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Proteínas de Fase Aguda 1
PROTEINAS DE FASE AGUDA
Andrea Lisseth Real Pazmiño
Universidad Técnica de Manabí
Facultad de Medicina
Dr. Jorge Alberto Cañarte Alcívar
RESUMEN
Está bien documentado que una gran
concentración de proteínas plasmáticas se
dan lugar en distintos procesos en donde se
produce un estrés tisular, como
inflamación, neoplastias, traumatismos o
infecciones. Por tanto este grupo de
proteínas no solo se compone de aquellas
que elevan su concentración, sino también
de quienes las disminuyen; a estas
proteínas se las conoce como Proteínas de
fase aguda.(1) Así también, se presentan
sus funciones principales como activar el
complemento o como la de favorecer a la
eliminación de restos celulares o de
aspecto infeccioso, entre otras. En este
trabajo se puede enfatizar la importancia
que presentan las proteínas de fase aguda
en la respuesta inmune, tratando los
conceptos, clasificación, síntesis y la
acción que éstas realizan en el Sistema
Inmunitario.
Palabras clave: Proteínas de fase aguda,
respuesta inmune, inflamación.
ABSTRACT
It is well documented that a high
concentration of plasma proteins occur in
different processes where tissue stress
occurs, such as inflammation, neoplasms,
trauma or infections. Therefore, this group
of proteins is not only composed of those
that elevate their concentration, but also
those that decrease them; these proteins
are known as acute phase proteins. Also,
its main functions are presented as
activating the complement or as favoring
the elimination of cellular debris or of
infectious aspect, among others.
In this work we can emphasize the
importance of acute phase proteins in the
immune response, treating the concepts,
classification, synthesis and the action
they perform in the Immune System.
Key words: Acute phase proteins,
immune response, inflammation.
INTRODUCCIÓN
Primeramente, se conoce a las proteínas
como un grupo de compuestos
nitrogenados, no cristalizables, semejantes
entre sí, que forman los constituyentes
característicos de los tejidos y líquidos
orgánicos. Las proteínas pueden ser
sintetizadas mediante el metabolismo
fisiológico que nuestro organismo ofrece.
En ocasiones las proteínas se forman a
partir de sustancias ajenas a nuestro cuerpo
que aportan componentes para la síntesis
proteica, elementos que no son
encontrados en nuestro organismo, por lo
que el aporte será dado por ingesta de
alimentos, que nuestro organismo
degradará posteriormente. (2)
Las infecciones y el trauma son capaces de
causar daños tisulares y procesos
inflamatorios, provocar alteraciones en el
balance hidroelectrolítico, el metabolismo
del nitrógeno, glucosa y lípidos, en las
Proteínas de Fase Aguda 2
hormonas, la temperatura corporal y la
inmunidad. A todos estos cambios
sistémicos se les llama respuesta de fase
aguda e incluye cambios en la
concentración de los reactantes (proteínas)
de fase aguda y cambios metabólicos,
endocrinológicos, neurológicos,
nutricionales e inmunológicos. Todo este
proceso incluye fiebre, aumento dramático
en la síntesis hepática de proteínas de fase
aguda, aumento de neutrófilos inmaduros
circulantes, disminución de
concentraciones séricas de hierro y zinc,
cambios en el metabolismo de los
macronutrientes, disminución en la
concentración de albúmina, prealbúmina y
transferrina y aumento en la concentración
de cortisol. (3)
MARCO TEÓRICO
La respuesta de fase aguda se ve
estimulada por la liberación de citocinas,
entre las que destacan: la Interleucina-1
(IL-1), la Interleucina-6 (IL-6) y el Factor
de Necrosis Tumoral (TFN-a ). Estas
citocinas son liberadas por monocitos y
macrófagos en el lugar donde se sitúa el
foco inflamatorio o infeccioso, y debido a
sus acciones paracrinas este aumento
inicial va a provocar un incremento
sistémico. (4)El aumento de citocinas
circulantes provoca la estimulación de la
respuesta de fase aguda en el hígado. En el
mecanismo de estimulación hepática para
la producción de proteínas de fase aguda
se pueden apreciar tres variantes
fundamentales según el tipo de citocina
implicada. (5)
-La IL-6, se une a su receptor específico
provocando la fosforilación del factor de
transcripción, que se trasloca hacia el
núcleo donde media para que se produzca
la transcripción de los genes que codifican
la producción de proteínas de fase aguda.
- La IL-1 y el TNF-a se unen a sus
respectivos receptores y causan la
degradación del inhibidor del factor de
transcripción permitiendo así la
producción de este factor y la activación
subsecuente de los genes de fase aguda en
el núcleo de la célula.
-A su vez la IL-6 y TNF-a estimulan la
liberación de ACTH, incrementando de
esta forma la liberación de
glucocorticoides por parte de las glándulas
adrenales. (6)
FUNCIONES DE LAS PROTEINAS DE
FASE AGUDA
Existen diferentes funciones de las
proteínas de fase aguda o también
llamadas reactantes de fase aguda, entre
las cuales se pueden mencionar las
siguientes como las más significativas:
 Median la respuesta inflamatoria
 Pueden activar el sistema del
complemento.
 Inhiben el efecto de algunas
proteasas.
 Poseen actividad antioxidante.
 Opsonización
 Son inmunomoduladores.
 Favorecen la eliminación de restos
celulares o moleculares del foco
infeccioso. (7)
CLASIFICACIÓN
Las proteínas de fase aguda se pueden
clasificar según dos criterios: el tipo de
respuesta cuantitativa ante un estímulo y la
función biológica que desempeñan.
A. En base al tipo de variación de sus
niveles ante un estímulo se diferencian:
1-Proteínas de fase aguda negativas: son
aquellas cuyos niveles se ven disminuidos
cuando se produce la respuesta de fase
aguda Dentro de este grupo se encuentran
proteínas como la albúmina, la
prealbúmina y la transferrina.
2-Proteínas de fase aguda positivas: son
aquellas cuyos niveles se ven aumentados
cuando se produce la respuesta de fase
aguda.(8)
Proteínas de Fase Aguda 3
B. Según su función biológica se
diferencian:
1-Proteínas de Fase aguda que intervienen
en la defensa del hospedador. En este
grupo se encuadran aquellas proteínas que
intervienen en la adaptación o defensa del
organismo hospedador frente al patógeno.
Dentro se encuentran:
Proteína C reactiva (CRP), Amiloide A
sérico, Componentes del Complemento,
Fibrinógeno.
2-Proteínas inhibidoras de las
serinproteasas
3-Proteínas transportadoras con actividad
antioxidante.(9)
RESPUESTA DE LAS PROTEINAS DE
FASE AGUDA EN LA INFLAMACIÓN
El proceso infeccioso provoca un
complejo grupo de respuestas que tienen la
función de adaptar al organismo a la
infección y desarrollar mecanismos de
defensa humoral y celular.
El contagio. Para que un patógeno invasor
ocasione una infección, primero deberá
atravesar una barrera impresionante de
defensas de superficie; si este patógeno
logra evadir estas defensas de superficie se
origina una respuesta inflamatoria.(10)
Una vez implantados, los
microorganismos se diseminan más rápido
en las mucosas que en la piel. Inicialmente,
la diseminación va a tejidos de baja
resistencia, por ejemplo, compartimentos
aponeuróticos.
La diseminación a cavidades serosas
(pleura, peritoneo, meninges) es
particularmente rápida y peligrosa. Los
microorganismos también pueden
ascender por los linfáticos desde el sitio de
entrada, a los nódulos regionales y llegar
al torrente sanguíneo. (11) La síntesis de
enzimas hepáticas, la disminución de
aminoácidos, zinc y hierro la retención
urinaria de fosfatos, el aumento de
secreción de glucocorticoides y la
hormona de crecimiento, además del
aumento de la de yodación de tiroxina, son
algunas de las alteraciones detectadas en
plasma durante el periodo de incubación
de la infección.
Éstas proteínas marcadoras, se elevan
durante un proceso infeccioso agudo o
crónico permitiendo su cuantificación y
detección. El hecho que algunos RFA se
eleven en mayor proporción en algunas
infecciones nos sirve de pronóstico y
evaluación de la eficacia o no del
tratamiento utilizado aunque no nos dé
información de la posible etiología. Entre
los RFA, el más utilizado es la Proteína
reactiva C, debido a las características que
presenta, por su alta sensibilidad y su
cinética de evolución rápida.(12)
Al mismo tiempo, también estás los otros
mediadores inflamatorios que son capaces
de inhibir la síntesis hepática de la
albúmina, la transtirretina (prealbúmina) y
la transferrina, proteínas que pueden ser
consideradas como reactantes de fase
aguda de signo negativo, mientras que
dentro del grupo de los denominados
reactantes de fase aguda de signo positivo
se destaca la PCR.(13)
Por tanto estas proteínas forman parte de la
inmunidad innata y su síntesis es inducida
como respuesta al daño tisular por
infecciones, inflamación o neoplasias, es
por esto que ciertas proteínas muestran un
aumento notable de concentración en
respuesta mediadores tempranos de
alarma, como la IL-1 derivada de los
macrófagos y liberada como consecuencia
de daño tisular.(14)
CONCLUSIÓN
Se llegó a establecer las Proteínas de Fase
aguda son de gran ayuda en el diagnóstico,
respuesta al tratamiento y pronóstico de
una enfermedad, ya que éstas actúan de
acuerdo a su clasificación, por ejemplo las
que se presenta como reactantes positivos
Proteínas de Fase Aguda 4
aumentan sus niveles en los pacientes con
enfermedades infecciosas, mientras que
las de reactante negativo de fase aguda
presentan disminución significativa en los
pacientes. (15) Así mismo, en las
infecciones bacterianas como
osteomielitis, artritis séptica, sepsis,
meningitis bacteriana y TBC, los
reactantes positivos de fase aguda
aumentan notablemente y se mantienen
por más tiempo elevados, y el descenso de
la albúmina es mayor, notándose así una
recuperación lenta y prolongada de los
pacientes; finalmente se puede concluir
que estos reactantes de fase aguda
tradicionales se consideran de gran
utilidad para predecir la evolución clínica
de las enfermedades infecciosas y poder
orientar en el diagnóstico etiológico.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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[citado 24 de mayo de 2018]. Disponible
en:
http://resumendeinmunologia.blogspot.co
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2. Guibarra Escobar VH, Lliulli Morante Y.
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3. Yglesias M, J P, Rodríguez N, A J,
Serrano Martínez S, Belinchón Moya O,
et al. Reactantes de fase aguda y
marcadores de inflamación en pacientes
con enfermedad tromboembólica venosa:
correlación con parámetros clínicos y
evolutivos. An Med Interna. marzo de
2006;23(3):105-10.
4. Álvarez LEF. Patología médica
veterinaria: libro de texto para la docencia
de la asignatura. Univ Santiago de
Compostela; 2003. 624 p.
5. Subiela SM, Tecles F, Parra MD, Cerón
JJ. PROTEÍNAS DE FASE AGUDA:
CONCEPTOS BÁSICOS Y
PRINCIPALES APLICACIONES
CLÍNICAS EN MEDICINA
VETERINARIA. An Vet Murcia.
2001;17(0):97-113.
6. Inmunología - Referencia [Internet].
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7. sextociclopnpmedicina. 3 Reactantes Fase
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medicina/3-reactantes-fase-aguda-
3451019
8. Iglesias-González IM, Padilla-Docal B,
Dorta-Contreras AJ, Junco-Calzadilla R,
Agüera R, Juan P, et al. Reactantes de
fase aguda en reumatología. Rev Cuba
Reumatol. abril de 2014;16(1):59-62.
9. Hugo GEV, Yamir LM. Revista de
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10. http://www.medicoscubanos.com/
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Americanos. [citado 24 de mayo de
2018]. Disponible en:
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11. Vigilancia Bacteriología | Instituto de
Salud Pública de Chile [Internet]. [citado
24 de mayo de 2018]. Disponible en:
http://www.ispch.cl/vigilancia-
bacteriologia-0
12. Libro de las enfermedades alérgicas de la
Fundación BBVA. Fundacion BBVA;
2012. 488 p.
13. 1: Introducción a la inmunología
[Internet]. [citado 24 de mayo de 2018].
Disponible en:
http://www.ugr.es/~eianez/inmuno/cap_0
1.htm
14. Inmunologia. Fundamentos [Internet].
[citado 24 de mayo de 2018]. Disponible
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https://books.google.com/books/about/In
munologia_Fundamentos.html?hl=es&id
=TGxGADaoZwEC
15. Silverthorn DU. Fisiología Humana. Un
enfoque integrado 4a edición. Ed. Médica
Panamericana; 2008. 984 p.
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Proteinas de fase aguda

  • 1. Proteínas de Fase Aguda 1 PROTEINAS DE FASE AGUDA Andrea Lisseth Real Pazmiño Universidad Técnica de Manabí Facultad de Medicina Dr. Jorge Alberto Cañarte Alcívar RESUMEN Está bien documentado que una gran concentración de proteínas plasmáticas se dan lugar en distintos procesos en donde se produce un estrés tisular, como inflamación, neoplastias, traumatismos o infecciones. Por tanto este grupo de proteínas no solo se compone de aquellas que elevan su concentración, sino también de quienes las disminuyen; a estas proteínas se las conoce como Proteínas de fase aguda.(1) Así también, se presentan sus funciones principales como activar el complemento o como la de favorecer a la eliminación de restos celulares o de aspecto infeccioso, entre otras. En este trabajo se puede enfatizar la importancia que presentan las proteínas de fase aguda en la respuesta inmune, tratando los conceptos, clasificación, síntesis y la acción que éstas realizan en el Sistema Inmunitario. Palabras clave: Proteínas de fase aguda, respuesta inmune, inflamación. ABSTRACT It is well documented that a high concentration of plasma proteins occur in different processes where tissue stress occurs, such as inflammation, neoplasms, trauma or infections. Therefore, this group of proteins is not only composed of those that elevate their concentration, but also those that decrease them; these proteins are known as acute phase proteins. Also, its main functions are presented as activating the complement or as favoring the elimination of cellular debris or of infectious aspect, among others. In this work we can emphasize the importance of acute phase proteins in the immune response, treating the concepts, classification, synthesis and the action they perform in the Immune System. Key words: Acute phase proteins, immune response, inflammation. INTRODUCCIÓN Primeramente, se conoce a las proteínas como un grupo de compuestos nitrogenados, no cristalizables, semejantes entre sí, que forman los constituyentes característicos de los tejidos y líquidos orgánicos. Las proteínas pueden ser sintetizadas mediante el metabolismo fisiológico que nuestro organismo ofrece. En ocasiones las proteínas se forman a partir de sustancias ajenas a nuestro cuerpo que aportan componentes para la síntesis proteica, elementos que no son encontrados en nuestro organismo, por lo que el aporte será dado por ingesta de alimentos, que nuestro organismo degradará posteriormente. (2) Las infecciones y el trauma son capaces de causar daños tisulares y procesos inflamatorios, provocar alteraciones en el balance hidroelectrolítico, el metabolismo del nitrógeno, glucosa y lípidos, en las
  • 2. Proteínas de Fase Aguda 2 hormonas, la temperatura corporal y la inmunidad. A todos estos cambios sistémicos se les llama respuesta de fase aguda e incluye cambios en la concentración de los reactantes (proteínas) de fase aguda y cambios metabólicos, endocrinológicos, neurológicos, nutricionales e inmunológicos. Todo este proceso incluye fiebre, aumento dramático en la síntesis hepática de proteínas de fase aguda, aumento de neutrófilos inmaduros circulantes, disminución de concentraciones séricas de hierro y zinc, cambios en el metabolismo de los macronutrientes, disminución en la concentración de albúmina, prealbúmina y transferrina y aumento en la concentración de cortisol. (3) MARCO TEÓRICO La respuesta de fase aguda se ve estimulada por la liberación de citocinas, entre las que destacan: la Interleucina-1 (IL-1), la Interleucina-6 (IL-6) y el Factor de Necrosis Tumoral (TFN-a ). Estas citocinas son liberadas por monocitos y macrófagos en el lugar donde se sitúa el foco inflamatorio o infeccioso, y debido a sus acciones paracrinas este aumento inicial va a provocar un incremento sistémico. (4)El aumento de citocinas circulantes provoca la estimulación de la respuesta de fase aguda en el hígado. En el mecanismo de estimulación hepática para la producción de proteínas de fase aguda se pueden apreciar tres variantes fundamentales según el tipo de citocina implicada. (5) -La IL-6, se une a su receptor específico provocando la fosforilación del factor de transcripción, que se trasloca hacia el núcleo donde media para que se produzca la transcripción de los genes que codifican la producción de proteínas de fase aguda. - La IL-1 y el TNF-a se unen a sus respectivos receptores y causan la degradación del inhibidor del factor de transcripción permitiendo así la producción de este factor y la activación subsecuente de los genes de fase aguda en el núcleo de la célula. -A su vez la IL-6 y TNF-a estimulan la liberación de ACTH, incrementando de esta forma la liberación de glucocorticoides por parte de las glándulas adrenales. (6) FUNCIONES DE LAS PROTEINAS DE FASE AGUDA Existen diferentes funciones de las proteínas de fase aguda o también llamadas reactantes de fase aguda, entre las cuales se pueden mencionar las siguientes como las más significativas:  Median la respuesta inflamatoria  Pueden activar el sistema del complemento.  Inhiben el efecto de algunas proteasas.  Poseen actividad antioxidante.  Opsonización  Son inmunomoduladores.  Favorecen la eliminación de restos celulares o moleculares del foco infeccioso. (7) CLASIFICACIÓN Las proteínas de fase aguda se pueden clasificar según dos criterios: el tipo de respuesta cuantitativa ante un estímulo y la función biológica que desempeñan. A. En base al tipo de variación de sus niveles ante un estímulo se diferencian: 1-Proteínas de fase aguda negativas: son aquellas cuyos niveles se ven disminuidos cuando se produce la respuesta de fase aguda Dentro de este grupo se encuentran proteínas como la albúmina, la prealbúmina y la transferrina. 2-Proteínas de fase aguda positivas: son aquellas cuyos niveles se ven aumentados cuando se produce la respuesta de fase aguda.(8)
  • 3. Proteínas de Fase Aguda 3 B. Según su función biológica se diferencian: 1-Proteínas de Fase aguda que intervienen en la defensa del hospedador. En este grupo se encuadran aquellas proteínas que intervienen en la adaptación o defensa del organismo hospedador frente al patógeno. Dentro se encuentran: Proteína C reactiva (CRP), Amiloide A sérico, Componentes del Complemento, Fibrinógeno. 2-Proteínas inhibidoras de las serinproteasas 3-Proteínas transportadoras con actividad antioxidante.(9) RESPUESTA DE LAS PROTEINAS DE FASE AGUDA EN LA INFLAMACIÓN El proceso infeccioso provoca un complejo grupo de respuestas que tienen la función de adaptar al organismo a la infección y desarrollar mecanismos de defensa humoral y celular. El contagio. Para que un patógeno invasor ocasione una infección, primero deberá atravesar una barrera impresionante de defensas de superficie; si este patógeno logra evadir estas defensas de superficie se origina una respuesta inflamatoria.(10) Una vez implantados, los microorganismos se diseminan más rápido en las mucosas que en la piel. Inicialmente, la diseminación va a tejidos de baja resistencia, por ejemplo, compartimentos aponeuróticos. La diseminación a cavidades serosas (pleura, peritoneo, meninges) es particularmente rápida y peligrosa. Los microorganismos también pueden ascender por los linfáticos desde el sitio de entrada, a los nódulos regionales y llegar al torrente sanguíneo. (11) La síntesis de enzimas hepáticas, la disminución de aminoácidos, zinc y hierro la retención urinaria de fosfatos, el aumento de secreción de glucocorticoides y la hormona de crecimiento, además del aumento de la de yodación de tiroxina, son algunas de las alteraciones detectadas en plasma durante el periodo de incubación de la infección. Éstas proteínas marcadoras, se elevan durante un proceso infeccioso agudo o crónico permitiendo su cuantificación y detección. El hecho que algunos RFA se eleven en mayor proporción en algunas infecciones nos sirve de pronóstico y evaluación de la eficacia o no del tratamiento utilizado aunque no nos dé información de la posible etiología. Entre los RFA, el más utilizado es la Proteína reactiva C, debido a las características que presenta, por su alta sensibilidad y su cinética de evolución rápida.(12) Al mismo tiempo, también estás los otros mediadores inflamatorios que son capaces de inhibir la síntesis hepática de la albúmina, la transtirretina (prealbúmina) y la transferrina, proteínas que pueden ser consideradas como reactantes de fase aguda de signo negativo, mientras que dentro del grupo de los denominados reactantes de fase aguda de signo positivo se destaca la PCR.(13) Por tanto estas proteínas forman parte de la inmunidad innata y su síntesis es inducida como respuesta al daño tisular por infecciones, inflamación o neoplasias, es por esto que ciertas proteínas muestran un aumento notable de concentración en respuesta mediadores tempranos de alarma, como la IL-1 derivada de los macrófagos y liberada como consecuencia de daño tisular.(14) CONCLUSIÓN Se llegó a establecer las Proteínas de Fase aguda son de gran ayuda en el diagnóstico, respuesta al tratamiento y pronóstico de una enfermedad, ya que éstas actúan de acuerdo a su clasificación, por ejemplo las que se presenta como reactantes positivos
  • 4. Proteínas de Fase Aguda 4 aumentan sus niveles en los pacientes con enfermedades infecciosas, mientras que las de reactante negativo de fase aguda presentan disminución significativa en los pacientes. (15) Así mismo, en las infecciones bacterianas como osteomielitis, artritis séptica, sepsis, meningitis bacteriana y TBC, los reactantes positivos de fase aguda aumentan notablemente y se mantienen por más tiempo elevados, y el descenso de la albúmina es mayor, notándose así una recuperación lenta y prolongada de los pacientes; finalmente se puede concluir que estos reactantes de fase aguda tradicionales se consideran de gran utilidad para predecir la evolución clínica de las enfermedades infecciosas y poder orientar en el diagnóstico etiológico. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Proteínas de Fase Aguda [Internet]. [citado 24 de mayo de 2018]. Disponible en: http://resumendeinmunologia.blogspot.co m/2011/07/proteinas-de-fase-aguda.html 2. Guibarra Escobar VH, Lliulli Morante Y. Proteínas de fase aguda. Rev Actual Clínica Investiga. /;667. 3. Yglesias M, J P, Rodríguez N, A J, Serrano Martínez S, Belinchón Moya O, et al. Reactantes de fase aguda y marcadores de inflamación en pacientes con enfermedad tromboembólica venosa: correlación con parámetros clínicos y evolutivos. An Med Interna. marzo de 2006;23(3):105-10. 4. Álvarez LEF. Patología médica veterinaria: libro de texto para la docencia de la asignatura. Univ Santiago de Compostela; 2003. 624 p. 5. Subiela SM, Tecles F, Parra MD, Cerón JJ. PROTEÍNAS DE FASE AGUDA: CONCEPTOS BÁSICOS Y PRINCIPALES APLICACIONES CLÍNICAS EN MEDICINA VETERINARIA. An Vet Murcia. 2001;17(0):97-113. 6. Inmunología - Referencia [Internet]. [citado 24 de mayo de 2018]. Disponible en: http://www.ispch.cl/lab_sal/inmunologia/ uti_cli.html 7. sextociclopnpmedicina. 3 Reactantes Fase Aguda [Internet]. Travel presentado en; 18:32:43 UTC [citado 24 de mayo de 2018]. Disponible en: https://www.slideshare.net/sextociclopnp medicina/3-reactantes-fase-aguda- 3451019 8. Iglesias-González IM, Padilla-Docal B, Dorta-Contreras AJ, Junco-Calzadilla R, Agüera R, Juan P, et al. Reactantes de fase aguda en reumatología. Rev Cuba Reumatol. abril de 2014;16(1):59-62. 9. Hugo GEV, Yamir LM. Revista de Actualización Clínica Volumen 13 201. 2011;4. 10. http://www.medicoscubanos.com/ [Internet]. MedicosCubanos.com- Medicina y Medicos Hispano- Americanos. [citado 24 de mayo de 2018]. Disponible en: http://www.medicoscubanos.com/ 11. Vigilancia Bacteriología | Instituto de Salud Pública de Chile [Internet]. [citado 24 de mayo de 2018]. Disponible en: http://www.ispch.cl/vigilancia- bacteriologia-0 12. Libro de las enfermedades alérgicas de la Fundación BBVA. Fundacion BBVA; 2012. 488 p. 13. 1: Introducción a la inmunología [Internet]. [citado 24 de mayo de 2018]. Disponible en: http://www.ugr.es/~eianez/inmuno/cap_0 1.htm 14. Inmunologia. Fundamentos [Internet]. [citado 24 de mayo de 2018]. Disponible en: https://books.google.com/books/about/In munologia_Fundamentos.html?hl=es&id =TGxGADaoZwEC 15. Silverthorn DU. Fisiología Humana. Un enfoque integrado 4a edición. Ed. Médica Panamericana; 2008. 984 p.