizaciones
graves. Similar capacidad pronóstica de mortalidad que el índice
BODE.
Marcadores Puntuación
0 1 2 3
B IMC >21 ≤21
O FEV1(%) ≥65 50-64 36-49 ≤35
D Disnea (MRC) 0-1 2 3 4
E 6MWT (m) ≥350 250-349 150-249 ≤149
Ex Ex.graves 0 1-2 ≥3
Escala de disnea modificada
(mMRC)
Grado Actividad
0 Ausencia de disnea al ejercicio intenso
1 Disnea al andar de prisa en llano o al andar subiendo
una pendiente poco pronunciada
2 La disnea produce una incapacidad de mantener el
paso de otras personas de la misma edad caminando
en llano o tener que parar a descansar al andar en
llano a su propio paso
3 La disnea hace que tenga que parar a descansar al
andar unos 100m o pocos minutos después de andar
en llano
4 La disnea impide al paciente salir de casa o aparece
con actividades como vestirse
Cuestionario CAT (COPD
assesment)
 Cuestionario estandarizado, breve y sencillo desarrollado para
su uso en práctica clínica habitual.
 8 preguntas relativas a la tos, expectoración, opresión
torácica, disnea, actividades domésticas, autoconfianza,
sueño y energía.
 Puntuación global de 0-40.
 No hay umbrales de CAT que permitan recomendar una
modificación en la pauta terapéutica aunque GOLD
recomienda usar 10 como punto de corte de
gravedad/intensificación de tratamiento
! "
! "
! "
! "
! "
! "
! "
! "
! ! " #$%&' ("
¿Por qué es importante esta clasificación?
 La elección del tratamiento debe basarse en el fenotipo
clínico del paciente y su intensidad se determinará por el nivel
de gravedad multidimensional mostrado.
 Los cambios en la frecuencia o intensidad de las
agudizaciones se deben considerar dentro de cada nivel de
gravedad como un criterio para modificar la intensidad del
tratamiento.

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EPOC: Fenotipos clínicos y clasificación de gravedad

  • 2. 1. Epidemiología  Prevalencia estimada de 10,2% aunque existe variabilidad geográfica (adultos 40-80 años). (0,2- 37%)  Elevado infradiagnóstico  Reducción en el infratratamiento  4ª causa de mortalidad  Tendencia a la disminución de la mortalidad
  • 3. Prevalencia IBERPOC EPISCAN Soriano et al, Eur Respir J 2010;36(4): 758-65
  • 4. Mortalidad en España Tasa (†/100.000 hab);449 (V) y 238 (M) Raziel. http://193.146.50.130/raziel.php
  • 5. Impacto económico El coste medio directo por paciente con EPOC se estima entre 1.712€/año y 3.238€/año Gasto hospitalario 40-45% Fármacos 35-40% Visitas y pruebas diagnósticas 15-25% Miravitlles M et al.Chest 2003;123:784-91.
  • 6. 2. Definición de EPOC La EPOC se define como una enfermedad caracterizada esencialmente por: - limitación crónica al flujo aéreo no totalmente reversible. - se asocia a una respuesta inflamatoria anormal a partículas nocivas y gases (tabaco) - se manifiesta como disnea generalmente progresiva y tos que puede ser productiva - en su historia natural acontecen agudizaciones y con frecuencia comorbilidades
  • 7. 3. Diagnóstico a. Historia clínica: Considerar en toda persona fumadora mayor de 35-40ª con tos, expectoración, disnea… b. Exploración física: Baja sensibilidad, alta especificidad. Calcular IMC
  • 8. 3. Diagnóstico: Espirometría  Demuestra obstrucción y estima la gravedad. Ayuda en predecir el pronóstico, pero es un pobre indicador de calidad de vida.  No debe utilizarse en pacientes asintomáticos.  Controversia sobre su utilidad en el seguimiento  Obstrucción si FEV1/FVC <0’7
  • 9. 3. Diagnóstico: Espirometría  Clasificación gravedad obstrucción: – LEVE: FEV1 ≥80% – MODERADO: FEV1 ≥50% Y <80% – GRAVE: FEV1 ≥30% Y <50% – MUY GRAVE: FEV1<30% O <50% con insuficiencia respiratoria crónica (pO2 <60mmHg con o sin hipercapnia a nivel del mar)
  • 10.
  • 12. Fenotipos clínicos  La heterogeneidad de la EPOC impide su descripción exclusivamente basada en el FEV1.  La denominación de fenotipo se utiliza para referirse a las formas clínicas de los pacientes con EPOC.  El fenotipo debería ser capaz de clasificar a los pacientes en subgrupos con valor pronóstico que permitan determinar el tratamiento con mejores resultados clínicos.
  • 13. No agudizador (con enfisema o bronquitis crónica) Mixto EPOC-asma Agudizador con enfisema Agudizador con bronquitis crónica Fenotipos propuestos:
  • 14. Fenotipo agudizador (≥ 2 agudizaciones/año) < 2 agudizaciones / año (No agudizador) Fenotipo enfisema Fenotipo bronquitis crónica Fenotipo mixto EPOC-asma (C) (D) (B) (A)
  • 15. 1. Fenotipo agudizador Fenotipo agudizador (≥ 2 agudizaciones/año) < 2 agudizaciones / año (No agudizador) Fenotipo enfisema Fenotipo bronquitis crónica Fenotipo mixto EPOC-asma (C) (D) (B) (A)
  • 16. Fenotipo agudizador (≥ 2 agudizaciones/año) < 2 agudizaciones / año (No agudizador) Fenotipo enfisema Fenotipo bronquitis crónica Fenotipo mixto EPOC-asma (C) (D) (B) (A) Punto clave: este fenotipo puede presentarse en cualquiera de los 3 fenotipos restantes
  • 17. 1. Fenotipo agudizador  Todo paciente con EPOC que presenta 2 o más agudizaciones moderadas o graves al año (precisan tto con CT sistémicos y/o ATB).  Estas exacerbaciones han de estar separadas al menos 4 semanas desde la resolución de la exacerbación previa.
  • 18. Factores de riesgo asociados a agudizaciones repetidas  Edad avanzada  Gravedad de la EPOC (mayor disnea basal, bajo FEV1, baja PaO2)  Historial de exacerbaciones previas  Inflamación (en la vía aérea, sistémica)  Colonización bronquial en fase estable  Hipersecreción mucosa bronquial crónica  Comorbilidad/manifestaciones extrapulmonares (cardiovascular, ansiedad-depresión, miopatía, enfermedad por reflujo) Hurst JR et al.N Engl J Med. 2010 Sep 16; 363(12):1128-38.
  • 19. Fenotipo agudizador (≥ 2 agudizaciones/año) < 2 agudizaciones / año (No agudizador) Fenotipo enfisema Fenotipo bronquitis crónica Fenotipo mixto EPOC-asma (C) (D) (B) (A) (A) : No agudizador (enfisema o b.crónica) (B) : Mixto EPOC-asma (C) : agudizador con enfisema (D) : agudizador con bronquitis crónica
  • 20. 2. Fenotipo Mixto  Presencia de una obstrucción no completamente reversible al flujo aéreo acompañada de síntomas o signos de una reversibilidad aumentada de la obstrucción.  Individuos asmáticos fumadores que desarrollan obstrucción no completamente reversible.  En otras normativas se les conoce como «pacientes con EPOC con componente asmático prominente» o como «asma que complica la EPOC».
  • 21. Criterios diagnósticos del fenotipo mixto Soler-Cataluña et al. Arch Bronconeumol 2012;48(9):331-7. Criterios diagnósticos del fenotipo mixto EPOC-asma (consenso) Prueba broncodilatadora muy positiva ( aumento del FEV1≥ 15% y ≥ 400ml) Eosinofilia en esputo Historia de asma (diagnóstico antes de los 40 años de edad) Niveles séricos de IgE elevados Historia de atopia Dos o más pruebas broncodilatadoras positivas ( aumento del FEV1≥ 12% y ≥ 200ml) % consenso 94 % 78 % 89 % 94 % 78 % 78 % Criterios diagnósticos 2 criterios mayores o 1 mayor + 2menores M a y o r M e n o r
  • 22. 3. Fenotipo bronquitis crónica  Presencia de tos productiva o expectoración durante más de 3 meses al año y durante más de 2 años consecutivos.  La hipersecreción bronquial en la EPOC se ha asociado a una mayor inflamación en la vía aérea y mayor riesgo de infección respiratoria, lo que puede explicar que tengan una mayor frecuencia de agudizaciones que los pacientes sin expectoración crónica  Un número significativo de pacientes con bronquitis crónica y agudizaciones repetidas pueden tener bronquiectasias si se someten a una exploración por tomografía computarizada (TC) de tórax de alta resolución (HRCT).
  • 23. 4. Fenotipo enfisema  Enfisema: afección de los pulmones caracterizada por un aumento del tamaño de los espacios aéreos situados más allá del bronquiolo terminal y que se acompaña de cambios destructivos en sus paredes.  Diagnóstico: diagnóstico clínico, radiológico y funcional.  Presentan disnea e intolerancia al ejercicio como síntomas predominantes.  Menos agudizaciones que el fenotipo bronquitis crónica.  Tendencia a un IMC reducido.  El enfisema grave también se asocia a un mal pronóstico al ser predictor de una mayor caída anual del FEV1.
  • 24. Factores de riesgo  Tabaco:activo/pasivo  Quema combustible biomasa  Contaminación ambiental  Exposición ocupacional  Tuberculosis pulmonar  Factores genéticos (déficit alfa1 antitripsina)
  • 25. Comorbilidades Puntos clave: - Causas del aumento de comorbilidades: tabaco, edad, inflamación sistémica, fc genéticos. - Empeora la capacidad de esfuerzo. - Empeora la calidad de vida. - Empeora el pronóstico de la EPOC. - Causa frecuente de mortalidad.  Cardiopatía isquémica  Insuficiencia cardiaca  Arritmias  Hipertensión pulmonar  Cáncer de pulmón  Osteoporosis  Miopatía  Caquexia  Glaucoma/cataratas  Tr.psicológico (ansiedad/depresión)  Deterioro cognitivo  Hipertensión arterial  Diabetes mellitus  Síndrome metabólico  Anemia  Síndrome de apnea del sueño  Enfermedad tromboembólica Barnes P et al. Eur Respir J 2009:33; 1165-85
  • 26. Proceso diagnóstico Diagnóstico de EPOC Caracterización del fenotipo Primer nivel asistencial Segundo nivel asistencial Valoración de gravedad Primer nivel asistencial Segundo nivel asistencial Paso 3 Paso 1 Paso 2
  • 27. FEV1/FVC postbd <0.7*(*valorar LIN en >70 años y < 50 años) EPOC PASO 1 Diagnóstico de EPOC Sospecha clínica Edad ≥ 35 años Tabaquismo* (≥10 años/paquete) Síntomas+ + Espirometría + PBD Diagnóstico diferencial El proceso diagnóstico Disnea Tos± expectoración ¡Imprescindible!
  • 29. Clasificación de gravedad de la EPOC: puntos clave  La clasificación de gravedad de la EPOC debe hacerse de forma multidimensional (BODE/BODEx).  Se establecen 5 niveles de gravedad pronóstica de la EPOC: I (leve), II (moderada), III (grave), IV (muy grave) y V (final de vida).  La gravedad de la obstrucción se clasifica según los 4 grados de GOLD: leve (FEV1>80%); moderada (FEV1:50-80%); grave (FEV1:30-49%); muy grave (FEV1<30%).  Otros parámetros como la puntuación CAT (COPD assesment test), la intensidad de los síntomas o el número y gravedad de las agudizaciones también deben valorarse en la toma de decisiones terapéuticas. PASO 3
  • 30. Indice BODE B: índice masa corporal (bode mass index); O: FEV1 (airflow obstruction); D: disnea; E: capacidad de ejercicio (6MWT) Punto clave: el índice BODE es más útil que el FEV1 como variable pronóstica (1 punto= 34% mortalidad todas las causas/62% mortalidad causa respiratoria) Marcadores Puntuación 0 1 2 3 B IMC >21 ≤21 O FEV1(%) ≥65 50-64 36-49 ≤35 D Disnea (MRC) 0-1 2 3 4 E 6MWT (m) ≥350 250-349 150-249 ≤149
  • 31. Indice BODEx B: índice masa corporal (bode mass index); O: FEV1 (airflow obstruction); D: disnea; E: capacidad de ejercicio (6MWT) Punto clave: El test de marcha se sustituye por el nº agudizaciones graves. Similar capacidad pronóstica de mortalidad que el índice BODE. Marcadores Puntuación 0 1 2 3 B IMC >21 ≤21 O FEV1(%) ≥65 50-64 36-49 ≤35 D Disnea (MRC) 0-1 2 3 4 E 6MWT (m) ≥350 250-349 150-249 ≤149 Ex Ex.graves 0 1-2 ≥3
  • 32. Escala de disnea modificada (mMRC) Grado Actividad 0 Ausencia de disnea al ejercicio intenso 1 Disnea al andar de prisa en llano o al andar subiendo una pendiente poco pronunciada 2 La disnea produce una incapacidad de mantener el paso de otras personas de la misma edad caminando en llano o tener que parar a descansar al andar en llano a su propio paso 3 La disnea hace que tenga que parar a descansar al andar unos 100m o pocos minutos después de andar en llano 4 La disnea impide al paciente salir de casa o aparece con actividades como vestirse
  • 33. Cuestionario CAT (COPD assesment)  Cuestionario estandarizado, breve y sencillo desarrollado para su uso en práctica clínica habitual.  8 preguntas relativas a la tos, expectoración, opresión torácica, disnea, actividades domésticas, autoconfianza, sueño y energía.  Puntuación global de 0-40.  No hay umbrales de CAT que permitan recomendar una modificación en la pauta terapéutica aunque GOLD recomienda usar 10 como punto de corte de gravedad/intensificación de tratamiento
  • 34. ! " ! " ! " ! " ! " ! " ! " ! " ! ! " #$%&' ("
  • 35.
  • 36. ¿Por qué es importante esta clasificación?  La elección del tratamiento debe basarse en el fenotipo clínico del paciente y su intensidad se determinará por el nivel de gravedad multidimensional mostrado.  Los cambios en la frecuencia o intensidad de las agudizaciones se deben considerar dentro de cada nivel de gravedad como un criterio para modificar la intensidad del tratamiento.